具有毒蕈碱m3受体拮抗剂活性、用于治疗入慢性支气管阻塞、哮喘和膀胱过动的新型环...的制作方法

专利名称：具有毒蕈碱 m 3受体拮抗剂活性、用于治疗入慢性支气管阻塞、哮喘和膀胱过动的新型环 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及环状氨基醇的取代烷基酯类化合物、所述化合物制备 方法、含有所述化合物的药物组合物、所述药物组合物的制备方法、 及它们的治疗用途。
背景技术：
毒蕈碱受体(muscarinic rec印tor)为G蛋白偶联的受体(GPCR)家族， 该受体家族具有5个家族成员即M卜M2、 M3、 M4和Ms。在这5种毒蕈碱受 体亚型中，已知有3种(Mi、 M2和M3)对人的肺组织产生生理作用。
副交感神经是用于反射人呼吸道支气管收缩的主要神经传导，并 通过将乙酰胆碱释放到毒蕈碱受体中来调节呼吸道的紧张性(airway tone)。在患有诸如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)之类的呼吸紊乱的患 者中，呼吸道紧张性增加，鉴于上述原因，已经开发出毒蕈碱受体拮 抗剂来用于治疗呼吸道疾病。毒蕈;威受体拮抗剂在临床实践中通常被 称为抗胆碱能类，作为治疗患有COPD的个体的一线治疗方法，其已经 获得了广泛的认可，且其用途已深入地阐述在有关文献中(例如Lee等人, Current Opinion in Pharmacology 2001,1, 223-229)。
当将毒蕈碱受体拮抗剂用于治疗呼吸紊乱时，其通常以吸入方式 给药。但是，当通过吸入方式进行给药时，显著比例的毒蕈碱受体拮 抗剂通常被吸收进入系统循环中，出现已报道的副作用，如口干。此 外，多数毒笨碱受体拮抗剂的作用持续时间相对较短，因此需要每天 多次给药所述拮抗剂。这种每天多次剂量方案不仅对于患者不方便， 而且会由于患者没有遵守频繁重复的剂量时间表而带来治疗不充分的 重大风险。
因此，仍需要能够阻断毒蕈碱受体的新型化合物。具体地，仍然 需要当以吸入方式给药时具有高的效力和减轻的全身副反应的新型毒
7蕈碱受体拮抗剂。而且，还需要当以吸入方式服药时具有长的作用持 续时间、并且满足每天1次或2次定量给药的新的毒蕈碱性拮抗剂。

发明内容
本发明提供一种式(i)化合物
W表示苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并。恶唑基或5-6元杂芳 环，所述苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基和5-6元杂芳环 中的每一个可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣
素、氰基、硝基、s(o)o.2r6、 nr7r8、 s(o)2nr9r1q、 c(o)nr"r12、 c(o)2r13、
nr14s(0)2r15、 nr16c(0)r17、 nr18c(0)2r19、 nr2()c(0)nr21r22、 0尺23和<^—6 烷基，其中C,-6烷基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代 卤素、羟基、Cw烷氧基、NH2、 NH(C,-6烷基)以及N(d-6烷基)2;
112表示C3-5环烷基环，所述Cw环烷基环可以任选地被一个或多个独 立选自下列的取代基取代卤素、s(o)0-2r24、 nr25r26、 s(0)2nr27r28、 c(o)nr29r30、 nr31s(0)2r32、 nr33c(0)r34、 OR35和c^烷基，其中c"烷基 可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、羟基、 烷氧基、nh2、 nh(c,-6烷基)以及n(c^烷基)2;
R3表示C^烷基；
r4表示氢或Cw烷基；
rs表示氢或c,-6烷基；
r6、 r13、 r15、 r17、 r19、 r23、 r24、 r32、 1134和1135各自独立地表示氬或
C^-6烷基，其中d-6烷基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取
代卣素、羟基、C,-6烷氧基、NH2、 NH(C,-6烷基)以及N(d-6烷基)2;
r7、 r8、 r9、 r10、 r11、 r12、 r14、 r16、 r18、 r20、 r21、 r22、 r25、 r26、 r27、 r28、 r29、 r3q、 r"和r"各自独立地表示氢、C2-6羟烷基或d—6烷基， 其中C,—6烷基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、
其中C,-6烷氧基、NH2、 NH(C,-6烷基)以及N(d-6烷基)2;
或者R7与R8、 R9与R10、 R"与R12、 R2'与R22、 R25与R26、 R27与R28或R29
与113()中任意一对与它们两者连接的氮原子一起可以形成4-8元脂肪族杂环， 该脂肪族杂环可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣
素、羟基、C,—6烷基、C!—6羟烷基以及d-6卣代烷基；
以及x表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
式(I)化合物包含与季氮原子上的正电荷相连的阴离子x的等同物 (equivalent)。阴离子X可以是任何一价酸或多价(例如二价)酸的可药用阴离 子。在本发明的一个实施方案中，X可以为无机酸的阴离子，例如X为氯离 子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子或磷酸根离子，或X可以为 合适的有机酸的阴离子，例如X为乙酸根离子、马来酸根离子、富马酸根离 子、柠檬酸根离子、草酸根离子、琥珀酸根离子、酒石酸根离子、曱磺酸 根离子或对曱苯磺酸根离子。
应当理解的是，本发明的某些化合物可以以溶剂化物(例如水化物)以及 非溶剂化物的形式存在。应该理解的是，本发明涵盖了所有这样的溶剂化 形式。式(I)所示的某些化合物能够以立体异构的形式存在。应当理解的是， 本发明涵盖了式(I)化合物的所有几何异构体和光学异构体，并且所述异构 体的混合物包括消旋体。互变异构体及其混合物也构成了本发明的一个方 面。
在本说明书的上下文中，术语"杂芳环"是指含有至少一个杂原子的 芳香环，所述杂原子选自氮、氧和硫。本发明的5-6元杂芳环的实例包括 噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、魂、唑基、。恶 二唑基、咪唑基、异。恶唑基、异噻唑基、吡唑基和三唑基。术语"脂肪族 杂环"是指含有至少一个杂原子的非芳香环，所述杂原子选自氮、氧和硫。 本发明的4-8元脂肪族杂环的实例包括吡咯烷基、哌咬基、哌嗪基、吗啉 基、高派。秦基、高哌咬基和氮杂环丁烷基。
除非另作说明，否则在本说明书的上下文中，烷基和烷基部分可 以为直链或支链，并且包括(例如)曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、异丁基或叔丁基。环烷基是单环的，例如环烷基是环丙基、环戊 基或环丁基。卣素为(例如)氟、氯或溴。
在本说明书的上下文中，当提到基团可以任选地被一个或多个取
9代基取代时，则所述基团可以是未被取代的或取代的；当所述基团为
取代的基团时，其通常被1个、2个或3个取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R'表示苯基、吡啶基或噻吩基，其
中苯基、吡咬基或p塞吩基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代
基取代卣素、氰基、羟基、Cw烷氧基、SCM烷基、S02CM烷基、丽2、
NH(C,—4烷基)、N(d-4烷基)2和Cb6烷基,—其中Cw烷基可以任选地被一个或
多个独立选自下列的取代基取代囟素、羟基、NH2、 NH(CM烷基)和N(d-4
烷基)2。
在本发明的一个实施方案中，Ri表示苯基、吡啶基或噻吩基，其 中苯基、吡咬基或p塞吩基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代
基取代卣素、氰基、羟基、CM烷氧基、SCM烷基、S02CM烷基和C,-4烷基。
在本发明的一个实施方案中，R"表示苯基或吡啶基，其中苯基或 吡啶基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟
基、C,-6烷氧基、NH2、 NH(C,-4烷基)、N(CM烷基)2和C!-6烷基，其中C,-6烷
基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、羟基、NH2、 NH(C,—4烷基)和N(CM烷基)2。在本实施方案的其它方面中，R'表示苯基或 吡啶基，其中苯基或吡啶基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取 代基取代卣素、羟基、NH2、 NH(CM烷基)和N(Cw烷基)2。
在本发明的一个实施方案中，W表示苯基，其中苯基可以任选地 被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、氰基、羟基、C"烷氧
基、SC卜4烷基、S02C,-4烷基、NH2、 NH(CM烷基)、N(d-4烷基)2和C,-6烷基，
其中C,-6烷基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、 羟基、NH2、 NH(CM烷基)和N(d-4烷基)2。在本实施方案的其它方面中，R1 表示笨基，所述苯基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取 代卣素、氰基、羟基、CM烷氧基、SQ-4烷基、S02Cw烷基、NH2、 NH(Cm
烷基)、N(CL4烷基)2和CM烷基。
在本发明的一个实施方案中，R"表示苯基，其中所述苯基可以任 选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、氰基、羟基、CM
烷氧基、SCM烷基、S02Cw烷基和d-4烷基。
在本发明的一个实施方案中，R)表示吡啶基，其中所述吡啶基可
10以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、氰基、幾基、 C,—6烷氧基、SCm坑基、S02CM烷基、NH2， NH(cm烷基)、N(d—4烷基)2和
C,—6烷基，其中Q-6烷基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取
代卤素、羟基、NH2、 NH(CM烷基)和N(CM烷基)2。在本实施方案的其它 方面中，Ri表示吡啶基，其中所述吡咬基可以任选地被一个或多个独立 选自下列的取代基取代卣素、羟基、NH2、 NH(CM烷基)和N(CL4烷基)2。 在本发明的一个实施方案中，R'表示噻吩基，其中所述噻吩基可以 任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、氰基、羟基、 C,—6烷氧基、SC,—4烷基、S02C,—4烷基、NH2、 NH(cm烷基)、N(C,4烷基)2和 Cw烷基，其中d—6烷基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取 代卣素、羟基、NH2、 NH(d4烷基)和N(CM烷基)2。在本实施方案的其它 方面中，R^表示噻吩基，其中所述噻吩基可以任选地被一个或多个独立 选自下列的取代基取代卣素、羟基、NH2、 NH(CM烷基)和N(d-4烷基)2。
在本发明的一个实施方案中，R 表示C3—5环烷基环，所述(:3.5环烷
基环可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、羟基、 CV6烷氧基、NH2、 NH(CM烷基)、N(Cu4烷基)2和C,-6烷基，其中C"烷基可 以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代-.卣素、羟基、NH2、
NH(C,—4烷基)以及N(C,-4烷基)2。
在本发明的一个实施方案中，R 表示环戊基，所述环戊基可以任 选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、羟基、d-6烷氧基、 NH2、 NH(C，—4烷基)、N(CM烷基)2和C,-6烷基，其中C,-6烷基可以任选地被一 个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、羟基、NH2、 NH(CM烷基) 以及N(C"4烷基)2。在本实施方案的其它方面中，W表示环戊基，所述环 戊基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、羟基、 NH2、 NH(CM烷基)以及N(CM烷基)2。
在本发明的一个实施方案中，R 表示环丙基，所述环丙基可以任 选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代囟素、羟基、Cw烷氧基、 NH2、 NH(CM烷基)、N(Cw烷基)2和CL6烷基，其中&.6烷基可以任选地被一 个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、羟基、NH2、 NH(CM烷基) 以及N(Q—4烷基)2。在本实施方案的其它方面中，R 表示环丙基，所述环 丙基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代离素、羟基、NH2 、 NH(d—4烷基)以及N(CM烷基)2。在本发明的 一 个实施方案中，R2
表示环丁基，所述环丁基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代
基取代卣素、羟基、Cw烷氧基、NH2、 NH(Cm坑基)、N(C—4烷基)2和
Q-6烷基，其中Cu6烷基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取
代卤素、羟基、NH2、 NH(CM烷基)以及N(CM烷基)2。在本实施方案的其 它方面中，f表示环丁基，所述环丁基可以任选地被一个或多个独立选 自下列的取代基取代卤素、羟基、NH2、 NH(CM烷基)以及N(CM烷基)2。
在本发明的一个实施方案中，W表示曱基、乙基或正丙基。在本 实施方案的其它方面中，RS表示曱基。
在本发明的一个实施方案中，W表示氳、曱基、乙基或正丙基。 在本实施方案的其它方面中，R"表示甲基。
在本发明的一个实施方案中，RS表示曱基、乙基或正丙基。在本 实施方案的其它方面中，RS表示曱基。
在本发明的 一个实施方案中，114和115各自独立地表示曱基或乙基。
在本发明的一个实施方案中，X表示氯离子、溴离子、碘离子、 富马酸根离子。在本实施方案的其它方面中，X表示溴离子或碘离子。
在本发明的一个实施方案中，W表示苯基、吡啶基或噻吩基，其 中所述苯基、吡咬基或p塞吩基可以任选地被一个或多个独立选自下列的 取代基取代卣素、氰基、羟基、C^烷氧基、SC4烷基、S02CM烷基、 NH2、 NH(CM烷基)、N(CM烷基)2和C,—4烷氧基；112表示<:3_5环烷基环，所 述C3—5环烷基环可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤 素、羟基、NH2、 NH(CM烷基)和N(CM烷基)2; W表示甲基；R"和RS各自 独立地表示曱基或乙基；以及X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。在 本实施方案的其它方面中，X表示氯离子、溴离子、碘离子或富马酸 根离子。
本发明的化合物具有手性中心，其位于与每个R1、 112和113基团都键 合的碳原子上(即，2'位置)。本发明涵盖了式(I)所示化合物的所有光学异构 体以及它们的混合物(包括消旋体)。
在本发明的一个实施方案中，位于2，位置处的手性中心具有R构型。在 本发明的其它实施方案中，位于2，位置处的手性中心具有S构型。
在其它实施方案中，本发明提供一种式(I)所示的光学纯的化合物。在
12本说明书的上下文中，术语光学纯是根据对映异构体过量(e.e.)来定义的， 所述的对映异构体过量由所存在的各对映异构体的量之间的差值与这些对 映异构体的总量之比来计算得到，以百分比表示。举例说明，含有95%—种 对映异构体以及5。/。另一种对映异构体的制备物的对映异构体过量(e.e.)为 90%[即，(95-5)/(95+5)x 100]。本发明的光学纯化合物的e.e.为至少90。/。。在 本发明的一个实施方案中，光学纯化合物的e.e.为至少95。/。。在本发明的其 它实施方案中，光学纯化合物的e.e.为至少98。/。。
在本发明的一个实施方案中，提供具有2，r构型的式(i)所示的光学纯化 合物。
在本发明的一个实施方案中，提供具有2，S构型的式(I)所示的光学纯化合物。
在本发明的其它实施方案中，本发明提供式(IB)化合物
其中R'表示苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并。恶唑基或5-6元杂 芳环，所述苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并。恶唑基和5-6元杂芳环中 的每个可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、
s(o)0-2r6、 nr7r8、 s(o)2nr9r10、 c(o)nr"r12、 c(o)2r13、 nr14s(o)2r15、
NR16C(0)R17、 NR18C(0)2R19、 NR20C(O)NR21R22、 01123和(^_6烷基，其中d-6 烷基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、羟基、 C"6烷氧基、NH2、 NH(C"烷基)以及N(d-6烷基)2;
W表示Cw环烷基环，其中所述Cw环烷基环可以任选地被一个或多个 独立选自下列的取代基取代卣素、S(OV2R24、 NR25R26、 S(0)2NR27R28、 C(O)NR29R30、 NR3'S(0)2R32、 NR33C(0)R34、 OR35和d-6烷基，其中所述C,.6 烷基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、羟基、 C卜6烷氧基、NH2、 NH(C"烷基)以及N(C"烷基)2;
R3表示C,—6烷基；
R"表示氢或Q-6烷基；
R5表示氢或c!—6烷基；R6、 R13、 R15、 R17、 R19、 R23、 R24、 R32、 R"和R"各自独立地表示氢或 C,-6烷基，其中Cw烷基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取 代卤素、羟基、Cw烷氧基、NH2、 NH(d-6烷基)以及N(d-6烷基)2;
R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、 R14、 R16、 R18、 R20、 R21、 R22、 R25、 R26、 R27、 R28、 R29、 R30、 R"和R33各自独立地表示氢、C2.6羟烷基或d.6烷基， 其中所述CL6烷基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣 素、C,-6烷氧基、NH2、 NH(C,-6烷基)以及N(C,-6烷基)2;或者R7与R8、 119与 R10、 R"与R12、 R"与R22、 R2^R26、 1127与1128或尺29与尺3()中任意一对与它们 两者连接的氮原子一起可以形成4-8元脂肪族杂环，该脂肪族杂环可以任选 地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、羟基、C,—6烷基、d.6 羟烷基以及C"6卣代烷基；
以及X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
在本发明的一个实施方案中，在式(IB)中，W表示苯基或吡啶基，其中 苯基或吡咬基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、 羟基、NH2、 NH(d-4烷基)和N(d-4烷基)2;尺2表示(:3.5环烷基环，该Cw环烷 基环可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、羟基、 NH2、 NH(CM烷基)和N(d-4烷基)2; 113表示曱基；114和115各自独立地表示曱 基或乙基；以及X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。在本实施方案的其 它方面中，X表示氯离子、溴离子、碘离子或富马酸根离子。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物选自
4-{[(2-环戊基-2-苯基丙酰基)氧基]-l,l- 二曱基哌啶 #;X(4-[(2-Cyclopentyl-2-phenylpropanoyl)oxy]-1,1 -dimethylpiperidinium
X)，
4-[(2-环丙基-2-苯基丙酰基)氧基]-1,1 -二曱基哌啶镇X，
4-[(2-环戊基-2-(吡啶-3-基)-丙酰基)氧基]-l,l-二曱基哌啶镇X,
4-{[2-环戊基-2-(4-羟基苯基)丙酰基]氧基}-1，1-二曱基哌啶絲乂，
4-[(2-环丁基-2-苯基丙酰基)氧基]-1,1 -二曱基哌啶镇X，
4-{[2-环戊基-2-(4-甲氧基苯基)丙酰基]氧基}-1,1 -二曱基哌啶镇X，
4- {[2-环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1,1 -二曱基哌啶镇X,
4-{[2-环戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1，1-二曱基哌啶
错X,
144-{[2-(3-溴苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基)-l，l-二曱基哌啶错X, 4-{[2-(4-溴苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基)-l,l-二曱基哌啶镇X， 4-{[2-(4-氰基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基)-l,l-二曱基哌啶错X， 4-{[2-(3-氰基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基卜1,1-二曱基哌啶错X， 4-([2-(3-曱硫基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基)-l，l-二曱基哌啶错X， 4-{[2-(4-曱硫基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基}-1,1-二甲基哌啶镇乂， 4-{[2-(4-曱磺酰基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基哌啶
镇X,
4-{[2-(3-曱磺酰基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基哌啶
絲X,
4-([2-(4-氟苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基)-l,l-二曱基哌啶镇X, 4-([2-(4-氯苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基)-l,l-二曱基哌啶错X， 4-{[2-(3-氟苯基)-t环戊基丙酰基]氧基卜l，l-二曱基哌啶镇X,和 4-{[2-(5-氯」塞吩-2-基)-2-环丁基丙酰基]氧基}-1，1-二曱基哌啶
錄X,
其中x表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。上述实施方案中的可药
用阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子和富马酸根离子。应当理解的
是，上述实施方案的化合物可以为S异构体的形式或R异构体形式，或 者为它们的混合物(包括消旋体)。 '
在其它实施方案中，式(I)化合物选自
4-U(2S)-2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基)-l,l-二曱基哌啶镇X, 4-{[(2!1)-2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1,1-二甲基哌啶镇乂， 4-([(2S)-环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基)-l，l-二甲基哌啶错X， 4-([(2R)-环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基)-l，l-二曱基哌啶错X, 4-([(2S)-环戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1，1-二曱基哌 啶错X，
4-{[(2R)-环戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1，1-二曱基哌 啶镇X，
4-([(2S)-(5-氯-噻吩-2-基)-2-环丁基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基哌啶
错乂5
4-{[(2R)-(5-氯-噻吩-2-基)-2-环丁基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基哌啶
15错X,
4-[(2S)-环丙基-2-苯基丙酰基]氧基]-l，l-二曱基哌啶絲X,和
4-[C2R)-环丙基-2-苯基丙酰基]氧基]-1,1 -二曱基哌啶镇X，
其中X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。上述实施方案的可药用
的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子和富马酸根离子。
在其它方面中，本发明提供一种式(I)所示化合物的制备方法，该
方法包括使式(IV)化合物或其d-6烷基酯、酸酐或酰基卤与式(V)化合
物反应，得到式(II)化合物； 式(IV)化合物为
(IV)
其中R1、 R"和RS如式(I)所定义； 式(V)化合物为
<formula>formula see original document page 16</formula>(V)
其中R^如式(I)所定义; 式(II)化合物为
接着使生成的式(II)化合物与式RS-Y(III)化合物反应，其中Y为离去 基团(例如卣素)，并且R/如式(I)所定义；并且任选地进^f亍下述一个步骤或 多个步骤
将化合物转化为其它式(I)化合物， 与单价酸的阴离子或多价酸的阴离子形成可药用盐。 化合物(IV)与(V)的反应可以在合适的溶剂如曱苯或二氯曱烷存在的条 件下、在0至100。C温度便利地进行。在本发明的一个实施方案中，化合物(IV)可以便利地采用酰基面(例如酰氯)形式，所述的酰基卣可以通过在0至100 °C温度使所述酸与合适的试剂(例如亚硫酰二氯或草酰氯)在合适的溶剂(例 如二氯甲烷或甲苯)中反应来制备。
化合物(II)与(III)的反应可以在合适的溶剂如二氯曱烷或乙腈存在的条
件下、在0至100。C温度便利地进行。
式(IV)化合物可以通过以下反应便利地制备在合适的溶剂如四氬呋喃 或乙醚中使式(VI)化合物与碱如二异丙胺锂或六曱基硅胺钠反应；然后用式 R、LG所示的一类化合物进行处理，其中W如式(I)中所定义，LG为离去基 团例如溴离子、碘离子、曱基磺酸根离子或曱苯磺酰基磺酸根离子，其中 式(VI)化合物为
其中R^为曱基、乙基，或者OR錄为式(V)所示的基团。
随后使所得化合物R^I^CHC02R^(Vn)与碱如二异丙胺锂或六曱基硅
胺钠在合适的溶剂如四氢呋喃或乙醚中反应、然后用式R3-LG(其中R 和LG
如上所定义)所示的一类化合物进行处理，生成式(IV)化合物。
可选择地，可通过如下方式制备式(IV)化合物用三曱基碘化锍内絲盐
(其是通过用碱如氢化钠在溶剂诸DMSO中处理三甲基碘化锍制备的)处理
式R o(vni)化合物来制备。随后用酸或路易斯酸(如三氯化铱)在溶剂 (如四氩呔喃)中对所得产物进行处理得到进一步产物，然后用试剂(如亚氯 酸钠)对所得进一步产物进行氧化得到酸，再用三曱硅烷基重氮曱烷在溶剂 混合物(如曱醇/四氬呋喃)中对上述所得酸进行处理而生成酯，或用酸如曱 苯磺酰基磺酸在曱醇中对所得酸进行处理，得到如上定义的式(VII)化合物。
可选择地，可通过如下方式制备式(IV)化合物使用氯化曱氧基曱基(三
苯基磷镇)在合适的碱(如丁基锂)中处理式(vm)化合物得到烯醇醚，然后用 酸(如曱酸)在合适的溶剂(如四氢呋喃)中处理所得烯醇醚得到进一步产物， 之后用试剂(如亚氯酸钠)对所述进一步产物进行氧化得到酸，用三曱硅烷基 重氮曱烷在溶剂混合物(如曱醇/四氢呋喃)中对所得酸进行处理得到酯，或
17用酸(如曱苯磺酰基磺酸)在曱醇中对所得酸进行处理，得到如上定义的式
(vn)化合物。
本领域的技术人员应当理解的是，在本发明的方法中，在起始物或中 间体化合物中的官能团如羟基、羧基或氨基可能需要用保护基团保护。因 此，在式(I)化合物的制备过程中在某些阶段可能涉及除去一个或多个保护
基团。与对官能团进行保护和脱保护的内容在'Protectivegroups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W.greene and P.G.M. Wuts， Wiley-Interscience(1991) 和'Protectinggroups，, P丄K。Cienski,georg Thieme Verlag(1994)中有所描述。
可以采用本领域公开的方法或采用与本领域公开的方法类似的方法来 制备式(IV)化合物。例如，制备a-环烷基-a-笨基丙酸的方法在Zhumal Obshchei Khimii,(1964), 34(5),第1618-1621页中有所描述。
式(V)化合物可以购买得到，或者可以采用文献中记载的方法制备得到。
式(I)的光学纯化合物可以通过例如下述方法制备使式(IV)的光学纯化
合物与式(v)化合物反应生成式(n)所示的酯，随后使式(ii)化合物与式(m) 化合物反应得到式(i)的光学纯化合物。式(iv)所示的光学纯化合物可以通过
以下方法制备使相应的外消旋酸或其C"6烷基酯、酸酐或酰基卤与合适的 辅助性化合物(例如(R)-4-苄基-2-。恶唑烷酮或(2R)-莰烷-10，2-磺内酰胺)反应， 分离所得非对映异构性酯的混合物(例如通过色谱法)，随后除去辅助性化合 物得到式(IV)所示的光学纯酸。
在本申请提出之前，现有技术中没有制备得到过式(II)化合物。此外， 这些非季铵化的化合物也显示出抗胆碱能药物的活性，并且用于治疗尿路
病症如膀胱过动症。因此，本发明进一步提供一种式(n)化合物
R'表示苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并。恶唑基或5-6元杂芳环， 所述苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基和5-6元杂芳环中的每一 个可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、氰基、硝
其中
18基、s(0)。—2r6、 nr7r8、 s(o)2nr9r10、 c(o)nr"r12、 c(o)2r13、 nr14s(o)2r15、
NR16C(0)R17、 NRI8C(0)2R'9、 NR20C(O)NR2'R22、 OR23和d—6烷基，其中C,.6 烷基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、羟基、 C,-6烷氧基、NH2、 NH(CL6烷基)以及N(d-6烷基)2;
112表示(:3.5环烷基环，所述C3.5环烷基环可以任选地被一个或多个独 立选自下列的取代基取代卣素、S(O)0-2R24、 NR25R26、 S(0)2NR27R28、 C(0)NR29R3G、 NR31S(0)2R32、 NR33C(0)R34、 OR35和d—6烷基，其中C卜6烷基 可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、羟基、d.6 烷氧基、NH2、 NH(C,—6烷基)以及N(Q-6烷基)2;
R^表示CL6烷基；
R"表示氢或d—6烷基；
R6、 R13、 R15、 R'7、 R'9、 R23、 R24、 R32、 1134和尺35各自独立地表示氢或 C6烷基，其中CL6烷基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取
代卤素、羟基、d-6烷氧基、NH2、 NH(d-6烷基)以及N(C)-6烷基)2;
R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、 R14、 R16、 R18、 R20、 R21、 R22、 R25、 R26、 R27、 R28、 R29、 R3G、 R"和R33各自独立地表示氢、C2—6轻烷基或C卜6烷基， 其中CL6烷基可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、 Cw烷氧基、NH2、 NH(d-6烷基)以及N(C"烷基)2;
或者R7与R8、 R、R10、 R"与R12、 R"与R22、 R25与R26、 R27与R28或R29
与R"中任意一对与它们两者连接的氮原子一起可以形成4-8元脂肪族杂环， 所述脂肪族杂环可以任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代鹵
素、羟基、C,—6烷基、d—6羟烷基和C,-6卣代烷基。
对于式(II)化合物，本发明的实施方案包括下述化合物，其中R1、 R2、 113和114各自如上文所述的、与本发明式(I)化合物有关的实施方案中所定义
的那样。
在本发明的实施方案中，式(n)化合物选自
2-环戊基-2-笨基丙酸(1 -曱基p底。定-4-基)酯， 2-环丙基-2-苯基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酉旨， 2-环戊基-2-(吡啶-3-基)丙酸(1 -曱基哌咬-4-基)西旨， 2-环戊基-2-(4-羟基苯基)丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酉旨， 2-环丁基-2-苯基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酉旨，2-环戊基-2-(p塞口分-2-基)丙酸(1 -曱基p底p定-4-基)酯， 2-环戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙S交(1 -曱基哌啶-4-基)酉旨， 2-(3 -溴苯基)-2-环戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯， 2-(4-澳苯基)-2-环戊基丙酸(l-甲基哌啶-4-基)酯， 2-(4-氰基苯基)-2-环戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯， 2-(3 -氰基苯基)-2-环戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯， 2-(3-曱硫基苯基)-2-环戊基丙酸(l -曱基哌啶-4-基)酯， 2-(4-曱硫基苯基)-2-环戊基丙g交(1 -曱基哌啶-4-基)酯， 2-(4-曱基磺酰苯基)-2-环戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯， 2_(3-曱基磺酰苯基)-2-环戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯， 2-(4-氯苯基)-2-环戊基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酉旨， 2-(4-氟苯基)-2-环戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酉旨， 2-(3-氟苯基)-2-环戊基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯，和 2-(5-氯-噻吩-2-基)-2-环丁基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酉旨。 应当理解的是，本实施方案的化合物可以为S异构体的形式或R异构体 的形式，或者为它们的混合物，包括消旋体。
在本发明的另一实施方案中，式(II)化合物选自 (2S)-2-环戊基-2-苯基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酉旨， (2R)-2-环戊基-2-苯基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯， (2S)-2-环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯， (2R)-2-环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯， (2S)-2-环戊基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)丙酸(l -甲基哌啶-4-基)酯， (2R)-2-环戊基-2-(5 -曱基-噻吩-2-基)丙酸(1 -甲基哌啶-4-基)酯， (2S)-2-环丙基-2-苯基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯，和 (2R)-2-环丙基-2-苯基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯。
在另一实施方案中，本发明提供一种式(II)所示的光学纯化合物，其中 光学纯如在之前关于式(I)化合物中所定义的那样。
本发明的化合物具有药物活性，特别是作为抗胆碱能药物(包括毒蕈碱 受体(M1、 M2和M3)拮抗剂，特别是M3拮抗剂)的活性。可以使用本发明的 化合物进行治疗的疾病和症状包括
1.呼吸道气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性
20哮喘、内源性哞喘、外源性哮喘、运动诱发哞喘、药物诱发哞喘(包括阿司 匹林和NSAID-诱发的)和粉尘诱发哮喘，间歇性的和持续性的，所有都是严
重度的；和其它原因的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD);支气管炎， 包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；嚢性纤维 化；结节病；农民肺和相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性 纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、并发抗肿瘤治疗和慢性感染的纤维化， 包括结核病和喂鴒者病和其它真菌感染；肺移植并发症；肺脉管系统血管 炎和血栓形成疾病；和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分 泌症状相关的久嗽和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血 管舒缩性鼻炎；全年性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)； 鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、 冠形病毒(包括S ARS)和腺病毒引起的感染；
2.骨和关节与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关 节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰 脊推炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏松；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still，s disease);血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反 应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病 和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts， disease)和蓬塞综合征(Poncet，s syndrome);晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙 沉积病和4丐磷灰石相关的腱、粘液嚢和滑膜炎症；贝切特病(Behcet，s disease);原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren，s syndrome);全身性硬 化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结締组织病和未分化结締组 织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎， 包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身 性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu，s arteritis),丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显孩炎镜 性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎； 腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱 尔兰热(Familial Hibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease);药物诱发性关节 痛、"建炎和"几病；骼疾病关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、 其它关节疾病(例如稚间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质
疏松、佩吉特病(Paget，s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结 締组织病、脊稚关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4. 皮肤牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿渗性皮肤病及迟 发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱渗样皮炎、扁平苔 癣、萎缩性硬化性莒癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼痴、天 疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻渗、血管性水肿、血管炎、中毒 性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet，s syndrome)、韦画克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组 织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素 瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药渗；
5. 目艮睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎； 虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的 变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真 菌和细菌感染；
6. 胃肠道舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、 肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn，s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直 肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物 相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7. 腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和 硬化；胆嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8. 生殖泌尿系统肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征； 膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner，s ulcer);急性 和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩 伦涅病(Peyronie，s disease);勃起机能障碍(男性和女性)；
9. 同种异体移植物排斥在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮 肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢 性移4直物抗宿主病；
10. CNS:阿耳茨海默病(Alzheimer，s disease)和其它痴呆疾病包括CJD 和nvCJD;淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬
22化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持 续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头 痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼 痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱渗后和HIV相关的神经病；神经性 肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；
11. 其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本曱状腺炎 (Hashimoto's thyroiditis)、才各雷夫斯病(Graves' disease)、 阿《火森病(Addison's disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、 抗磷脂综合征；
12. 其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；
13. 心血管影响冠脉和外周循环的动脉粥样^_化；心包炎；心肌炎； 炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜 炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周 静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并 发症；
14. 肿瘤对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、 肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例 如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和
肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和
15. 胃肠道腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗 恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠 应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏 头痛、鼻炎或湿渗)。
因此，本发明还提供如上文中所定义的式(I)化合物，其用于治疗。 另一方面，本发明提供如上文中所定义的式(I)化合物在制备用于治疗的 药物中的用途。
在本说明书的上下文中，术语"治疗"还包括"预防"，除非存在相反的具 体的说明。术语"治疗的"和"治疗地"也应相应解释。
本发明提供了进一方面提供了治疗患有所述疾病或者面临所述疾病危 险的哺乳动物中该病症的方法，所述方法包括向有该治疗需要的哺乳动物给
23药治疗有效量的上述式(I)化合物。
本发明还提供了上述式(I)化合物在制备用于治疗慢性阻塞性肺病
(COPD)(例如不可逆COPD)的药物中的用途。
本发明还提供了上述式(I)化合物在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。 本发明进一步4是供了治疗温血动物例如人中慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不 可逆COPD)的方法，所述方法包括向有该治疗需要的哺乳动物给药有效量的 上述式(I)化合物。
本发明进一步提供了治疗温血动物例如人中哮喘的方法，所述方法包括 向有该治疗需要的哺乳动物给药有效量的上述式(I)化合物。
为了将本发明化合物用于治疗性处理温血动物例如人，通常将所述成分 按照标准药学实践配制成药物组合物形式。
因此在另一方面，本发明提供了药物组合物，其中含有上述的本发明化 合物和可药用辅剂、稀释剂或载体。在进一方面，本发明提供了制备所述组 合物的方法，所述方法包括将活性成分与可药用辅剂、稀释剂或载体混合。 根据给药模式，药物组合物可以含有0.05-99。/。w(重量百分数)，例如 0.05-80%w，例如0，10-70。/。w，例如0.10-50。/。w活性成分，所有重量百分数基 于整个组合物计算。
本发明的药物组合物可以按照标准方式给药用于希望^C治疗的病症，例 如通过局部(例如向肺和/或气道或者皮肤)、口服、直肠或肠胃外给药。为了 实现上述目的，可以将本发明化合物通过本领域已知的方式配制成例如气溶 剂、干粉制剂、片剂、胶嚢剂、糖浆剂、散剂、颗粒剂、水或油性溶液剂或 混悬剂、(液体)乳剂、可分散散剂、栓剂、软膏剂、霜剂、滴剂和无菌注射 水或油性:容液剂或混悬剂。
本发明的合适药物组合物适合以单位剂型用于口服给药，例如片剂或胶 嚢剂形式口服给药，其中含有0.1 mg-1 g活性成分。
在另一方面，本发明的药物组合物适合用于静脉内、皮下或肌内注射。
每个患者可以接受的例如静脉内、皮下或肌内剂量为0.01mgkg-'至 1 OOmgkg"的化合物，例如为0.1 mgkg"至20mgkg"的本发明化合物，该组合物 每天给药l-4次。静脉内、皮下和肌内剂量可以通过单次快速静脉注射方式 给药。或者，静脉内剂量可以通过在一段时间内连续输注的方式给予。或者， 每个患者可以服用大约相当于非肠道日剂量的口服日剂量，所述组合物每天
24给药l-4次。
其它合适本发明药物组合物适合用于吸入给药，在治疗呼吸道疾病例如
慢性阻塞性肺病(COPD)或哞喘时，吸入给药是施用本发明化合物特别有用 的方法。当通过吸入给药时，式(I)化合物在^g范围的剂量下有效，例如0.1-500 /^g、 0.1-50^g、 0.1-40/^g、 0.1-30pg、 0.1-20^g、 0.1-10//g、 5-10^g、 5-50//g、 5-40 w、 5-30 pg、 5-20 ^g、 5-10/^g、 10-50 ^g、 10-40//g、 10-30^6^10-20/^
活性成分。
在本发明实施方案中提供了药物组合物，其包括上述的本发明化合物以 及结合有可药用辅剂、稀释剂或载体，将它们配制成用于吸入给药。 当吸入给药时，可以使用计量吸入装置施用分散于合适推进剂中的活性成 分，以及添加或不添加其它赋型剂例如乙醇、表面活性剂、润滑剂或稳定剂。 合适推进剂包括烃、氯氟代烃和氢氟烷(例如七氟烷)推进剂或者任意上述推 进剂的混合物。优选的推进剂是P134a和P227,它们可以单独使用或者联合 其它推进剂和/或表面活性剂和/或其它赋型剂使用。可以以单剂量或多剂量 制剂形式使用雾化水混悬剂或者优选溶液剂，调节或不调节适当的pH和/或 张度。
可以使用干粉吸入器来施用单独或者与可药用载体结合的活性成分，后 一情形可以是微细分散的粉末或者有序混合物形式。干粉吸入器可以是单剂 量或多剂量，可以使用千粉或者含有干粉的胶嚢。
计量吸入器、雾化器和干粉吸入装置是众所周知的，并且可以使用各种 这类装置。
本发明进一步涉及联合治疗，其中将本发明化合物或者包含本发明化合 物的药物组合物或制剂与另 一种或多种治疗剂同时或顺序给药或者作为组 合制剂给药，以用于治疗 一种或多种所列举的病症。
特别地，就炎性疾病的治疗而言，例如(但不限于)类风湿性关节炎、骨 性关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、牛皮癣和炎症 性肠病，本发明化合物可以与下列试剂联用
非甾族抗炎剂(以下称为NSAID),包括非选择性的环氧合酶 COX-l/COX-2抑制剂，不论局部或全身应用(例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙 酸例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如曱芬那 酸，消炎痛(Indomethacin),舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone),吡唑酮例如
25保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康，塞
来考昔，罗非考昔，伐地考昔，鲁马考，(lumar。Coxib),帕来考昔和依托考 昔)；环氧合酶抑制一氧化氮供体(CINOD);糖皮质类固醇(无论通过局部、 口服、肌内、静脉内或关节内的路径给药)；曱氨蝶呤，来氟米特；羟氯p奎， d-青霉胺，金诺芬或其它肠胃外的或口服的黄金制剂；镇痛药；双醋瑞因 (diacerein);关节内疗法例如透明质酸^f汙生物；和营养增补剂例如葡糖胺。
激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导途径例如S匸S系统调节剂的 药物)的联用包括a-、 (3-和，干扰素；胰岛素类生长因子I型(IGF-1);白介素 (IL)包括IL1至17,和白介素拮抗剂或抑制剂例如阿那白滞素；肿瘤坏死因子 a(TNF-a)抑制剂例如抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(例如英夫利昔单抗 (infliximab);阿达木单抗(adalimumab),和CDP-870)和TNF受体拮抗剂包括 免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物例如己酮可可磁< (pentoxyfylline)。 -
抗(rituximab))、 MRA-alL16R)和T-淋巴细胞(CTLA4-Ig、 HuMax 11-15)的单克
隆抗体的联用。
本发明进一步涉及本发明化合物与下列趋化因子受体功能调节剂的联 用，侈'B口CCR1、 CCR2、 CCR2A、 CCR2B、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CCR6、 CCR7、 CCR8、 CCR9、 CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1 、 CXCR2、 CXCR3、 CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物与下列抑制剂的联用基质金属蛋白 酶抑制剂，即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶以及蛋白聚糖酶 (aggrecanase)的抑制剂；特别是胶原酶-l(MMP-l)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原 酶-3(MMP-13),溶基质蛋白酶-l(MMP-3)，溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基 质蛋白酶—3(MMP-ll)和MMP-9和MMP-l'2，包括多西环素等。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物联用白细胞三烯生物 合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮 抗剂例如弃留通；ABT-761;芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；曱氧基四氢吡喃例如 Zeneca ZD-2138;化合物SB-210661;吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如
26L-739,010; 2-氰基喹啉化合物例如L-746，530;巧l咮和会啉化合物例如 MK-591, MK-886,和BAYxl005。
本发明更进一步涉及本发明化合物与选自下列的白细胞三烯(LT)B4 、 LTC4、 LTD4、和LTE4的受体拮抗剂的组合吩p塞溱-3-酮例如L-651,392;脒 基化合物例如CGS-25019c;苯并碌、胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯曱脒 (benzenecarboximidamides)例如BIIL 284/260;化合物例如扎鲁司特、阿鲁司 特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、 RG-12525、 Ro-245913、伊 拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195 。
本发明更进一步涉及本发明化合物与下列药物的联用磷酸二酯酶(PDE) 抑制剂例如曱基黄噤呤(methyl xanthanines)包括茶碱和氨茶碱；和选择性的 PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂和同工型PDE4D的抑制剂，和PDE5的 抑制剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物与下列药物的联用组胺l型受体拮 抗剂，例如西替立溱，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯丁，特 非那定，阿司咪峻，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，朴尔敏，普鲁米近，赛克利嗪 (cyclizine),或咪唑斯汀；口服、局部或胃肠外施用。
本发明更进一 步涉及本发明化合物与质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃 保护组胺2型受体拮抗剂的联用。 .
本发明进一步涉及本发明化合物与组胺4型受体拮抗剂的联用。
本发明更进一 步涉及本发明化合物与下列药物的联用a-1 /a-2肾上腺素 受体激动剂，血管收缩剂，拟交感神经药物，例如丙己君(propylhexedrine)， 去氧肾上腺素，苯丙醇胺，麻黄碱，假麻黄碱，盐酸萘曱唑啉，盐酸羟曱唑 啉，盐酸四氪唑啉，盐酸木曱唑啉，盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去曱肾上腺素。
本发明更进一步涉及本发明化合物与下列药物的联用P-肾上腺素受体 激动齐U(包括(3受体亚型l-4),例如异丙肾上腺素，柳丁氨醇(salbutamol)，福 莫特罗，沙美特罗，特布他林(terbutaline)，间羟异丙肾上腺素，曱磺酸比托 特罗(bitolterol mesylate),吡布特罗或indacaterol，或其手性对映异构体。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与色酮例如色甘酸二钠或奈多罗 米钠的联用。
本发明更进一 步涉及该本发明的化合物与下列药物的联用糖皮质激 素，例如氟尼缩松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，
27环索奈德或糠酸莫美松。
本发明更进一 步涉及本发明的化合物与调节核激素受体例如PPAR的药 物的联用。
本发明更进一 步涉及本发明的化合物与下列药物的联用免疫球蛋白(Ig) 或Ig制剂或拮抗剂或抗体调节Ig功 能例如抗IgE(例如奥马珠单抗)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与其它系统的或局部施用的抗炎 剂例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类视黄醇、蒽三酚(dithranol)或卡 泊三醇(calcipotriol)的4关用。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的联用氨基水杨酸盐 和磺胺吡啶例如柳氮磺吡啶，美沙拉。秦，巴柳氮，和奥沙拉秦；和免疫调节 药物例如硫代噤呤(thiopurines)，和皮质甾族例如布地奈德。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的联用抗菌剂，包括 青霉素衍生物，四环素，大环内酯，(3-内酰胺，氟喹诺酮，曱硝唑，和吸入 用氨基糖苷类；和抗病毒药，包括阿昔洛韦，泛昔洛韦，伐昔洛韦，更昔洛 韦，西多福韦；金刚烷胺，金刚乙胺；病毒唑；扎那米韦(zanamavir)和特敏 服(oseltamavir);蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦，奈非那韦，利托那韦，和 沙套那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷，拉夫米定，司他夫定 (stavudine)，扎西他滨或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉 平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的联用心血管药物， 例如钩通道阻断剂，(3-肾上腺素受体阻断剂，血管紧张素-转化酶(ACE)抑制 剂，血管紧张素-2受体拮抗剂；脂类降低药物，例如抑制素或贝特类(fibrates); 血细胞形态调节剂，例如配妥西菲林；溶栓剂，和抗凝血剂，包括血小板聚 集抑制剂。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的联用CNS药物，例 如抗抑郁药(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的药物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴， 罗匹尼罗，普拉克索，MAOB抑制剂例如司兰吉兰(selegine)和雷沙吉兰，comP 抑制剂例如托卡朋(tasmar), A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗 剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶的抑制剂(inhibitorsof neuronal nitric oxide synthase)),或抗阿尔茨海默药物例如多奈艰齐 (donepezil),利凡斯的明，他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶^5威或美曲膦酯。
28本发明更进一步涉及本发明的化合物与治疗急性和慢性疼痛的药物的 联用，如中枢和外周作用止痛剂(例如阿片样物质或其衍生物)，卡马西平，
苯妥英，丙戊酸钠，阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药，朴热息痛或非 甾族抗炎剂。
本发明更进一步涉及本发明的化合"与胃肠外或局部施用(包括吸入)的 局部麻醉剂例如利诺卡因(lign。Caine)或其衍生物的联用。
本发明的化合物也可以与抗骨质疏松症药物包括激素药物例如雷诺昔 芬，或双膦酸盐(biphosphonate)例如阿伦膦酸盐(alendronate)的联用。
本发明更进一 步涉及本发明的化合物与下列药物的联用(i)类胰蛋白酶 抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转换酶(ICE)抑制剂； (iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶； (vii)激酶抑制剂，包括酪氨酸激酶抑制剂(例如Btk, Itk， Jak3MAP,抑制剂 的例子可以包括吉非替尼(Gefitinib)，甲磺酸伊马替尼)，丝氨酸/苏氨酸激酶 抑制剂(例如，MAP激酶例如p38、 JNK、蛋白激酶A、 B和C和IKK的抑制剂)， 或涉及细胞周期调节的激酶(例如，细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii) 葡萄糖-6磷酸脱氬酶抑制剂；(ix)激肽-Bl-或B^受体拮抗体；(x)抗痛风剂， 例如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别噤呤醇；(xii)排尿酸剂， 例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因 子(TGF(3); (xv)血小板衍生生长因子(PDGF); (xvi)成纤维细胞生长因子，例 如基本成纤维细胞生长因子(bFGF); (xvii)粒细胞巨噬细胞集落剌激因子 (GM-CSF); (xviii)辣椒素油(capsaicin cream); (xix)速激肽NKl或NK3受体拮 抗剂，例如选自NKP-608C、 SB-233412(他奈坦)或D-4418; (xx)弹性蛋白酶 抑制剂，选自UT-77或ZD-0892; (xxi)TNF-a转化酶抑制剂(TACE); (xxii)诱 导的一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS);或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受 体同源分子(CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll类受体(TLR) 功能的药物，和(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7;或(xxvii)转 录因子活化的抑制剂，例如NFkB、 API或STATS。
本发明的化合物还可以与治疗癌症的现有治疗剂的联用，例如合适的治 疗剂包括
(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(如顺 鉑、卡鉑、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟代嘧t定如5-氟尿嘧，定或替加氟、雷替曲塞、曱 氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇；抗肿瘤抗生素(例如蒽环 类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比
星、丝裂霉素-C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物 碱类，如长春新碱、长春花碱、长春地辛或长春瑞滨，或紫杉烷类，如紫杉 醇或多西他赛)；或拓朴异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苦和替 尼泊苷、安沙可林、拓朴替康或喜树碱类)；
(ii) 细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、 屈洛昔芬或iodoxyfene)、雌激素受体负调节剂(如氟维司群)、抗雄激素药(例 如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH 激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、
芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、伏氯唑(>^^20^)或依西美坦)或500-
还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii) 抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他或尿 激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；
(iv) 生长因子功能抑制剂，例如诸如下述的抑制剂生长因子抗体(例如 抗-erbb2抗体曲妥单抗或抗-erbbl抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑 制剂、酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，表皮生长因子家族的 抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基 _6—(3_吗啉代丙氧基)喹唑啉_4_胺(吉非替尼，AZD1839)、 N-O乙炔基苯 基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib ， OSI-774)或6-丙烯酰基氨基 -^(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)),血小板衍生的 生长因子家族的抑制剂或肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v) 抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如 抗-血管内皮生长因子抗体贝伐单抗，例如在国际专利申请WO 97/22596、
它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白otvP3功能的抑制剂或血管生 长抑素)；
(vi) 脉管损坏剂如考布他汀A4或国际专利申请WO 99/02166、 WO 00/40529、 WO 00/41669、 WO 01/92224、 WO 02/04434或WO 02/08213中公
开的化合物；(vii) 反义治疗剂，例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS 2503、抗-ras反义物；
(viii) 基因治疗方法中使用的药剂，—例如以下方法中使用的药剂代替异常基因如异常p53或异常BRCAl或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌竭基还原酶的方法和增加患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗；或者
(ix) 用在以下免疫治疗方法中的药物，包括例如在体外和体内增加患者肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肺瘤细胞系的方法和^^用抗独特型抗体的方法。
在本发明的其它实施方案中，本发明提供一种药物产品，所述药物产品组合含有第一活性成分和至少一种其它活性成分，其中所述第一活性成分为如上文定义的式(I)化合物或其可药用盐，所述其它活性成分选自
磷酸二酯酶抑制剂
卩2肾上腺素受体激动剂
趋化因子受体功能的调节剂
激酶功能的抑制剂
*蛋白酶抑制剂
甾族糖皮质激素受体激动剂
非甾族糖皮质激素受体激动剂
根据上述实施方案的药物产品可以为(例如)下述药物组合物，所述组合物含有第一活性成分及与该第一活性成分混合的其它活性成分。可供选择
地，所述药物产品可含有第一活性成分和其它活性成分，其中所述第一活性成分和其它活性成分为单独药物制剂形式，适于同时、顺序或分开给药至需要的患者。上述实施方案的药物产品特别用于治疗呼吸疾病如哮喘、COPD或鼻炎。
可以用在上述实施方案的药物产品中的磷酸二酯酶抑制剂的实例包括PDE4抑制剂(例如同工型PDE4D的抑制剂)、PDE3抑制剂和PDE5抑制剂。所述抑制剂的实例包括以下化合物(Z)-3-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[4-(2-茚满基氧基(indanyloxy)-5-曱氧基-2-
吡咬基)]丙烯腈、
N-[9-氨基-4-氧代-l-苯基-3,4,6，7-四氢吡咯并[3,2，l-jk][l,4]苯并二氮杂卓-3(R)-基]p比啶-3-曱酰胺(CI-1044)、
3-(千氧基)-1-(4-氟千基)-N-[3-(曱基磺酰基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酰胺、
(1 S-外(exo))-5-[3-(双环[2.2.1]庚-2-基氧基)-4-曱氧基苯基]四氢-2(lH》嘧。定酮(阿一夺峻仑)、 —
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[l-(4-氟节基)-5-羟基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺CAWD-12-281)、
P-[3-(环戊基氧基)-4-曱氧基苯基]-l,3-二氢-l,3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺(CDC-801)、
N-[9-曱基-4-氧代-l-苯基-3,4,6,7-四氢吡咯并[3，2,l-jk][l,4]苯并二氮杂卓-3(R)-基]p比啶-4-曱酰胺(CI-1018)、
顺式-[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-曱氧基苯基)环己烷-l-羧酸(西洛司
特)、
8-氨基-l,3-双(环丙基甲基)黄嘌呤(西潘茶碱)、N-(2,5-二氯-3-吡啶基)-8-曱氧基-5-喹啉曱酰胺(D-4418)、5-(3,5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-亚氨基噻唑烷-4-酮(达布非龙)、2-曱基-l-[2-(l-曱基乙基)吡唑并[l，5:a]吡啶-3-基]-l-丙酮(异丁司特)、
2- (2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基-曱磺酸酉旨(利米司特)、(_)-(r)_5_(4-曱氧基-3-丙氧基苯基)-5-曱基噁唑烷-2-酮(Mesopram)、(-)-顺式-9-乙氧基-8-曱氧基-2_曱基-1,2,3,4,4a,10b-A氢-6-(4_二异丙基
氨基羰基苯基)-苯并[c] [ 1,6]萘啶(naphthyridine)(普马芬群)、
3- (环丙基曱氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟曱氧基)苯曱酰胺(罗
氟司特)、
罗氟司特的N-氧化物、
5,6-二乙氧基苯并[b]噻吩-l羧酸(硫苯司特)、
2，3,6,7-四氢-2-某基亚氨基)-9，10-二曱氧基-3-甲基-4H-嘧啶并[6，l-a]异查啉_4-酮(曲会辛)、和
3-[[3-(环戊基氧基)-4-曱氧基苯基]-曱基]-N-乙基-8-(1 -曱基乙基)-3H-嘌呤—6-胺(V-11294A)。
32可在上述实施方案的药物产品中使用的!32-肾上腺素受体激动剂的实例包括奥西那林(metaproterentol)、异丙基肾上腺素(isoproterenol)、喘息定(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、舒喘宁(salbutamol,例如采用舒喘宁的硫酸盐形式)、福莫特罗(formoterol,例如采用福莫特的罗富马酸盐形式)、沙美特罗(salmeterol，例如采用沙美特罗的羟萘曱酸盐(xinafoate)形式)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、比托特罗(bitolterol,例如采用比托特罗甲磺酸盐形式)、吡布特罗(pirbuterol)或茚达特罗(indacaterol)。上述实施方案中的(32-肾上腺素受体激动剂可以是长期起效的|32-激动剂，例如沙美特罗(salmeterol，例如采用沙美特罗的羟萘曱酸盐形式)、福莫特罗(例如采用福莫特罗富马酸盐形式)、班部特罗(bambuterol，例如采用班部特罗盐酸盐形式)、carmoterol(TA2005，通过化学方法鉴定为[R-(R*,R*)]-8-羟基_5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基-苯基)-l-曱基乙基]-氨基]乙基]-2(1H)-喹诺酮单盐酸盐，其美国化学文摘服务社(Chemical Abstract Service)登记号为137888-11-0,并且公开在美国专利No. 4，579,854中)、茚达特罗(indacaterol,CAS No. 312753-06-3 ; QAB-149) 、 N-甲酰苯胺衍生物(例如3_(4-{[6-({(211)-2-[3-(曱酰氨基)-4-羟基苯基]-2-羟乙基}氨基)己基]氧基}-丁基)-苯磺酰胺，其公开在专利文献WO 2002/76933中)、苯磺酰胺衍生物(例如3-(4-{[6-({(211)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基-甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺，其公开在专利文献WO2002/88167中)、在专利文献WO2003/042164和WO2005/025555中公开的芳基苯胺受体激动剂、在专利文献WO 2004/032921和US 2005/222144中公开的吲哚衍生物、以及化合物GSK159797、 GSK 159802、 GSK597卯1、 GSK 642444和GSK 678007。
可用在上述实施方案的药物产品中的趋化因子受体功能调节剂的实例包括CCR1受体拮抗剂。
可用在上述实施方案的药物产品中的激酶功能抑制剂的实例包括p38激酶抑制剂和IKK抑制剂。
可用在上述实施方案的药物产品中的蛋白酶抑制剂的实例包括嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂或MMP12抑制剂。
可用在上述实施方案的药物产品中的甾族糖皮质激素受体激动剂的实例包括布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone，例如采用氟替卡+^丙酸酯形式)、莫美他松(mometasone,例如采用莫美他松糠酸酯形式)、倍
33氯米松(beclomethasone,例如采用倍氯米松17-丙酸酯形式或采用倍氯米松17,21-二丙酸酯形式)、环索奈德(ciclesonide)、氯替泼诺(loteprednol,例如采用氯替泼诺的依他波酸盐(etabonate)形式)、etiprednol(例如采用etiprednol的二氯醋酸盐(dicloacetate)形式)、曲安西龙(triamcinolone，例如采用曲安西龙的丙酮化合物(acetonide)形式)、氟尼縮松(flunisolide)、 zoticasone、氟莫奈德(flumoxonide)、罗氟奈德(fofleponide)、布替可特(butix。Cort,例如采用布替可特的丙酸酯形式)、泼尼松龙(prednisolone)、强的松(prednisone)、替泼尼旦(tipredane)、类固醇酯(例如6a,9a- 二氟-17ot-[(2-呋喃基羰基)氧基]-liP-羟、基-16a-曱基-3-氧代-雄甾烷-l,4-二烯-17!3-硫代羧酸S-氟曱基酯、6",901-二氟-11|3-羟基-1601-曱基-3-氧代-17(1-丙酰氧基-雄甾烷-1,4-二烯-17卩-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢呋喃-3S-基)酯和6a，9a-二氟-lip-羟基-16ot-曱基_ 17a-[(4-曱基-1,3 -噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾烷-1,4-二烯-17P-硫代羧酸S-氟曱基酯、DE 4129535中公开的类固醇酯)、专利文献WO 2002/00679和WO 2005/041980中公开的类固醇或类固醇GSK 870086、 GSK 685698和GSK799943。
可用在上述实施方案的药物产品中的非甾族糖皮质激素受体激动剂的调节剂的实例包括在专利文献WO2006/O46916中所描述的那些。如下所述，将通过以下非限定性实施例对本发明进4f说明。在以下实施例中，在Varian Unity Inova分光仪上测定NMR波谱，质子频率为300MHz或400 MHz。在Agilent 1100 MSDgl946D分光计上或HewlettPackard HPllOO MSDgl946A分光计上测定MS波谱。"f吏用Waters Symmetry 或Xterra⑧柱，采用0.1%三氟乙酸水溶液乙腈，0.1%氨水乙腈或者0.1%醋酸铵乙腈作为洗脱液进行制备型HPLC分离。SCX和NH2树脂得自Varian公司。
具体实施方案实施例l
4- {[(2S)-2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1,1 -二曱基哌啶镇碘化物a)环戊基(苯基)乙酸甲酯
用三曱基氯硅烷(20mL)处理a -苯基环戊烷乙酸(10g)的曱醇(200mL)溶 液，并将所得混合物回流加热3小时。减压除去溶剂，所得残余物用硅胶柱 色谱法纯化(使用25%乙醚的异己烷进行洗脱)，得到上述副标题化合物 (10.5g),为油状物。
'HNMR(400固z， CDC13) 5 7.35-7.22(m,5H), 3.64(s,3H), 3.28(d,lH)， 2.60-2.50(m，lH), 1.95-1.85(m,lH)， 1.70-1.40(m,5H)， 1.30-l,20(m,lH)， 1.03-0.97(m，lH)。
b)2-环戊基-2-苯基丙酸曱酯
将二异丙氨基锂(lithium diisopropylamide)的庚烷/四氪咬喃/乙苯溶液 (1.8摩尔浓度，40.1mL)加入到无水四氢呋喃(60mL)中，所得混合物在氮气 下和-78。C搅拌。然后将环戊基(苯基)乙酸甲酯(实施例la中制得的化合物， 10.5g)的无水四氢呋喃(30mL)溶液历时25分钟滴加到上述所得混合物中。将 由此得到的反应混合物在-78。C搅拌15分钟，然后温热至-30。C。接着将碘曱 烷(13.68g)的无水四氢呋喃(15mL)溶液历时10分钟加入其中。将所得混合物 在0。C搅拌1小时，然后使其在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。分 离得到有机层，无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到上述副标题 化合物(10.4g)，为油状物。'HNMR(400MHz, CDC13) 5 7.36-7.19(m,5H), 3.64(s,3H): 2.83-2.76(m,lH), 1.77画1.69(m，lH), 1.60-1.30(m， 9H)， 0.95-0.85(m,lH)。 c)2-环戊基-2-苯基-丙酸
将2-环戊基-2-苯基丙酸曱酯(实施例lb中制得的化合物，10.4g)加到曱 醇(150mL)和氢氧化钠水溶液(2M, 100mL)中，并将形成的混合物回流18小 时。然后减压蒸发甲醇，将所得残余物在水和乙醚之间分配，分离得到水 层并用水冷却。用浓盐酸酸化所得水溶液，所得沉淀物用乙酸乙酯萃取。 用盐水洗涤有机层，分离，无水硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂，得到上 述副标题化合物(7.7g)。
m/e217(M邻十
d)(4R)-4-千基-3-[(2S)-2-环戊基-2-苯基丙酰基]-l,3-噁唑烷-2-酮
用亚硫酰二氯(30mL)处理由实施例lc所述的方法制备的2-环戊基-2-苯 基-丙酸(4.93g)的曱苯(100mL)溶液，并将所得混合物在100。C加热2小时。减 压除去溶剂，将所得残余物与甲苯共沸3次。将所得残余物溶解在无水四氢 呋喃(20mL)中，然后将所得溶液一次性加到-78。C的(R)-4-苄基-2-。恶唑烷酮 (4.00g)的无水四氢呋喃(100mL)溶液(该溶液已经用正丁基锂己烷溶液(1.6 摩尔浓度，14.1mL)在-78。C预处理)中。所得反应混合物在-78。C搅拌30分钟， 然后在室温搅拌l小时。结束时，将所得混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水 溶液之间分配，干燥有机层并减压蒸发得到残余物。残余物通过硅胶柱色 语法纯化(使用10%四氢呋喃的异己烷进行洗脱)，得到上述副标题化合物 (3.3g)。
!HNMR(400 MHz, DMSO-D6) 5 7.32-7.24(m,7H)， 7.18-7.12(m，3H)，4.72-4.70(m,lH)， 4.20(t,lH), 4.01(q,lH), 3.20(q,lH)， 2.81画2.74(m，2H) 1.78-1.72(m,lH)， 1.59(s,3H), 1.49-1.17(m,7H)。 e)(S)-2-环戊基-2-苯基-丙酸
将(4R)-4-千基-3-[(2S)-2-环戊基-2-笨基丙酰基]-l,3-。恶唑烷-2-酮(实施例 ld中制得的化合物，3.25g)溶解在四氪呋喃(80mL)和水(20mL)的混合物中， 将所得混合物在0。C和氮气下搅拌，并将35重量。/。的过氧化氢水溶液(3.01mL) 滴加其中。然后滴入氲氧化锂一水合物(578mg)的水(7mL)溶液对上述所得 混合物进行处理，并将由此得到的混合物在室温搅拌4小时。结束时，将所 得反应混合物在冰浴中冷却，用焦亚硫酸钠(4g)的水(30mL)溶液进行处理。 减压蒸发所得混合物除去四氢呋喃，然后将所得残余物在乙醚和过量稀释 的氢氧化钠水溶液之间分配。冷却水层，并通过滴加浓盐酸对水层进行酸 化，将所得沉淀物萃取到乙酸乙酯中，所得乙酸乙酯层用盐水洗涤，无水 硫酸镁干燥，然后减压蒸发。所得粗产物用硅胶快速柱色谱法纯化(使用20% 乙酸乙酯的异己烷进行洗脱)，得到上述副标题化合物(l .7g)。
m/e217.7(M-H)+
!HNMR(400 MHz, CDC13) 5 7.42-7.39(m,2H), 7.32(t,2H)， 7.26-7.22(m,lH)， 2.84-2.79(m，lH)， 1.80-1.77(m,lH), 1.59-1.38(m, 9H)， 1.14-1.ll(m,lH)。
f)(2S)-2-环戊基-2-苯基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯
用亚硫酰二氯(5mL)处理(2S)-2-环戊基-2-苯基丙酸(实施例le中制得的 化合物，249mg)的曱苯(20mL)溶液，所得混合物在100。C加热2小时。减压 除去溶剂，并将所得残余物与曱苯共沸3次。所得残余物溶解于二氯曱烷
37(3mL)中，用4-羟基-l-曱基哌啶(394mg)'进行处理，然后将所得反应混合物 在4Q。C加热18小时。将所述反应混合物在二氯曱烷和饱和碳酸氢钠水溶液 之间分配，有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发。所得粗产物用硅胶 快速柱色谱法纯化(使用1%三乙胺的乙酸乙酯/异己烷(l/l)进行洗脱)，得到 上述副标题化合物(l OOmg)。 m/e316(M+H)+
g)4- {[(2S)-2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基} -1,1 -二曱基哌啶镇碘化物 用碘曱烷(47mg)的二氯甲烷(0.5mL)溶液处理(2S)-2-环戊基-2-苯基丙酸 (l-曱基哌啶-4-基)酯(实施例lf中制得的化合物，100mg)的乙腈(lmL)溶液。 将所得混合物在室温静置40分钟。结束时，将溶剂减压蒸发，并将所得残 余物与乙醚一起研磨，得到上述副标题化合物(106mg)，为无色固体。 m/e 330.3(M)+
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) 5 7.39-7.32(m,4H)， 7.26-7.22(m,lH)， 4.90-4.87(m,lH)， 3.38-3.35(m,2H), 3.16-3.10(m，2H), 3.05(s, 6H)， 2.86-2.82(m,lH)， 2.10-2.05(m,2H)， 1.80画1.63(m,3H), 1.54-1.33(m, 9H), 1.12-1.07(m，lH)。
<formula>formula see original document page 38</formula>
4- {[pR)J-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基} -1 ， 1 -二曱基哌咬铕硪化物
<formula>formula see original document page 38</formula>
用亚硫酰二氯(30mL)处理2-环戊基-2-苯基-丙酸(实施例lc制备得到的 化合物，4.93g)的曱苯(100mL)溶液，并将所得混合物在100。C加热2小时。
实施例2
a)(4R)-4-千基-3-[(2R)-2-环戊基-2-苯基丙酰基]-l，3-噁唑烷-2-酮减压除去溶剂，所得残余物与曱苯共沸3次。将残余物溶解于无水四氢呋喃
(20mL)中，并将所得混合物一次性加入到-78。C的(R)-4-千基-2-碌唑酮(4.00g) 的无水四氢呋喃(1 OOmL)溶液(该溶液已经用正丁基锂的己烷溶液(1.6摩尔 浓度，14.1mL)在-78。C进行预处理)中。所得反应混合物在-78。C搅拌30分钟， 然后在室温搅拌l小时。结束时，将所述混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水 溶液之间分配，有机层用无水硫酸镁干燥并减压蒸发。所得物通过硅胶色 谱法纯化(使用10%四氢呋喃的异己烷进行洗脱)，然后将所得固体与异己烷 一起研磨，得到上述副标题化合物(2.97g)，为无色固体。 m/e 378(M+H)+
iHNMR(400 MHz, DMSO-D6) 5 7.33-7.22(m,7H)， 7,15-7.09(m，3H), 4.85-4.81(m,lH), 4.24(t,lH), 4.09(q,lH), 3.04-2.90(m,2H), 2.55(t,lH), 1.78-1.71(m,lH)， 1.69(s，3H)， 1.42-1.20(m， 6H)， U5画1.05(m,lH)。
b)(2R)-2-环戊基-2-苯基丙酸
将(4R)-4-千基-3-[(2R)-2-环戊基-2-苯基丙酰基]-l,3-噁唑烷-2-S同(实施例 2a中制得的化合物，2.9g)溶解在四氢呋喃(80mL)和水(20mL)的混合物中， 将所得混合物在0。C和氮气下搅拌，并将35重量。/o的过氧化氢水溶液(2.69mL) 滴加其中。然后，通过滴入氬氧化锂一水合物(516mg)的水(7mL)溶液对所 得混合物进行处理，然后在室温搅拌4小时。结束时，将所得反应混合物在 水浴中冷却，并用由焦亚硫酸钠(4g)的水(30mL)溶液进行处理。将所得混合 物减压蒸发，从而除去四氢呋喃，将所得残余物在乙醚和过量稀释的氢氧 化钠水溶液之间分配。冷却水层，并通过滴加浓盐酸进行酸化。将所得沉 淀物萃取到乙酸乙酯中，所得乙酸乙酯层用盐水洗涤，无水^琉酸4^干燥， 然后减压蒸发。所得粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(使用20%乙酸乙酯 的异己烷进行洗脱)，得到上述副标题化合物(1.7g)。
m/e217.7(M-H)—
HNMR(400 MHz, CDC13) 5 7.42-7.39(m，2H), 7.32(t,2H), 7.26-7.22(m,lH)， 2.84-2.80(m,lH), 1.80-1.77(m，lH), 1.60-1.36(m， 9H),c)(2R)-2-环戊基-2-苯基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯
根据实施例1 f所述的方法，由(2R)-2-环戊基-2-苯基丙酸(实施例2b中制 得的化合物，500mg)和4-羟基-l-曱基哌啶(791mg)制备上述副标题化合物。 所得粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(使用1%三乙胺的乙酸乙酯/异己烷 (1/1)进行洗脱)，得到上述副标题化合物(104mg)。
m/e316(M+H)十
d)4- {[(2R)-2-环戊基-2-苯基丙酰基]氧基H, 1 -二曱基哌啶错碘化物 根据实施例1 g所述的方法，由(2R)-2-环戊基_2-苯基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯(实施例2c中制得的化合物，104mg)制备标题化合物。产量为110mg。 m/e 330.2(M)+
JHNMR(400 MHz, DMSO-D6) 5 7.40-7.32(m,4H)， 7.27-7.23(m,lH), 4.90-4.88(m,lH)， 3,39-3.3 5(m,2H)， 3.16-3.11(m，2H)， 3.06(s， 6H), 2.87-2.82(m，lH), 2.09-2.06(m,2H)， 1.81-1.78(m，2H), 1.69-1.65(m，lH)， 1.54-1.35(m， 9H), 1.15-1.05(m,lH)。
实施例3
4-[(2-环丙基-2-苯基丙酰基)氧基]-1 ， 1 - 二曱基哌啶絲碘化物
a)2-环丙基-2-苯基丙酸(1 -曱基-哌啶-4-基)酉旨
40用草酰氯(0.5mL)和N，N-二曱基曱酰胺(20mg)处理2-环丙基-2-苯基-丙 酸(根据Journal of Organic Chemistry(1989)，54(21)，第5054-63页中描述的方 法制备，110mg)的二氯曱烷(10mL)溶液，-并将所得混合物在室温搅拌2小时。 減压除去溶剂，残余物与二氯甲烷(x3)共沸。将所得残余物溶解于二氯曱烷 (2mL)中，然后加入到4-羟基-N-曱基哌啶(150mg)的二氯曱烷(2mL)溶液中。 将所得反应混合物在40。C加热18小时。然后将所得混合物在二氯曱烷和碳 酸氢钠水溶液之间分配，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。所 得粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(使用1%三乙胺和4%曱醇的二氯曱烷 进行洗脱)，得到上述副标题化合物(67mg)。
m/e 288(M+H)+
)HNMR(400 MHz, DMSO-D6) S 7.37-7.31(m，4H), 7.26-7.22(m,lH), 4.75-4.73(m,lH), 2.35-2.23(m,2H), 2.22-2.15(m,2H)， 2.10(s,3H), 1.80-1.70(m,2H), 1.52-1.43(m，3H), 1.17(s,3H)， 0.59-0.56(m，lH)， 0.48-0.45(m，lH), 0.35-0.28(m，2H)。
b)4-[(2-环丙基-2-苯基丙酰基)氧基]-1,1 -二甲基哌啶错碘化物
根据实施例1 g所述的方法，由2-环丙基-2-苯基丙酸(l-曱基哌啶-4-基) 酉旨(实施例3a中制得的化合物，59mg)制备标题化合物。产量为60mg。
m/e 302.2(M)+
1HNMR(400 固z, DMSO-D6) 5 7.40-7.33(m,4H), 7.26(t,lH)， 4.97-4.93(m,lH)， 3.41-3.36(m，2H)， 3.22画3.10(m,2H)， 3.07(s，3H), 3.05(s，3H), 2.13-2.09(m，2H), 1.85-1.79(m，2H), 1.58-1.54(m,lH), 1.19(s,3H), 0.61-0.57(m，lH)， 0.50-0.47(m,lH)， 0.39-0.30(m,2H)。
4-[(2-环戊基-2-(吡啶-3-基)-丙酰基)氧基]-1,1 -二甲基哌啶镇碘化物
实施例4
a)环戊基(吡啶-3-基)乙腈
410°C ，将吡啶-3-基-乙腈(5.5g,5mL)的四氢呋喃(5mL)溶液加入到叔丁醇 钾(5.75g)的四氢呋喃(100mL)溶液中。完全加入后，再向其中加入溴代环戊 烷(6.94g),并将所得混合物搅拌过夜。将所得混合物倒入浓的氯化铵溶液 中，用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥， 过滤并浓缩。所得残余物用硅胶纯化(用乙酸乙酯/异己烷(l/2至l/l)进行洗 脱)，得到上述副标题化合物(6.7g)。
HNMR(300固z， CDC13) 5 8.59(dd,lH), 8.56(d,lH), 7.71(tdt,lH), 7.34(dd，lH), 3.77(d,lH), 2.36-2.27(m，lH), 1.90-1.8l(m,lH), 1.79-1.45(m, 6H)， 1.42-1.28(m,lH)。
b)环戊基(吡啶-3-基)乙酸曱酯
将环戊基-(吡啶-3-基)-乙腈(实施例4a中制得的化合物，6.7g)的浓氢溴 酸(50mL)溶液加热至120。C,并持续加热.30小时，然后将所得混合物冷却并 浓缩，得到固体，将该固体溶解于曱醇(100mL)中，加入浓石充酸(lmL)。将 所得反应混合物搅拌回流12小时，然后冷却并浓缩得到上述副标题化合物 (7.6g)。
'HNMR(300 MHz, CDC13) 5 8.54(d,lH), 8.51(dd,lH)， 7.74(dt,lH)， 7.28-7.23(m,lH), 3.67(s，3H), 3.31(d,lH), 2.61-2.47(m，lH)， 1.96-1.86(m,lH), 1.75-1.38(m，5H), 1.35-1.22(m,lH), 1.03-0.95(m，lH)。
c)2-环戊基-2-(吡啶-3-基)-丙酸曱酯<formula>formula see original document page 42</formula>将环戊基(吡啶-3-基)乙酸曱酯(实施例4b中制得的化合物，1.096g)的四 氢呋喃(2mL)溶液加到-70。C的双(三甲基曱硅烷基)氨基锂(1.255g)的四氬吹 喃(10mL)溶液中，所得混合物温热至-10。C并搅拌l小时，然后向其中加入 碘曱烷(0.852g， 0.382mL)，所得混合物在0。C搅拌过夜。将所述反应混合物 倒入水中，乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并有机萃取物，无水硫S交镁干燥， 过滤并浓缩。所得残余物用硅胶纯化(用乙酸乙酯/异己烷(l/2)进行洗脱)， 得到上述副标题化合物(0.8g)。
m/e 234.5(M+H)+
!HNMR(300 MHz， CDC13) 5 8.62(d,lH)， 8.48(dd，lH)， 7.67(ddd，lH)， 7.25-7.22(m，lH), 3.67(s,3H), 2.82(dd,lH)， 1.79-1.69(m,lH), 1,56(s,3H)， 1.61-1.34(m， 6H), U9-1.06(m,lH)。
d)2-环戊基-2-(吡啶-3-基)-丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯
I
加热并蒸馏2-环戊基-2-(吡啶-3-基)-丙酸曱酯(实施例4c中制得的化合 物，0.8g)和4-羟基-l-曱基哌啶(0.553g)的庚烷(40mL)溶液，直到蒸发出20mL 溶剂。将所得混合物冷却，并与庚烷(10mL)—起向其中加入钠(3mg),将由 此得到的混合物再次加热回流，从而蒸馏出庚烷和甲醇。l小时后，将所得 混合物冷却，并与庚烷(10mL)—起向其中加入钠(3mg),再持续蒸馏l小时。 将所得反应混合物冷却，乙酸乙酯稀释，氢氧化钠溶液洗涤。将所得有机 相用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物用硅胶色谱法纯化(用20% 氨甲醇溶液(0.7N)的二氯曱烷进行洗脱)，得到题述化合物(0.771g)。
m/e317(M+H)+
'HNMR(400MHz, CDC13) 5 8.65(d,lH)， 8.47(dd,lH), 7.70-7.67(m，lH), 7.25-7.22(m,lH), 4.84-4.79(m,lH)， 2.48-2.37(m,2H), 2.23(s,3H)， 1.89画1.80(m,2H), 1.78-1.69(m，2H)， 1.68-1.37(m, 9H)， 1.55(s,3H), U8-1.09(m,lH)。e)4-[(2-环戊基-2-(吡啶-3-基)丙酰基)氧基]-1 ， 1-二曱基哌啶絲跌化物
将碘甲烷(0.0493g)加入到搅拌的2-环戊基-2-(吡啶-3-基)-丙酸(1 -曱基哌 啶-4-基)酯(实施例4d中制得的化合物，O.lg)的乙腈(lmL)和二氯曱烷(lmL) 溶液中，所得反应混合物搅拌2小时。将所得混合物浓缩，所得残余物与无 水乙醚一起研磨，得到题述化合物(0.135g)。
m/e331(M)+
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) 5 8.60(s,lH)， 8.45(d,lH), 7.78(d,lH), 7.36(t，lH)， 4.91(s,lH)， 3.43隱3.35(m,2H)， 3.26-3.16(m，2H)， 3.08(s,3H), 3.05(s,3H)， 2.90-2.80(m,lH), 2.15-2.03(m,2H)， 1.87-1.76(m,2H)， 1.70-1.58(m,lH)， l唇1.27(m， 9H), 1.13-1.04(m,lH)。
4- {[2-环戊基-2-(4-羟基苯基)丙酰基]，氧基} -1,1 -二曱基哌咬错碘化物<formula>formula see original document page 44</formula>
将(4-曱氧基-苯基)-乙腈
<formula>formula see original document page 44</formula>
(7.35g)的四氢呋喃(20mL)溶液历时20分钟滴加 到叔丁醇钾(6.16g)的四氢呋喃(50mL)溶液中。所得溶液在室温搅拌30分钟， 然后向其中加入溴代环戊烷(7.06g)的四氢呋喃(10mL)溶液，所得混合物搅 拌过夜。将所述反应混合物倒入水中，乙醚萃取，萃取物用无水硫酸镁干
实施例5
)环戊基(4-曱氧基苯基)乙腈燥，然后过滤并浓缩在硅胶(30g)上。将所得物加到硅胶柱的顶部，通过
4%-6%的乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱，得到上述副标题化合物(4.1g)。 'HNMR(400固z， CDC13) 5 7.22(d，2H), 6.88(d,2H), 3.81(s，3H)，
3.65(d，lH), 2.28(q，lH)， 1.90-1.81(m，lH), 1.74-1.63(m,3H)， 1.61-1.45(m,3H),
1.34-1.27(m,lH)
b)环戊基(4-羟基苯基)乙酸
将环戊基(^曱氧基苯基)乙腈(实施例5a中制得的化合物，11g)在化。/o氢 溴酸中形成的溶液加热至120。C,并持续加热2天。将所得反应混合物冷却， 过滤产物、干燥，得到上述副标题化合物(3.6g)。
'HNMR(400應z， DMSO-D6) 5 12.02(s,lH), 9.24(s，lH)， 7.07(d,2H), 6.66(d,2H), 3.05(d,lH)， 2.41-2.30(m，lH), 1.81-1.74(m,lH)， 1.62-1.45(m,3H), 1.43-1.34(m,lH), 1.32匿1.23(m,lH), 1.21-1.12(m,lH), 0.96-0.87(m，lH)。
c)环戊基(4-羟基苯基)乙酸甲酯
将浓硫酸(lmL)加到环戊基(4-羟基苯基)乙酸(实施例5b中制得的化合 物，3.6g)的曱醇(100mL)溶液中，并将所得反应混合物回流10小时，然后冷 却，浓缩在硅胶上。将所得硅胶加到硅胶床的顶部，用乙酸乙酯/己烷(1/5) 洗脱产物，得到上述副标题化合物(3.64g)。
'HNMR(400 MHz, CDC13) 5 7.20(d，2H)， 6.76(d，2H), 4.96(s，lH)， 3.64(s,3H), 3.22(d，lH), 2.56-2.46(m,lH), 1.91画1.83(m,lH)， 1.69-1.53(m,3H)， 1.51-1.39(m,2H)， 1.27-1.18(m,lH), 1.05-0.94(m，lH)。
d)(4- {[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}苯基)(环戊基)乙酸曱酯将环戊基(4-羟基苯基)乙酸曱酉旨(实施例5c中制得的化合物，3.64g)和咪 唑(1.27g)溶解在二氯曱烷(50mL)中，向形成的溶液中加入叔丁基二曱基曱 硅烷(2.811g),所得反应混合物搅拌2天。用醚(100mL)稀释反应混合物，2N 盐酸洗涤，所得有机相用无水硫酸镁干燥，然后过滤并浓缩。所得残余物 通过快速柱色谱法纯化(用乙醚/异己烷(l/5)进行洗脱)，得到上述副标题化 合物(5.08g),为无色油状物。
'HNMR(400 MHz， CDC13) 5 7.09(d,2H), 6.67(d,2H)， 3.56(s,3H)， 3.12(d,lH)， 2.47-2.36(m,lH), 1.82-1.74(m,lH), 1.59-1.45(m,2H), 1.41-1.28(m，3H)， 1.18-1.09(m，lH), 0.95-0.89(m，lH)， 0.89(s, 9H)， O.lO(s, 6H)。
e)2-(4- {[叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2-环戊基丙酸曱酯
将(4— {[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}苯基)(环戊基)乙酸曱酯(实施例 5d中制得的化合物，1.3g)的四氢呋喃(2mL)溶液加到-70。C的二异丙基氨基 锂(1.8M, 4.14mL)的四氢呋喃(10mL)溶液中，将所得到的混合物温热至-10 。C并搅拌l小时，然后向其中加入碘曱烷(1.059g),将得到的混合物在0。C搅 拌1小时。将所得反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。 所得有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过快速柱色谱 法纯化(用10%乙醚的异己烷进行洗脱)，得到上述副标题化合物(1.25g)。
m/e 446.6(M+H)+
'HNMR(400 MHz, CDC13) S 7.19(d,2H), 6.75(d,2H), 3.63(s,3H), 2.77(t,lH), 1.76-1.65(m,lH), 1.59-1.02(m,7H)， 1.48(s,3H), 0.97(s, 9H)， 0.19(s，
46f)2-(4- {[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}苯基)-2-环戊基丙酸(1 -曱基哌 啶-4-基)酯
将2-(4- {[叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2-环戊基丙酸曱酯(实施 例5e中制得的化合物，1.25g)和4-羟基-l-曱基哌啶(0.596g)溶解在庚烷(40mL) 中，所得溶液加热并蒸馏，直到蒸发出20mL溶剂。将所得混合物冷却，并 与庚烷(10mL)—起向其中加入钠(3mg),将由此得到的混合物加热回流，从 而蒸馏出庚烷和曱醇。l小时后，将所得混合物冷却，并与庚烷(10mL)—起 向其中加入钠(3mg)，再持续蒸馏l小时。将所得反应混合物冷却，乙酸乙 酯稀释，氢氧化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，然后过滤并浓缩。 所得残余物通过硅胶色谱法纯化(用10-20。/。氨曱醇溶液(0.7N)的乙酸乙酯进 行洗脱)，得到上述副标题化合物(0.713g)。
m/e 446.6(M+H)+
'HNMR(400 MHz, CDC13) 5 7.22(d,2H), 6.75(d，2H)， 4.79(s,lH), 2.83(quintet,lH), 2.43画2.33(m,2H)， 2.28-2.19(m,2H), 2.22(s,3H)， 1.85-1.67(m,3H), 1.67画1.32(m, 8H), 1.47(s,3H), 1.16-1.06(m，lH), 0.97(s, 9H)， 0.18(s， 6H)。
g)2-环戊基-2-(4-羟基苯基)丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯
将2N盐酸(1 OmL)加到2-(4- {[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}苯基)-2-环 戊基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯(实施例5f中形成的化合物，0.71g)的曱醇(3mL) 溶液中，所得反应混合物在室温搅拌4小时。浓缩所得混合物，残余物溶解 于曱醇中，然后将所得溶液通过SCX柱(用曱醇进行洗脱)。产物用3N氨甲醇
47溶液洗脱，在与20。/。的乙醚/己烷一起研磨后得到标题化合物(0.52g)，为无 色固体。 -.-
m.p. 128醫130。C
m/e 332(M+H)+
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) 5 9.27(s,lH), 7.12(d,2H), 6,69(d,2H)， 4.72-4.64(m,lH)， 2.40-2.29(m,2H)， 2.25-2,15(m,2H), 2.12(s，3H)， 1.77-1.67(m，2H), 1.66-1.58(m，lH)， 1.54-1.26(m, IIH)， l.ll-l.OO(m,lH)。
h)4- {[2-环戊基-2-(4-羟基苯基)丙酰基]氧基} -1,1 -二曱基哌啶镇碘化物
将碘甲烷(0.2mL)加到2-环戊基-2-(4-羟基苯基)丙S交(l -曱基哌啶-4-基) 酉旨(实施例5g中得到的化合物，0.1g)的乙腈(2mL)溶液中，所得溶液搅拌过 夜，然后浓缩，再与乙醚一起进行研磨，得到标题化合物(0.124g)。
m/e 346(M)+
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) 5.9.33(s，lH), 7.18(d,2H), 6.71(d,2H)， 4.89-4.81(m,lH)， 3.43-3.33(m,2H), 3.20-3.09(m,2H), 3.07(s,3H)， 3.06(s,3H), 2.82(m,lH), 2.13-2.01(m,2H), 1.84-1.74(m,2H)， 1.70-1.60(m，lH)， 1.56陽1.28(m， 9H), Ul-1.05(m,lH)。
实施例6
4- [(2-环丁基-2-苯基丙酰基)氧基]-1,1 -二曱基哌啶镇硪化物
a)(E/Z)-2-环丁基-2-笨基乙烯基曱基醚
48将正丁基锂历时5分钟加到0。C的氯化(曱氧基曱基)三苯基镇(6.8g)的四 氢呋喃(50mL)溶液中。所得混合物在0。C搅拌10分钟，向其中加入环丁基苯 基酮(3.2g)。将由此得到的混合物温热至室温并过夜，然后将其倒入水中并 用乙醚(3x20mL)萃取。合并有机萃取物，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。 所得油状物用硅胶色谱法纯化(用3%乙酸乙酯的异己烷进行洗脱)，得到上 述副标题化合物(l.6g),为E/Z异构体(约1:l)的混合物。
'HNMR(400 MHz, CDC13) 5 7.43-7.11(m, 5H), 6.02-5.99(m, 0.5H),5.99-5.96(m, 0.5H), 3.64(s， 1.5H), 3.63(s, 1.5H)， 3.61-3.51(m, 0.5H), 3.35-3.25(m, 0.5H)， 2.20-1.60(m， 6H)。
b)环丁基(苯基)乙酸
将曱酸(3mL)加到(E/Z)-2-环丁基-2-苯基乙烯基曱基醚(实施例6a中制得 的化合物，1.3g)的四氢呋喃(10mL)溶液中。所得混合物温热至60。C,并在 该温度维持4小时，然后冷却至室温。将所得混合物倒入饱和的碳酸氬钠溶 液(20mL)中，乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。将所得有机相用无水硫S吏镁干燥， 过滤并浓缩，得到油状物粗品，将该油状物粗品再次溶解于二氯曱烷(23mL) 和水(6mL)的混合物中，并向其中加入l-曱基-l-环己烯(4.36g)。所得溶液冷 却至5。C，并向其中滴加氨基磺酸水溶液(1M， 8.1mL)。将亚氯酸钠水溶液 (1M， 27mL)历时30分钟加到快速搅拌和5。C的所得混合物中。将由此得到的 混合物温热至室温，然后倒入饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)中，二氯曱烷(2x 20mL)萃取。用稀盐酸将水相pH调至pHl，乙醚(3 x 25mL)萃取。将合并的 乙醚萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得粗产物用异己烷重结晶， 得到上述副标题产物(0.65g)，为无色固体。
'HNMR(400固z， CDC13) 5 7.34-7.2l(m， 5H)， 3.55(d，lH), 3.04-2.90(m， 1H), 2.27-2.17(m, 1H)， 1.89-1.78(m， 4H)， 1.65-1.54(m， 1H)。
c)环丁基(苯基)乙酸曱酯将亚硫酰二氯(lmL)历时5分钟滴加到室温的环丁基(苯基)乙酸(实施例 6b中制得的化合物，650mg)和吡啶(0.7mL)的曱苯(5mL)溶液中。将所得混 合物搅拌2小时，向其中加入曱醇(2mL)。将由此得到的混合物再搅拌30分 钟，然后将其倒入乙醚(10mL)和盐酸水溶液(lM, 10mL)中。摇动所得混合 物，分离出有机层。用乙醚(2x20mL)萃取水层，合并有机萃取物，合并的 萃取物用无水^琉酸镁干燥，过滤并浓缩，得到上述副标题化合物(650mg)， 为油状j勿。
'HNMR(400 MHz, CDC13) 5 7.34-7.21(m， 5H), 3.64(s, 3H)， 3.54(d,lH), 3.04-2.92(m, 1H)， 2.25-2,13(m, 1H), 1.92-1.75(m, 4H), 1.61-1.54(m， 1H)。 d)2-环丁基-2-苯基丙酸曱酯
将正丁基锂(2.5M, 2mL)加到-78。C的无水二异丙胺(490mg)的四氢呋喃 (5mL)溶液中。将所得混合物温热至-30。C，并持续15分钟，然后将其重新 冷却至-78。C,随之向其中加入环丁基(苯基)乙酸曱酯(实施例6c中制得的化 合物，650mg)的四氢呋喃(2mL)溶液。将由此得到的混合物温热至-30。C, 并在该温度搅拌30分钟，然后向其中加入碘曱烷(670mg),所得混合物在2 小时内温热至10°C 。所得反应混合物倒入氯化铵水溶液中，乙醚(2 x 3OmL) 萃取。合并有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到上述副标 题化合物(585mg),为油状物。
'HNMR(400 MHz, CDC13) 5 7.35-7.18(m,5H), 3.66(s,3H)， 3,20-3.06(m,lH),2.00-1.74(m，5H), 1.70-1.62(m，lH), 1.53(s，3H)。
e)2-环丁基-2-苯基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯根据实施例4d所述的方法，由2-环亍基-2-苯基丙酸曱S旨(实施例6d中制 得的化合物，350mg)和4-羟基-1 -曱基哌啶(480mg)制备上述副标题化合物。 所得粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用1%三乙胺的乙酸乙酯/异己烷 (1/1)进行洗脱)，得到上述副标题化合物(280mg)。
m/e 302.2(M+H)+
!HNMR(400 MHz, CDC13) 5 7.32-7.17(m， 5H), 4.87-4.78(m, 1H)， 3.22-3.10(m, 1H)， 2.49-2.35(m, 2H), 2.29-2.16(m, 5H), 2.00-1.91 (m， 2H)， 1.90-1.77(m， 4H)， 1.71-1.58(m, 4H), 1.52(s， 3H)。
f)4-[(2-环丁基-2-苯基丙酰基)氧基]-l，l -二甲基哌啶错碘化物
将碘曱烷(0.2mL)加到2-环丁基-2-苯基丙酸(l-甲基哌啶-4-基)酯(实施例 6e中制得的化合物，50mg)的乙腈(3mL)溶液中，所得溶液搅拌过夜，浓缩， 再与乙醚和异己烷一起研磨，得到标题化合物(50mg)。
m,p. 133-134°C
m/e316.2(M+)
'HNMR(400顧z， DMSO-D6) 5 7.37-7.30(m， 2H)， 7.28-7.21(m, 3H), 4.96-4.89(m， 1H), 3.45-3.35(m， 2H), 3.23-3.ll(m， 3H), 3.07(s, 3H)， 3.06(s, 3H)， 2.15-2.04(m， 2H), 1.95画1.74(m, 7H), 1.67漏1.57(m, 1H)， 1.49(s, 3H)。
4- {[2-环戊基-2-(4-曱氧基苯基)丙酰基]氧基} -1,1 -二曱基哌啶錄碘化物
实施例7将氢化钠(60%于油中，13mg)加到2-环戊基-2-(4-轻基苯基)丙酸(l-曱基 哌啶-4-基)酯(实施例5g中制得的化合物，107mg)的四氢呋喃(3mL)溶液中。 将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后向其中加入碘曱烷(245mg)。将得到 的混合物在室温搅拌18小时，减压蒸发。得到的粗产物在C18柱上纯化(使 用7jc/曱醇(99/1 — 50/50)进行洗脱)，得到标题产物(38mg)。
m/e 360.2(M+)
iHNMR(400函z, DMSO-D6) 5 7.30(dd，2H), 6.89(dd，2H), 4.93-4.81(m, 1H), 3.74(s， 3H)， 3.43-3.34(m， 2H)， 3.21隱3.11(m, 2H), 3.07(d， 6H), 2.84(五重 峰，1H), 2.14-2.00(m， 2H), 1.86-1.73(m,讽,1.73-1.60(m, 1H), 1.57-1.48(m, 4H)， 1.45(s, 3H), 1.41-1.28(m, 2H), U4-1.02(m, 1H)。
4- {[2-环戊基-2-C塞吩-2-基)丙酰基]氧基} -1,1 -二曱基哌啶镇碘化物
将正丁基锂的己烷溶液(1.7M， 62mL)历时35分钟加入-78。C的N,N-二异 丙基胺(15mL)的四氢呋喃(120mL)溶液中。将所得溶液搅拌30分钟，然后用 p塞吩-2-乙酸乙酯(13.2mL)的四氢呋喃(120mL)溶液(该溶液是历时30分钟加 入的)进行处理。将所得深橘色溶液在-78。C搅拌30分钟，然后用溴代环戊烷 (14.2mL)的四氢呋喃(60mL)溶液(该溶液是历时20分钟加入的)进行处理，得 到褐色悬浮液。移去冷却浴，将所得混合物搅拌过夜，使其温热至室温。 然后将所得混合物在40。C搅拌1.5小时、在50。C搅拌7.5小时，并最终在室温 搅拌过夜。向冰水冷却状态下的所得混合物中d、心加入2摩尔浓度盐酸水溶
实施例8
a)环戊基(噻吩-2-基)乙酸乙酯
52液(10mL)来淬灭反应。然后将所得混合物倒入2摩尔浓度的盐酸中，用乙醚萃取2次。合并有机萃取物并用水洗涤2次、用盐水洗涤l次，然后用MgS04干燥并在真空状态浓缩至硅胶(100mL)上。将所得粉末负载在硅胶(1500mL)柱上，用2%的乙醚/异己烷溶液洗脱，得到上述副标题化合物(5.30g)，为浅黄色油状物。
m/e 238(M)+, 97(100%)。
'HNMR(400 MHz， CDCb) 5 7,18-7.21(m,lH), 6.91-6.96(m，2H),4.08-4.23(m,2H), 3.59(d,lH)， 2.44-2.56(m,lH), 1.80-1.89(m,lH)，1.45-1.72(m,5H)， 1.22画1.34(m，lH), 1.25(t,3H), 1.07-U9(m，lH)。
b)环戊基[5-(三曱基曱硅烷基)-噻吩-2-基]乙酸乙酯
将2,2,6,6-四曱基哌啶(4.5mL)的四氢呋喃(50mL)溶液冷却至-78。C，然后用正丁基锂的己烷溶液(1.7 M, 15.7mL，该溶液是历时20分钟加入的)进行处理。将所得溶液在-78。C搅拌15分钟，然后在0。C搅拌15分钟。在将所述溶液重新冷却至-78。C后，将该溶液用环戊基(噻吩-2-基)乙酸乙S旨(实施例8a中制得的化合物，5.29g)的四氢呋喃(15mL)溶液(该溶液是历时30分钟加入的)进行处理。所得橘色溶液在-78。C搅拌l小时，然后用氯代三甲基硅烷(3.4mL)的四氢呋喃(l5mL)溶液(该溶液是历时15分4f^加入的)进行处理。将所得深褐色溶液搅拌过夜，使其緩慢地温热至室温。然后，将所得溶液倒入2摩尔浓度的盐酸水溶液中，用乙醚萃取2次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，MgS04进行干燥，并在真空状态下浓缩至硅胶(50mL)上。将所得粉末负载在硅胶(1000mL)柱上，用1%乙醚的异己疼溶液洗脱，得到上述副标题化合物(3.15g),为浅黄色油状物。
m/e310(M)+， 237(100%)。
'HNMR(400 MHz, CDC13) 5 7.06(d,lH), 7.00(d,lH), 4.07-4.23(m，2H),3.62(d,lH)， 2.44-2.56(m，lH)， 1.80-1.89(m,lH)， 1.44-1.72(m,5H),1.20-1.33(m,lH)， 1.25(t,3H)， 1.07-U9(m，lH), 0.29(s, 9H)。
c)2-环戊基-2-[5-(三曱基曱硅烷基)-噻吩-2-基]丙酸乙酯将正丁基锂的己烷溶液(1.7M, 11.5mL)历时25分钟加入到-78°C的N，N-二异丙胺(2.76mL)的四氢呋喃(35mL)溶舉中。 将所得:容液在-78匸搅拌20分钟，然后用环戊基[5-(三曱基曱硅烷基)-噻吩-2-基]乙酸乙酯(实施例8b中制得的化合物，5.05g)的无水四氢呋喃(20mL)溶液(该溶液是历时30分钟加入的)进行处理。将所得黄色溶液在-78。C搅拌30分钟，然后用碘曱烷(1.2mL)处理，所述碘甲烷是一次性加入的。移去冷却浴，将所得黄色溶液历时75分钟和搅拌条件下緩慢地温热至室温。然后，将所得溶液倒入2摩尔浓度的盐酸水溶液中，用乙醚萃取2次。合并的有机萃取物用2摩尔浓度的盐酸洗涤2次、用10%的焦亚石危酸钠水溶液洗涤2次，再用盐水洗涤l次，然后用MgS04干燥，并在真空状态下浓缩至硅胶(50mL)上。将所得粉末负载在硅胶(1500mL)柱上，用1%乙醚的异己烷溶液洗脱，得到上述副标题化合物(3.90g),为无色油状物。
m/e324(M)+, 255(100%)。
HNMR(400 MHz, CDC13) 5. 7.06(d，lH), 7.01(d,lH), 4.10-4.18(m,2H),2.78-2.88(m,lH), 1.63-1.73(m，lH)， 1.46-1.63(m， 8H)， 1.30-1.42(m，lH),1.19-1.30(m,lH), 1.24(t,3H), 0.29(s, 9H)。
d)2-环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯
用四丁基氟化铵的四氢呋喃(1M， 24mL)溶液(该溶液是历时5分钟加入的)处理2-环戊基-2-[5-(三曱基曱硅烷基)-噻吩-2-基]丙酸乙酯(实施例^中制得的化合物，3.89g)的无水四氢呋喃(100mL)溶液，将所得溶液在室温搅拌6小时。然后将所得褐色溶液倒入水中，用乙醚萃取2次。将合并的有机萃取物用水洗涤2次、用盐水洗涤l次，MgS04干燥，然后在真空状态下浓缩至
54硅胶(50mL)上。将所得粉末负载在硅胶(1500mL)柱上，用2%乙醚的异己烷 溶液洗脱，得到上述副标题化合物(2.78g)，为无色油状物。 m/e 252(M)+， 179(100%)。
'HNMR(400 固z， CDC13) 5 7.17-7.20(m，lH)， 6.95-6.98(m，lH)， 6.91-6.94(m,lH), 4.10画4.18(m,2H), 2.78-2.88(m,lH)， 1.64画1.73(m,lH)， 1.46-1.63(m， 8H), 1.30-1.41(m,lH), 1,19画1.29(m，lH)， 1.24(t,3H)。
e)2-环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯
根据实施例4d所述的方法，使用2-环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(实施 例8d中制得的化合物，0.106g)代替2-环戊基-2-(吡啶-3-基)-丙酸曱酯进行制 备。产物通过硅胶快速色谱法纯化(使用三乙胺:乙醇:异己烷(1:5:94)进行洗 脱)。产量为0.076g。
m/e 322(M+H)+, 100%。
'HNMR(400 MHz, CDC13) 5 7.17陽7.19(m,lH), 6.96-6.98(m,lH)， 6.91画6.94(m,lH)， 4.77-4.85(m，lH)， 2.80-2.90(m，lH), 2.41-2.55(bm，2H), 2.22-2.35(bm,2H)， 2.26(s，3H), 1.80-1.93(m,2H), 1.62-1.75(m，4H)， 1.47-1.62(m，4H), 1.56(s,3H)， 1.31-1.44(m，lH), U9画1.29(m,lH)。
f)4- {[2-环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基} -1 ， 1 -二曱基哌啶镇硤化物
根据实施例1 g所述的方法，使用2-环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸(1 -曱基哌 啶-4-基)酯(实施例8e中制得的化合物，0.075g)进行制备，产量为0.096g。
m/e 336(M-r)+, 100%。
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) 5.7.44-7.47(m,lH)， 7.06-7.09(m，lH)， 6.97-7.01(m,lH), 4.85-4.92(m，lH), 3.35-3.46(m,2H), 3,14-3.30(m,2H), 3,12(s,3H), 3.07(s,3H)， 2.82-2.92(m,lH)， 2.05-2.19(m,2H), 1.78-1.92(bm，2H), 1.60-1.70(m，lH), 1.43-1.59(m,5H), 1.52(s,3H), 1.26-1.3 7(m,lH)， 1.14-1.26(m，lH)。
实施例9
554- {[2-环戊基-2-(5 -曱基-噻吩-2-基)丙酰基]曱基} -1,1 -二甲基哌啶错碘化
物
将正丁基锂的己烷溶液(1.8M, 4.62mL)历时10分钟加到-78。C的N，N-二 异丙胺(1.17mL)的四氬呋喃(10mL)溶液中。将所得溶液搅拌15分钟，然后 用环戊基(噻吩-2-基)乙酸乙酉旨(实施例8a中制得的化合物，1.65g)的四氬呋喃 (lOmL)溶液(该溶液是历时lO分钟加入的)进行处理。将所得黄色溶液在-78 。C搅拌30分钟，然后用碘甲烷(2.11mL)进行处理，所述石典曱烷是一次性加入 的。移去冷却浴，使所得橘色溶液历时90分钟和搅拌条件下緩慢地温热至 室温。然后，将所得褐色混合物倒入2摩尔浓度的盐酸中，用乙醚萃取2次。 将合并的有机萃取物用盐水洗涤2次，然后用MgS04干燥，浓缩得到褐色油 状物(1.82g)。
将正丁基锂的己烷溶液(1.8M， 4.62mL)历时5分钟加入到-78。C的N,N-二 异丙胺(1.17mL)的四氬呋喃(10mL)溶液中。将所得溶液搅拌15分钟，然后 用上述制备的褐色油状物(1.82g)的四氢呋喃(10mL)溶液(该溶液是历时10分 钟加入的)进行处理。将所得褐色溶液在-78。C搅拌30分钟，然后用石典曱烷 (2.11mL)进行处理，所述碘曱烷是一次性加入的。移去冷却浴，使所得混合 物历时3小时和搅拌条件下緩慢地温热至室温。向所得褐色混合物中滴加2 摩尔浓度的盐酸(5mL)使反应淬灭，然后将所得物倒入2摩尔浓度的盐酸中 并用乙醚萃取2次。将合并的有机萃取物用10%的焦亚硫酸钠水溶液洗涤2 次、用水洗涤2次，再用盐水洗涤l次，然后MgS04干燥，接着在真空状态
a)2-环戊基-2-(5-曱基-瘗吩-2-基)丙酸乙面;下浓缩至硅胶(20mL)上。所得粉末通过硅胶快速色谱法纯化(使用3%乙醚的 异己烷溶液进行洗脱)，得到上迷副标题化合物(1.35g)，为无色油状物。 m/e266(M)+， 197(100%)。
'HNMR(300 MHz, CDC13) 5 .6.72(d，lH), 6.54-6.58(m，lH)， 6.91-6.94(m,lH), 4.08-4.19(m，2H)， 2.72-2.87(m,lH), 2.43(d,3H), 1.43陽1.74(m， 8H)， U6-1.42(m,2H), 1.24(t,3H)。
b)2-环戊基-2-(5-曱基-p塞吩-2-基)丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酉旨
通过实施例4d所述的方法，使用2-环戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸乙 酉旨(实施例9a中制得的化合物，0.536g)进行制备。通过制备型HPLC，使用 Phenomenexgemini 5(im CI8 11 OA AXIA柱纯化(使用0.1%氨水溶液和乙腈 进行洗脱)。产量为0.396g。
m/e 336(M+H)+， 100%。
'HNMR(400 MHz， CDC13) 5 .6.72(d，lH), 6.54画6,57(m,lH), 4.76-4.84(m，lH), 2.75-2.85(m,lH)， 2.44-2.57(bm，2H)， 2.42(s，3H)， 2.22-2.34(bm,2H), 2.26(s，3H)， 1.81-1.92(m，2H)， 1.62-1.76(m,4H)， 1.46-1.62(m,4H), 1.51(s，3H)， 1.29-1.40(m,lH)， 1.18-1.29(m,lH)。
c)4- {[2-环戊基-2-(5 -曱基-噻吩-2-基)丙酰基]氧基} -1 ， 1 -二曱基哌啶镇碘
化物
通过实施例1 g所述的方法，使用2-环戊基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯(实施例9b中制得的化合物，0.098g)进行制备，产量为 0.133g。
m/e 350(M+), 100%。
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) 5.6.81-6.85(m,lH), 6.63-6.67(m,lH)， 4.83-4.91(m,lH), 3.36-3.47(m，lH)， 3.15-3.35(m,2H), 3.12(s,3H), 3.08(s,3H), 2.75-2.87(m,2H), 2.39(s，3H), 2.04-2.19(m,2H)， 1.78-1.92(bm，2H)， 1.58-1.68(m,lH)， 1.40-1.58(m,5H)， 1.46(s，3H), U3陽1.35(m，2H)。
57实施例IO
4-{[2-(3-溴苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基哌咬镇碘化物
根据实施例4a所述的方法，由3-溴苯基乙腈(11.76g)和溴代环戊烷(9.84g) 制备上述副标题化合物。所得粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(使用25%二 氯甲烷的异己烷进行洗脱)，得到上述副标题化合物(10.5g)。
)HNMR(399.824 MHz, CDCI3) 5 7.49-7.43(m,2H), 7.29-7.22(m,2H), 3.69(d,lH), 2.35-2.23(m,lH), 1.91陽1.81(m,lH), 1.78-1.44(m, 6H), 1.40-1.29(m,lH)。
b)(3-溴苯基)环戊基乙酸曱酯
根据实施例4b的方法，由(3-溴苯基)环戊基乙腈(实施例10a中制得的化 合物，10.5g)制备上述副标题化合物。分离粗产物，为淡褐色油状物(ll.lg)。
'HNMR(399.824 MHz, CDC13) 5 7.50(s,lH), 7.38(d，lH), 7.27(d,lH)， 7.17(t，lH)， 3.66(s,3H), 3.24(d,lH)， 2.58-2.45(m,lH)， 1.94-1.84(m,lH)， 1.72-1.39(m,5H)， 1.29-1.19(m,lH)， 1.04-0.93(m,lH)。
c)2-(3 -淡苯基)-2-环戊基丙酸曱酯
a)(3-溴苯基)环戊基乙腈
58根据实施例4c所述的方法，由(3-溴苯基)(环戊基)乙酸曱酉旨(实施例10b 中制得的化合物，5.94g)和碘曱烷(l，99inL)制备上述副标题化合物。反应结 束后，将所得反应混合物在饱和氯化铵溶液和乙醚之间分配。将合并的有 机萃取物用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得粗 产物通过硅胶柱快速色谱法纯化(使用25%二氯曱烷的异己烷进行洗脱)，得 到上述副标题化合物(5.54g)。
'HNMR(399.824 MHz, CDC13) 5 7.49(s,lH)， 7.36(d,lH)， 7.27(d，lH)， 7.17(t,lH), 3.65(s,3H), 2.81-2.71(m,lH), 1.79-1.69(m,lH), 1.61-1.46(m,3H)， 1.50(s，3H)， 1.49-1.31(m，3H), 1.48-1.3 l(m，lH)。
d)2-(3 -溴苯基)-2-环戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯
根据实施例4d所述的方法，由2-(3-溴苯基)-2-环戊基丙酸曱酯(实施例 10c中制得的化合物，1.26g)和4-羟基小曱基哌啶(0.94g)制备上述副标题化 合物。所得粗产物(1.47g)不经进一步纯化直接用于下一步骤。
'HNMR(299.946 MHz, CDC13) 5 7.55-7.51(m,lH), 7.37-7.32(m，lH)， 7.32-7.27(m,lH)， 7.16(t,lH), 4.86-4.76(m，lH), 2.86-2.72(m，lH)， 2.47-2.33(m,2H), 2.30-2.16(m，2H), 2.23(s,3H), 1.89-1.76(m,2H)， 1.77-1.21(m， 8H), 1.49(s，3H)， 1.18-1.03(m,2H)。
e)4- {[2-(3-溴苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基} -1 ， 1 -二曱基哌啶镇碘化物将碘曱烷(0.047mL)力。到搅拌下的2-(3-溴苯基)-2-环戊基丙酸(l-曱基哌 啶-4-基)酯(实施例10d中制得的化合物，0.15g)的乙腈(3mL)溶液中，所得反 应混合物搅拌2小时。然后将所得混合物浓缩，所得残余物与无水乙醚一起 研磨，得到标题化合物(0.19g)。
m/e410/412(M)+
，HNMR(399.826 MHz, DMSO) 5 7.55(s，lH)， 7.47(d，lH), 7.40(d,lH), 7.32(UH)， 4.92(s,lH), 3.45-3.17(m，4H)， 3.10(s，3H)， 3.07(s，3H)， 2.87-2.77(m,lH), 2.16-2.04(m,2H), 1.87-1.76(m，2H), 1.72-1.61(m,lH), 1.57-1.21(m, 9H)， U6-l,04(m,lH)。
实施例ll
4_ {[2-(4-溴苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基} - U -二曱基哌啶错碘化物
根据实施例4a所述的方法，通过用溴代环戊烷(10.64g)处理4-溴苯基乙 腈(10.0g)进行制备。所得粗产物(12g)未经进一步纯化直接使用，随后，采 用实施例4b中描述的方法将所述粗产物转化为相应的酯。分离粗产物，为 淡褐色油状物(6.4g)。
'HNMR(399.824 MHz, CDC13) 5 7.43(d,2H), 7.22(d,2H), 3.65(s,3H), 3.24(d，lH)， 2.57-2.44(m,lH), 1.94-1.84(m,lH), 1.71-1.37(m,5H)，
a)(4-溴苯基)环戊基乙酸甲酉;1.30-1.18(m,lH), 1.03-0.92(m,lH)。
b)2-(4-溴苯基)-2-环戊基丙酸曱酯
根据实施例4c所述的方法，由(4-溴苯基)(环戊基)乙酸曱酯(实施例1 la 中制得的化合物，6.4g)和碘曱烷(2.15mL)制备上述副标题化合物。反应结 束后，将所得反应混合物在饱和氯化铵溶液和乙醚之间分配。合并的有机 萃取物用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得粗产 物通过硅胶快速柱色谱法纯化(使用33%-50%二氯曱烷的异己烷进行洗脱)， 得到上述副标题化合物(6.3g)。
'HNMR(399.824認z， CDC13) 5 7.42(d，2H), 7.22(d，2H), 3.64(s，3H), 2.81-2.71(m，lH), 1.77-1.68(m,lH)， 1.61-1.45(m, 3H), 1.49(s,3H), 1.46-1.30(m,3H), 1 14-1.03 (m, 1H)。
c)2-(4-溴苯基)-2-环戊基丙酸(l-曱基了底啶-4-基)面旨
根据实施例4d所述的方法，由2-(4-溴苯基)-2-环戊基丙酸甲酯(实施例 llb中制得的化合物，0.311g)和4-羟基-l-曱基哌啶(0.23g)制备上述副标题化 合物。所得粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(使用1%三乙胺的乙酸乙酯进 行洗脱)，得到上述副标题化合物(0.27g)。
'HNMR(399.824固z， CDC13) 5 7.41(d,2H)， 7.24(d,2H), 4.82-4.75(m,lH), 2.84-2.74(m，lH)， 2.49-2.37(m,2H), 2.28-2.21(m,2H), 2.23(s，3H)， 1.87-1.77(m,2H), 1.77-1.68(m,2H)， 1.68-1,31 (m，7H), 1.48(s,3H), 1.16-1.04(m，lH)。
d)4- {[2-(4-溴笨基)-2-环戊基丙酰基]氧基} -1,1 -二曱基哌啶镇碘化物
61搅拌条件下，向2-(4-澆苯基)-2-环戊基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)S旨(实施例llc中制得的化合物，0.2g)的乙腈(4mL)溶液中加入碘曱烷(0.095mL),将所得反应混合物搅拌2小时。将所得混合物浓缩，残余物与无水乙醚一起研磨，得到标题化合物(0.05g)。
m/e410/412(M)+
'HNMR(399.826 MHz， 画s6) 5 7.53(d，2H)， 7.34(d,2H)，4.94-4.86(m,lH)， 3.45-3.35(m,2H)， 3.26-3.15(m,2H)， 3.08(s，3H)， 3.07(s,3H)，2.85-2.75(m，lH), 2,14-2.03(m，2H), 1.88-1.75(m，2H), 1.72-1.61(m，lH),1.59-1.42(m，4H)， 1.47(s，3H), 1.42-1.31(m,2H), 1.15-1.03(m，lH)。
实施例12
4— {[2-(4-氰基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基} - U -二曱基哌啶错碘化物
将2-(4-溴苯基)-2-环戊基丙酸曱酯(实施例11 b中制得的化合物，0.312g)、氰化锌和四(三苯基膦)合钯(0)(0.046g)溶于脱气的N,N-二甲基曱酰胺(3mL)中，在氮气下和80。C加热所得反应混合物。将所得混合物冷却至室温，用甲苯稀释，再用2N的氢氧化钠水溶液洗涤。所得有机萃取物用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，然后过滤并浓缩。所得粗产物通过硅胶快速柱色语法纯化(使用50。/。二氯曱烷的乙酸乙酯进行洗脱)，得到上述副标题化合
a)2-(4-氰基苯基)-2-环戊基丙酸曱酉;
62物(0.2g)。
'HNMR(399.824 MHz， CDCI3) 5 7.60(d，2H), 7.46(d,2H)， 3.66(s,3H):
2.81-2.71(m,lH), 1.79画1.68(m，lH)， '1.62-1.44(m, 4H), 1.53(s,3H)1.43-1.32(m,2H)， 1.14-1.03(m,lH)。
b)2-(4-氰基苯基)-2-环戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯
根据实施例4d所述的方法，由2-(4-氰基苯基)-2-环戊基丙酸曱酯(实施例12a中制得的化合物，0.19g)和4-羟基-1 -曱基哌啶(0.17g)制备上述副标题化合物。所得粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(使用1%三乙胺的5-10%曱醇/二氯曱烷进行洗脱)，得到上述副标题化合物(0.2g)。
!HNMR(399.824丽z， CDC13) 5 7.60(d,2H), 7.48(d,2H)， 4.84画4,76(m,lH):2.85-2.74(m,lH), 2.47-2.3 5(m，2H), 2.28-2.17(m,2H), 2.22(s,3H)，1.87-1.79(m,2H), 1.79-1.70(m,lH)， 1.68-l,46(m,5H), 1.52(s,3H)，1.46-1.34(m，2H), U5-1.03(m,lH), 0.91隱0.80(m，lH)。
c)4- {[2-(4-氰基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基} -1 ， 1 -二甲基哌啶错碘化物
将碘曱烷(0.1mL)力口到搅拌下的2-(4-氰基苯基)-2-环戊基丙酸(l-甲基哌啶-4-基)酯(实施例12b中制得的化合物，0.16g)的乙醚(4mL)溶液中，将所得反应混合物搅拌2小时。过滤所得悬浮液，并将得到的无色固体用乙醚洗涤。干燥后得到标题化合物(0.13g)。
m/e 355(M)+
!HNMR(399.826 MHz， DMSO) 5 7.82(d，2H), 7.58(d,2H),4.95-4.88(m,lH)， 3.44-3.35(m，2H), 3.26-3.15(m,2H), 3.09(s,3H), 3.07(s,3H),2.87-2.76(m,lH)， 2.15-2.04(m,2H), 1.88-1.74(m，2H), 1.72-1.62(m,lH)，1.57-L42(m，4H)， 1.51(s,3H), 1.42-1.31(m,2H), 1.16-1.03(m，lH)。
63实施例13
4- {[2-(3 -氰基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基} - U -二曱基哌啶镇碘化物
根据实施例12a所述的方法，由2-(3-溴苯基)-2-环戊基丙酸曱酯(实施例10c中制得的化合物，0.93g)制备上述副标题化合物。所得粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(使用50%二氯曱烷的乙酸乙酯进行洗脱)，得到上述副标题化合物(0.63g)。
1HNMR(399.824固z， CDC13) 5 7.66(s,lH)， 7.60(d，lH)， 7.53(d，lH)，7.42(t,lH)， 3.67(s，3H), 2.82-2.72(m，lH), 1.79-1.68(m，lH)， 1.62-1.45(m,4H),1.53(s,3H), 1.44-1.31(m，2H)， 1.14画1.02(m,-lH)。
b)2-(3-氰基苯基)-2-环戊基丙酸(l -曱基哌啶-4-基)面旨
根据实施例4d所述的方法，由2-(3-氰基苯基)-2-环戊基丙酸曱酯(实施例13a中制得的化合物，0.311g)和4-羟基-l-曱基哌啶((U73g)制备上述副标题化合物。所得粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(使用1%三乙胺的5-10%曱醇/二氯曱烷进行洗脱)，得到上述副标题化合物(0.235g)。
!HNMR(399.824 MHz, CDC13) 5 7.68(s,lH), 7.62(d,lH)， 7.52(d,lH)，7.41(t,lH), 4.84-4.77(m,lH), 2.85-2.75(m,lH), 2.47-2.37(m,2H)，
a)2-(3-氰基苯基)-2-环戊基丙酸曱酯.2.28-2.23(m，2H)， 2.23(s,3H), 1.88-1.78(m，2H)， 1.79漏1.71(m，lH)， 1.68-1.50(m6H)， 1.52(s，3H)， 1.45-1.34(m, 2H)， 1.15-1.04(m,lH)。
c)4- {[2-(3 -氰基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基} -1 ， 1 -二曱基哌啶错碘化物
将碘曱烷(0.08mL)力。到搅拌下的2-(3-氰基苯基)-2-环戊基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯(实施例13b中制得的化合物，0.22g)的乙醚(2mL)溶液中，将所得反应混合物搅拌2小时。过滤所得悬浮液，并将得到的无色固体用乙醚洗涤。干燥后得到标题化合物(0.075g)。
m/e 355(M)+
!11>^411(399.826固z, DMSO) 5 7.85(s，lH)， 7.74(t,2H)， 7.56(t,lH),4.96-4.89(m,lH), 3.44-3.35(m，2H), 3.27-3.18(m，2H), 3.10(s,3H), 3.07(s,3H),2.91-2.80(m,lH)， 2.16-2.05(m，2H), 1.87-1.76(m，2H), 1.72-1.61(m,lH),1.57-1.41(m，4H), 1.52(s,3H)， 1.41-1.30(m,2H)， U4-l,03(m,lH)。
实施例14
4- {[2-(3 -甲硫基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基} -1,1 -二曱基哌啶絲碘化物
将2-(3-溴苯基)-2-环戊基丙酸(1-曱基哌啶-4-基)酯(实施例10d中制得的化合物，1.47g)、曱硫醇钠(0.52g)、 N,N-二异丙基乙胺(1.95mL)、 4，5-双(二
a)2-(3-曱硫基苯基)-2-环戊基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酉;
65苯基膦基)-9,9-二曱基黄嘌呤(0.43g)和三(二亚千基丙酮)合二钯(0)(0.34g)溶解在l,4-二噁烷(15mL)中，将形成的混合物加热回流4小时。将所得反应混合物蒸干，得到的残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(使用1%三乙胺的乙酸乙酯进行洗脱)，得到上述副标题化合物(l. 13g)。
1HNMR(399.824 MHz, CDCl3)S7.29(d,2H)， 7.18(d，2H)， 4.83-4.75(m,lH),2.88-2.77(m,lH)， 2.47(s，3H), 2.49-2.38(m,2H)， 2.28画2.20(m,2H)， 2.23(s,3H),1.87-1.78(m，2H), 1.78-1.67(m，2H)， 1.69-1.34(m，7H)， 1.48(s，3H)，1.17-1.06(m,lH)。
b)4- {[2-(3 -曱硫基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基卜l,l-二曱基哌啶镇碘化
物
将碘曱烷(0.06mL)力。到搅拌下的2-(3-曱基硫苯基)-2-环戊基丙酸(l -曱基哌啶-4-基)酯(实施例14a中制得的化合物，0.18g)的乙醚(5mL)溶液中，将所得反应混合物搅拌4小时。浓缩所得混合物，并将得到的残余物与干燥的乙醚一起研磨，得到标题化合物(0.16g)。
m/e 376(M)+
'HNMR(399.826 MHz, DMSO) 5 7.32(d,2H)， 7.22(d，2H)，4.92-4.85(m,lH)， 3.43-3.34(m，2H)， 3.22-3.12(m，2H)， 3.08(s，3H)， 3.06(s，3H),2.88-2.77(m,lH), 2:46(s,3H)， 2.14-2.02(m,2H)， 1.86-1.74(m,2H)，1.72-1.60(m,lH), 1.56-1.31(m, 6H)， 1,46(s,3H), U2-1.05(m,lH)。
实施例15
4- {[2-(4-曱硫基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基} - U - 二曱基哌啶镇硪化物
a)2-(4-曱硫基苯基)-2-环戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)西i
66根据实施例14a所述的方法，由2-(4-溴苯基)-2-环戊基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯(实施例llc中制得的化合物，0.6g)制备上述副标题化合物。所得粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(使用1%三乙胺的乙酸乙酯进行洗脱)，得到上述副标题化合物(0.23g)。
!HNMR(399.824 MHz, CDC13) S 7.29(d,2H)， 7.18(d，2H), 4.83-4.75(m，lH):2.88-2.77(m,lH), 2.47(s，3H), 2.49-2.38(m，2H), 2.28-2.20(m,2H), 2.23(s,3H),1.87-1.78(m,2H), L78-1.67(m,2H)， 1.69画1.34(m,7H)， 1.48(s，3H)，1.17-1.06(m，lH)。
b)4- {[2-(4-曱硫基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基} -1 ， 1 -二曱基哌啶钹碘化
物
将碘曱烷(0.07mL)加到搅拌下的2-(4-曱硫基苯基)-2-环戊基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯(实施例15a中制得的化合物，0.21g)的乙醚PmL)溶液中，所得反应混合物搅拌4小时。浓缩所得混合物，残余物与无水乙醚一起研磨，得到标题化合物(0.25g)。
m/e 376(M)十
HNMR(399,826 MHz, 画SO) 5 7.32(d,2H)， 7.22(d,2H),4.92-4.85(m,lH)， 3.43-3.34(m，2H)， 3.22-3.12(m,2H), 3.08(s,3H), 3.06(s，3H),2.88-2.77(m,lH), 2,46(s,3H), 2.14-2.02(m,2H)， 1.86-1.74(m,2H)，1,72-1.60(m,lH), 1.56-1.31(m, 6H), 1.46(s,3H), 1.12-1.05(m,lH)。
实施例16
4—{[2-(4-甲基磺酰基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基哌啶错碘
化物
67a)2-(4-曱基磺酰基苯基)-2-环戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酉l
将过硫酸氢钾(Oxone ， 1.85g)的水(5mL)溶液加到0 °C的2-(4-曱硫基苯 基)-2-环戊基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯(实施例15a中制得的化合物，0.36mg) 的曱醇(5ml)溶液中。将所得反应混合物温热至室温，反应在l小时后完成。 所得混合物用水稀释，然后用二氯曱烷萃取。有机萃取物用盐水洗涤，无 水7琉酸镁干燥，过滤并浓缩。所得粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(使用 1%三乙胺的33%乙酸乙酯/二氯曱烷进行洗脱)，得到上述副标题化合物 (0.2g)。
HNMR(399.824 MHz, CDC13) 5 7.94-7.83(m,2H)， 7.63-7.53(m，2H)， 4.87画4.77(m,lH)， 3.06(s,3H), 2.90-2.77(m,lH), 2.52画2,37(m，2H), 2.32-2.17(m，2H)， 2.23(s，3H)， 1.92隱1.80(m,2H), 1.81-1.36(m,5H)， 1.55(s，3H)， 1.35-1.22(m，2H), U9-1.05(m,2H), 0.93-0.79(m，lH)。
b)4- {[2-(4-曱基磺酰基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基} -1,1 -二曱基哌啶钹 碘化物
将2-(4-曱基磺酰基苯基)-2-环戊基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯(实施例16a 中制得的化合物，0.08g)溶解在乙醚(3mL)和乙腈(lmL)中，将碘曱烷(0.05mL) 加到搅拌下的所形成的溶液中，所得反应混合物搅拌4小时。将所得混合物 浓缩，残余物与无水乙醚一起研磨，得到标题化合物(0.093g)。
m/e 408(M)+
'HNMR(399.826 MHz, DMSO) S 7.90(d,2H), 7.66(d，2H),4.96-4.89(m,lH), 3.44-3,35(m,2H)， 3.25-3.14(m，2H)， 3.22(s，3H)， 3.08(s，3H):
3.07(s,3H)， 2.89-2,79(m，lH)， 2.16-2.04(m，2H)， L90-1.77(m，2H):
1.74-1.63(m，lH)， 1.52(s，3H), 1.58-1.33(m,5H), 1.27-1.21 (m,lH), 1.18-1.07(m,lH)。
4- {[2-(3-甲基磺酰基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基} -1,1 -二曱基哌啶错碘
化物
根据实施例16a所述的方法，由2-(3:曱硫基苯基)-2-环戊基丙酸(1 -曱基 哌啶-4-基)酯(实施例14a中制得的化合物，0.36g)制备上述副标题化合物。 所得粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(使用1%三乙胺的33%乙酸乙酯/二 氯曱烷进行洗脱)，得到上述副标题化合物(0.19g)。
'HNMR(399.824 MHz, CDC13) 5 7.98-7.95(m，lH), 7.83-7.79(m,lH)， 7.70-7.65(m，lH), 7.52(t,lH), 4.86-4.79(m，lH), 3.49(s，3H), 3.04(s,3H), 2.89-2.79(m,lH), 2.50-2.38(m,2H), 2.29-2.22(m,2H)， 2.23(s,3H), 1.89-1.80(m，2H), 1.80-1.70(m,lH), 1.70-1.36(m, 8H), 1.17-1.05(m,lH)。
b)4-([2-(3-曱基磺酰基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基H,1-二曱基哌啶镇 碘化物
实施例17
a)2-(3 -曱基磺酰基苯基)-2-环戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酉l
69将碘曱烷(0.08mL)力口到搅拌下的2-(3-曱基磺酰基苯基)-2-环戊基丙酸 (l-曱基哌啶-4-基)酯(实施例17a中制得的化合物，0.18g)的乙醚(5mL)溶液 中，所得反应混合物搅拌4小时。浓缩所得混合物，得到的残余物与无水乙 醚一起研磨，得到标题化合物(0.19g)。
m/e 408(M)+
'HNMR(399.826 MHz, DMSO) 5 7.90(s,lH), 7.85(d,lH)， 7.77(d，lH)， 7.65(t,lH), 4.98-4.9l(m,lH)， 3.44-3.35(m,2H), 3.27-3.16(m,2H), 3,25(s,3H), 3.09(s,3H), 3.06(s，3H)， 2.95画2.85(m,lH)， 2.17-2.06(m,2H), 1.87-1.77(m，2H), 1.74画1.65(m,lH), 1.59-1.44(m,4H), 1.55(s，3H), 1.43-1.34(m,2H)， U7-1.06(m，lH)。
实施例18
4— {[2-(4-氟苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基)-1,1 -二曱基哌啶错石典化物
将二异丙基氨基锂(37.5mL， 1.8M的溶液)加到-78。C的(4-氟苯基)乙酸曱 酯(9.45g)的四氢呋喃(80mL)溶液中。在加入操作完成后，将所得反应混合 物在上述温度保持30分钟，然后向其中加入溴代环戊烷(12.56g)的四氢呋喃 (20mL)溶液。将所得混合物溫热至室温，搅拌过夜，然后在50。C加热2小时。 将得到的反应混合物倒入浓的氯化铵溶液中，用乙醚萃取。将合并的有机 萃取物用无水硫S吏镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物在硅胶上用二氯曱烷/ 异己烷(l/3)进行洗脱纯化，然后用乙醚(5%)/异己烷进行二次纯化，得到上 述副标题化合物(1.9g)。
'HNMR(399.824 MHz, CDC13) 5 7.33-7,27(m,2H), 7.02-6.95(m,2H), 3.65(s,3H), 3.26(d,lH), 2.57-2.45(m，lH), 1.93-1.84(m,lH), 1.71-1.37(m，5H),
a)(4-氟苯基)(环戊基)乙酸曱酉i1.30-1.19(m，lH)， 1.02-0.92(m，lH)。 b)2-环戊基-2-(4-氟苯基)丙酸曱酉:
根据实施例4c所述的方法，由(4-氟苯基)环戊基乙酸甲酯(实施例18a中 制得的化合物，1.9g)和碘曱烷(0.8mL)制备上述副标题化合物。在反应完成 后，将所得反应混合物在饱和的氯化铵溶液与乙醚之间分配。将合并的有 机萃取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得粗产物 通过硅胶快速柱色谱法纯化(使用33-50%二氯曱烷的异己烷进行洗脱)，得到 上述副标题化合物(1.9g)。
'HNMR(399.824 MHz, CDC13) 5 7.34-7.28(m,2H), 7.02-6.95(m,2H), 3.64(s,3H), 2.82-2.73(m，lH), 1.77-1.68(m,lH), 1.61-1.45(m,4H)， 1.50(s,3H), 1.45-1.30(m,2H), U 5-1.04(m, 1 H)。
c)2-(4-氟苯基)-2-环戊基丙酸(1 -曱基_哌啶-4-基)酉旨
根据实施例4d所述的方法，由2-(4-氟苯基)-2-环戊基丙酸曱酯(实施例 18b中制得的化合物，0.50g)和4-羟基-l-曱基哌啶(0.345g)制备上述副标题化 合物。所得粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(使用1%三乙胺和5%曱醇的 二氯曱烷进行洗脱)，得到上述副标题化合物(0.43g)。
'HNMR(399.824 MHz, CDC13) 5 7.37-7.31(m,2H)， 7.01-6.94(m,2H)， 4.82-4.76(m,lH)， 2.87-2.77(m,lH), 2.47-2.35(m，2H), 2.28-2.19(m,2H), 2.22(s,3H), 1.86-1.78(m，2H)， 1.78-1.69(m,2H)， 1.67-l,33(m,7H), 1.49(s,3H), U6-1.05(m,lH)。 -
d)4- {[2-(4-氟苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基} - l，l -二曱基哌啶镇碘化物将碘曱烷(0.149mL)加到搅拌下的2-(4-氟苯基)-2-环戊基丙酸(1 -曱基哌 啶—4-基)酯(实施例18c中制得的化合物，0.4g)的乙腈(5mL)溶液中，将所得 反应混合物搅拌2小时。浓缩所得混合物，残余物与无水乙醚一起研磨，得 到标题化合物(0.435g)。
'HNMR(399.826 MHz, DMSO) 5 7.47-7.39(m,2H), 7.16(t,2H), 4.93-4.86(m,lH), 3.44-3.35(m,2H)， 3.25-3.14(m，2H), 3.09(s,3H)， 3.07(s,3H)， 2.88-2.78(m,lH), 2.15-2.02(m，2H), 1.87-1.74(m,2H), 1.72-1.61 (m,lH)， 1.59-1.28(m， 6H), 1.48(s,3H)， 1.15-1.02(m,lH)。
实施例19
4- {[2-(4-氯苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基} -1,1 -二甲基哌啶错碘化物
a)(4-氯苯基)(环戊基)乙酸曱酯
根据实施例18a所述的方法，由(4-氯苯基)乙酸曱酯(9.23g)和溴代环戊 烷(8.04mL)制备上述副标题化合物。所得残余物在硅胶凝胶上用乙醚(5%)/ 异己烷进行洗脱纯化，然后用二氯曱烷/异己烷(l/3)进行二次纯化，得到上 述副标题化合物(3.6g)。
!HNMR(399.824 MHz, CDC13) S 7.27(s, 4H), 3.65(s, 3H), 3.25(d,lH)， 2.56-2.45(m,lH), 1.93-1.84(m，lH)， 1.72-1.52(m,3H), 1.53-1.37(m,2H), 1.29-1.19(m，lH), L03-0.92(m，lH)。
72b)2-(4-氯苯基)-2-环戊基丙酸曱酯
根据实施例4c所述的方法，由(4-氯苯基)环戊基乙酸曱面旨(实施例19a中 制得的化合物，3.6g)和碘曱烷(1.42mL)制备上述副标题化合物。在反应完 成后，将所得反应混合物在饱和的氯化铵溶液和乙醚之间分配。合并的有 机萃取物用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残 余物通过硅胶快速柱色镨法纯化(使用33-50%二氯曱烷的异己烷进行洗脱)， 得到上述副标题化合物(3.4g)。
'HNMR(399.824 MHz, CDC13) 5 7.27(s,4H), 3.64(s,3H)， 2.81-2.71(m,lH), 1.78-1.68(m,lH), 1.61-1.45(m,4H), 1.49(s,3H), 1.45-1.30(m,2H), 1.15-1.03(m,lH)。
c)2-(4-氯苯基)-2-环戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯
根据实施例4d所述的方法，由2-(4-氯苯基)-2-环戊基丙酸曱酯(实施例 19b中制得的化合物，0.53g)和4-羟基-l-曱基哌啶(0.346g)制备上述副标题化 合物。所得粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(使用1%三乙胺和5%甲醇的 二氯甲烷进行洗脱)，得到上述副标题化合物(0.40g)。
'HNMR(399.824 MHz, CDC13) 5 7.37-7.23(m,4H), 4.85-4.75(m,lH), 2.87-2.76(m,lH)， 2.51-2.36(m,2H), 2.31-2.18(m,2H), 2.23(s，3H), 1.89-1.78(m,2H), 1.79-1.31(m， 9H), 1.49(s,3H), 1.17-1.04(m,lH)。
d)4_ {[2-(4-氯苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基} -1,1 -二曱基哌啶絲碘化物
73将碘曱烷(0.125mL)加到搅拌下的2-(4-氯苯基)-2-环戊基丙酸(l-曱基哌 啶—4-基)酯(实施例19c中制得的化合物，0.35g)的乙腈(5mL)溶液中，并将所 得反应混合物搅拌1.5小时。浓缩所述混合物，将所得残余物溶于丙-l-醇和 乙酸乙酯(1/1)形成的混合物中，然后蒸发至干，得到标题化合物(0.240g)。
!HNMR(399.826 MHz, DMSO) S 7.40(s,4H), 5 4.94-4.86(m，lH), 3.44-3.34(m,2H), 3.25-3.15(m，2H), 3.09(s,3H)， 3.07(s，3H)， 2.86-2,76(m，lH)， 2.14-2.03 (m,2H), 1.87画1.74(m,2H), 1.72-1.61(m,lH), 1.56-1.43 (m,4H), 1.47(s,3H), 1.41-1.30(m，2H)， 1,14匿1.04(m，lH)。
实施例20
4- {[2-(3-氟苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基} -1 ， 1 -二曱基哌啶镇碘化物
a)2-(3 -氟苯基)-2-(环戊基)乙酸曱酯
根据实施例18a所述的方法，由(3-氟苯基)乙酸曱酯(lO.Og)和溴代环戊 烷(9.57mL)制备上述副标题化合物。将所得粗产物在硅胶凝胶上纯化(使用 乙醚(5%)的异己烷进行洗脱)，得到上述副标题化合物(6.8g)。
'HNMR(399.824固z, CDC13) S 7.30画7.23(m, 1 H)， 7.13-7.06(m, 2 H)， 6.98-6.91(m,lH)， 3.66(s，3H)， 3.28(d,lH)， 2.58-2.46(m，lH)， 1.94-1.85(m，lH), 1.73-1.53(m，3H)， 1.54-1.39(m，2H)， 1.31-1.19(m，lH), 1.06-0.95(m,lH)。
74b)(3 -氟苯基)环戊基丙酸曱酯
根据实施例4c所述的方法，由(3-氟苯基)环戊基乙酸曱酯(实施例20a中 制得的化合物，1.9g)和碘曱烷(0.8mL)制备上述副标题化合物。在反应完成 后，将所得反应混合物在饱和的氯化铵溶液和乙醚之间分配。合并的有才几 萃取物用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到的粗 产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(使用20%二氯曱烷的异己烷进行洗脱)，得 到上述副标题化合物(1.06g)。
'HNMR(399.824 MHz, CDC13) $'7.31-7.23(m,lH), 7.15-7.04(m,2H), 6.96-6.88(m,lH)， 3.65(s,3H), 2.83-2.72(m,lH), 1.80-1.69(m,lH), 1.62-1.51(m,4H)， 1.50(s,3H)， 1.47-1.32(m，2H)， 1.17-1.05(m,lH)。
c)2-(3-氟苯基)-2-环戊基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酉旨
根据实施例4d所述的方法，由2-(3-氟苯基)-2-环戊基丙酸曱酯(实施例 20b中制得的化合物，0.28g)和4-羟基-l-曱基哌啶(0.19g)制备上述副标题化 合物。得到的粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(使用1%三乙胺和2.5°/。曱醇 的二氯甲烷进行洗脱)，得到上述副标题化合物(0.18g)。
4iNMR(399.824應z, CDC13) 5 7.28-7.22(m，lH)， 7.16-7.12(m，lH), 7.12-7.07(m,lH)， 6.94-6.88(m，lH), 4.84隱4.76(m，lH)， 2.85-2.75(m，lH), 2.47-2.35(m,2H), 2.29-2.20(m,2H), 2.23(s，3H)， 1.88-1.79(m，2H)， 1.79-1.35(m, 9H), 1.50(s，3H), 1.18隱1.07(m,lH)。
d)4- {[2-(3 -氟苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基} -1,1 -二曱基哌啶镇碘化物
75将碘曱烷(0.084mL)加到搅拌下的2-.(3-氟苯基)-2-环戊基丙酸(1 -曱基哌 啶-4-基)酯(实施例20c中制得的化合物，0.15g)的乙腈(2mL)溶液中，并将所 得反应混合物搅拌3小时。浓缩所得混合物，所得残余物与无水乙醚一起研 磨，得到标题化合物(0.190g)。
'HNMR(399.826 MHz， DMSO) 5 7.43-7.35(m,lH), 7.24-7.18(m,2H), 7.13-7.06(m，lH)， 4.94-4.87(m，lH), 3.44-3.35(m,2H), 3.25-3.17(m，2H), 3.09(s，3H)， 3.07(s,3H), 2.88-2.78(m,lH)， 2.15-2.04(m,2H)， 1.88-1.76(m,2H), 1.72-1.62(m,lH), 1.57-1.42(m,4H), 1.49(s,3H), 1.42-1.31(m，2H)， 1.16-1.04(m,lH)。
4-{[2-环戊基-2-(噻吩_2-基)丙酰基]氧基}-1,1-二曱基哌啶铽碘化物(异 构体l)
将实施例8d中制备的外消旋2-环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(400mg)溶 于异己烷:异丙醇(80:20,5mL)中，通过手性固定相HPLC，使用Chiralcel OJ 10 x 250 mm柱进行拆分(使用异己烷:异丙醇(90:10)恒溶剂洗脱)。异构体l为从 所述柱上洗脱下来的第一个对映异构体，蒸发后得到无色油状物(106mg)。
1HNMR(400 MHz, CDC13) S 7.17-7.20(m,lH), 6.95-6.98(m,lH),
实施例21
a)2-环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(对映异构体l)6.91-6.94(m,lH)，4.10-4.18(m,2H),2.78-2.88(m，lH)， 1.64-1.73(m,lH) 1.46-1.63(m, 8H), 1.30-1.41(m,lH)， 1.19-1.29(m，lH)， 1.24(t,3H)。 b)2-环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸(1 -甲基哌啶-4-基)酯(异构体1)
采用实施例8e所述的方法，使用2-环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(异构 体l,实施例21a中制得的化合物，0.106g)代替外消旋2-环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯进行制备。产量为0.076g。
m/e 322(M+H)+
'HNMR(400 MHz, CDC13) 3 7.16-7.20(m,lH), 6.95-6.98(m，lH)， 6.90-6.94(m，lH)， 4.78-4.85(m,lH)， 2.80画2.90(m，lH), 2.41-2.56(bm，2H)， 2.20-2.35(bm，2H), 2.26(s,3H)， 1.80-1.93(m,2H), 1.62-1.75(m，4H)， 1.46-1.62(m,4H), 1.56(s，3H), 1.3 l-1.44(m，lH), U9陽1.29(m,lH)。
c)4- {[2-环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基} -1 ， 1 -二甲基哌啶错碘化物(异 构体l)
采用实施例8f所述的方法，使用2-环戊基_2-(噻吩-2-基)丙酸(1-甲基哌啶 -4-基)酯(异构体l，实施例21b中制得的化合物，0.073g)代替外消旋l环戊基 -2-(噻吩-2_基)丙酸(1-甲基哌啶-4-基)酉旨进行制备。产量为0.098g。
m/e 336(M-r)+
1HNMR(400 MHz， DMSO-D6) S 7.44-7.47(m,lH), 7.06-7.09(m，lH), 6.97-7.01(m,lH), 4.85-4.92(m,lH)， 3.35-3.46(m，2H), 3.14-3.30(m,2H)， 3.12(s,3H), 3.07(s,3H)， 2.82-2.92(m,lH), 2.05-2.19(m,2H)， 1.78-1.92(bm,2H)， 1.60-1.70(m， 1H)， 1.43-1.59(m，5H)， 1.52(s,3H)， 1.26-1.37(m， 1H)， 1.14-1.26(m,lH)。
实施例22
4-{[2-环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基)-l，l-二曱基哌啶镇碘化物(异 构体2)a)2-环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(异构体2)
从实施例21a中所述的柱上洗脱下来的第二个对映异构体为对映异构 体2。产量为118mg。
'HNMR(400 MHz， CDC13) ^ 7.17-7.20(m,lH), 6.95-6.98(m,lH), 6.91-6.94(m,m), 4.0-4.18(m,2H), 2.78-2.88(m,lH)， 1,64-1.73(m，lH)， 1.46-1.62(m, 8H), 1.30-1.41(m，lH)， 1.19-L29(m,lH)， L24(t,3H)。
b)2-环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯(异构体2)
采用实施例8e所述的方法，使用2-环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酉旨(异构 体2，实施例22a中制得的化合物，0.118g)代替外消旋2-环戊基-2-(噻吩-2-基) 丙酸乙酯进行制备。产量为0.104g。
m/e 322(M+H)+。
HNMR(400 MHz， CDC13) S 7.17-7.20(m，lH)， 6.96陽6,98(m，lH), 6.91-6.94(m，lH), 4.78-4.85(m,lH), 2.80-2.90(m,lH)， 2.40-2.56(bm,2H), 2.20画2.35(bm,2H), 2.26(s，3H), 1.8'l-1.93(m，2H), 1.62-1.76(m，4H), L46-1.62(m，4H), 1.56(s,3H)， 1.31-1.42(m,lH), U9-1.29(m,lH)。
c)4_ {[2_环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基} - U -二甲基哌啶错硤化物(异 构体2)
采用实施例8f所述的方法，使用2-环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸(l-曱基哌啶 -4-基)酯(异构体2,实施例22b中制得的化合物，0.104g)代替外消旋2-环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯进行制备。产量为0.144g。 m/e 336(M隱r)+。
'HNMR(400 MHz， DMSO-D6) 5.7.44-7.46(m,lH), 7.06-7.08(m，lH), 6.97-7.00(m,lH), 4.85-4.92(m,lH)， 3.35-3.46(m,2H), 3.14-3.30(m,2H), 3.12(s,3H)， 3.07(s,3H)， 2,82-2.92(m,lH), 2.05-2.19(m,2H), l,78-1.92(bm，2H), 1.60-1.70(m，lH)， 1.43-1.59(m,5H), 1.52(s，3H)， 1.26匿1.37(m，lH)， 1.14-1.26(m，lH)。 一
实施例23
4- {[2-环戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酰基]氧基} -1 ， 1 -二甲基哌啶镇碘化 物(异构体l)
将含有氢氧化钾水溶液(2摩尔浓度，8mL)的2-环戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸乙酯(实施例9a中制得的化合物，2.03g)的乙醇(40mL)溶液加热回流 48小时。所得反应混合物冷却并浓缩从而除去乙醇，用2摩尔浓度的盐酸酸 化，然后用乙醚萃取2次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(通过MgS04) 并浓缩，得到橘色油状物。通过制备型HPLC,使用Waters XterraMS C8柱 纯化0吏用0.2%的三氟乙酸水溶液和乙腈进^f亍洗脱)。产量为1.12g。
'HNMR(400腿z， CDC13) 3 6,78(d,lH)， 6.57-6.59(m,lH), 2.79(quin，lH), 2.43(s,3H)， 1.68-1.79(m，lH), 1.46-1.65(m,5H), 1.53(s，3H), 1.30-1.42(m，lH)， 1.19-1.30(m,lH)。
b)(3aS,6R,7aR)-l-[2-环戊基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)丙酰基]-8，8-二曱基六
a)2-环戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸(夕卜消旋体)
79氢-3a,6-亚甲基-2,1-苯并异噻唑-2,2
氧化物(异构体l)
将草酰氯(0JSmL)力。入到2-环戊基_2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸(实施例 23a中制得的化合物，1.07g)的二氯曱烷(20mL)和N，N-二曱基曱酰胺(0.1mL) 溶液中。将所得混合物在室温搅拌l小时，然后浓缩，得到酰氯粗品，为黄 色残余物。
与此同时，将正丁基锂的己烷溶液(2.0 M, 2.7mL)加入到(2R)-莰烷-10,2-磺内酰胺(l,15g)的四氬呋喃(20mL)溶液(该溶液经水水预冷)中。移去冷却 浴，所得无色溶液在室温搅拌l小时。将命得黄色溶液置于水水中再次冷却， 并用上述制备的酰氯的四氬呋喃(35mL)悬浮液(该悬浮液是历时10分钟分 批加入的)处理所述黄色溶液。移去冷却浴，得到的混合物在室温搅拌48小 时以上。然后将得到的黄色溶液倒入2摩尔浓度的盐酸中，用乙醚萃取2次。 合并的有机萃取物用MgS04干燥，然后浓缩在快速色谱用硅胶上。所得粉
从所述柱上洗脱下来的产物混合物中的第一个非对映异构体，为灰白色固 体(0.85g)。
m/e 436(M+H)+
'HNMR(400 MHz, CDC13) 5 .6.74(d,lH)， 6.55-6.57(m,lH), 4.00-4.05(m,lH), 3.35(s,2H), 3.06(quin，lH)， 2.42(s，3H), 1.86-1.95(m,lH), 1.69-1.86(m,5H), 1.71(s,3H), 1.45画1.66(m，5H), 1.24-1.39(m,4H), 0.92(s,3H), 0.88(s,3H)。
c)2-环戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸(异构体1)
用30。/。过氧化氢水溶液(0.95mL)以及氢氧化锂一水合物(93mg)处理
亍洗脱)。异构体l为
80(3aS,6R，7aR)-1 -[2-环戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酰基]-8,8-二曱基六氢 -3a，6-亚曱基-2，l-苯并异噻唑-2，2-二氧化物(异构体l ，实施例23b中制得的化 合物，0.79g)的四氢呋喃(24mL)和水(8mL)的溶液。将所得混合物在室温搅 拌过夜，然后向其中加入10%焦亚硫酸钠水溶液使反应淬火。在将如此得到 的混合物搅拌15分钟后，用10%的氬氧化钠水溶液对所得混合物进行石威化， 然后用二氯曱烷萃取2次。将所述氯化相(chlorinated phase, 二氯曱烷相)丢 弃，水相用2摩尔浓度的盐酸酸化，乙醚萃取3次。合并的有机萃取物用盐 水洗涤，干燥(通过MgS04)并浓缩到快速色谱用硅胶上。得到的粉末通过硅 胶快速色谱法纯化(使用乙酸:乙醚:异己烷(1:30:69)进行洗脱)，得到上述副 标题化合物(0.40g)。为无色固体。 m/e 238(M)+
iHNMR(400 MHz, CDC13)》6.77(d，lH), 6.57-6.59(m，lH), 2.79(quin,lH)， 2.43(s,3H), 1.68-l,79(m,lH), 1.46-1.65(m,5H)， 1.53(s,3H), 1.31-1.42(m，lH)， 1.19-1.30(m，lH)。
d)2-环戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸(1 -甲基哌啶-4-基)酯(异构体1)
将草酰氯(0.066mL)力。入到2-环戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸(异构体1, 实施例23c中制得的化合物，0.15g)的二氯曱烷(3mL)和N,N-二曱基曱酰胺 (O.OlmL)溶液中。将所得混合物在室温搅拌l小时，然后浓缩，得到粗品酰 氯，为黄色残余物。
与此同时，将正丁基锂的己烷溶液(2.0M， 0.38mL)力口入到4-羟基-l-曱基 派，定(0.087g)的四氢呋喃(3mL)溶液(该溶液经冰水预冷)中。移去冷却浴，将 所得无色溶液在室温搅拌l小时。然后，将所得浑浊溶液用上述制备的酰氯 的四氢呋喃(4.5mL)溶液(该溶液是在l分钟内分批加入的)处理。将得到的混 合物在室温搅拌l小时，然后浓缩至快速'色谱用硅胶上。将所得粉末通过硅 胶快速色谱法纯化(使用三乙胺:乙醇:异己烷(1:5:94)进行洗脱)，得到上述副 标题化合物(0.13g),为浅黄色油状物。m/e 336(M+H)十
'HNMR(400 MHz, CDC13) ^ 6.72(d，lH)， 6.54-6.56(m，lH), 4.76-4,84(m,lH)， 2.80(quint，lH)， 2.44-2.57(bm,2H), 2.42(s，3H), 2.22-2.34(bm，2H), 2.27(s，3H)， 1.81-1.92(m，2H)， 1.62画1.76(m，4H), 1.46-1.62(m,4H)， 1.51(s，3H), 1.29-1.40(m,lH), 1.18-1.29(m，lH)。
e)4- {[2-环戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酰基]氧基} -1,1 -二曱基哌啶镇碘 化物(异构体l)
采用实施例lg所述的方法，使用2-环戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸(1-甲基哌啶-4-基)酯(异构体1,实施例23d中制得的化合物，0.13g)代替(2S)-2-环戊基-2-笨基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯进行制备。产量为0.16g。
m/e 350(M-r)+
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) S . 6.83(d,lH)， 6.64陽6.66(m,lH)， 4.84-4.91(m，lH), 3.36-3,47(m，lH), 3.15腳3.34(m，2H), 3.12(s,3H), 3.08(s,3H), 2.76-2.86(m，2H)， 2.39(s,3H), 2.05-2.18(m,2H)， 1.79-1.92(bm，2H)， 1.58-1.68(m,lH)， 1.42-1.58(m，5H)， 1.46(s，3H)， U3-1.35(m，2H)。
4- {[2-环戊基-2-(5 -曱基-噻吩-2-基)丙酰基]氧基} -1,1 -二曱基哌啶铕碘化 物(异构体2)
a)(3aS,6R，7aR)-1 -[2-环戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酰基]-8,8-二甲基六 氬-3a，6-亚曱基-2，l-苯并异噻唑-2,2-二氧化物(异构体2)
异构体2是从实施例23b所述的柱上洗脱下来的第二个非对应异构体。 产量为0.37g。
m/e 436(M+H)+
实施例24'HNMR(400 固z， CDC13) ^ 6.72(d，lH)， 6.57-6.59(m,lH): 4.00-4.05(m,lH), 3.26-3.36(m,2H)， . 2.93(quin,lH), 2.43(s,3H) 1.99-2.06(m,lH)， 1.71-1.90(m,5H), 1.70(s,3H), 1.13-1.62(m， 9H), 1.11(s,3H) 0.92(s,3H)。
b)2-环戊基-2-(5 -曱基-噻吩-2-基)丙酸(异构体2)
根据实施例23c所述的方法，用(338,611,7&11)-1-[2-环戊基-2-(5-曱基-噻 吩-2-基)丙酰基]-8,8-二曱基六氢-3a,6-亚曱基-2，l-苯并异噻唑-2,2-二氧化物 (异构体2，实施例24a中制得的化合物，0.31g)代替(3aS,6R，7aR)-l-[2-环戊基 -2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酰基]-8,8-二曱基六氢-3a,6-亚曱基-2,1 -苯并异噻唑 -2,2-二氧化物(异构体1)进行制备。产量0.14g。
m/e 238(M+H)+
'HNMR(400固z, CDC13) 3 6,77(d，lH), 6.57-6.59(m，lH), 2.79(quin,lH), 2.43(s,3H), 1.68-1.79(m，lH), 1.46-1.65(m,5H), 1.53(s，3H)， 1.31-1.44(m,lH)， 1.19-1.30(m,lH)。
c)2-环戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯(异构体2)
\
采用实施例23d所述的方法，使用2-环戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸(异 构体2,实施例24b中制得的化合物，0.14g)代替2-环戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸(异构体l)进行制备。产量为0.12g。
m/e 336(M+H)+
'HNMR(400 MHz， CDC13) $ 6.72(d，lH)， 6.54-6.56(m，lH)， 4.76-4.84(m，lH), 2.80(quin,lH)， 2.44-2.57(bm,2H), 2.42(s,3H)， 2.19-2.35(bm,2H), 2.26(s，3H), 1.81-1.92(m,2H)， 1.61-1.76(m,4H),
831.46-1.61(m,4H), 1.51(s，3H), 1.29-1.40(m，lH), 1.18画1.29(m，lH)。
d)4- {[2-环戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酰基]氧基} -1,1 -二曱基哌啶错碘 化物(异构体2)
采用实施例lg所述的方法，使用2-环戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸(1-曱基哌啶-4-基)酯(对映异构体2，实施例24c中制得的化合物，0.12g)代替 (2S)-2-环戊基-2-苯基丙酸(l-甲基哌啶-4-基)酯进行制备。产量为0.15g。
m/e 350(M-r)+
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) $ 6.83(d,lH), 6.64-6.66(m，lH)， 4.84-4.9l(m,lH), 3.36-3.47(m,lH), 3.15-3.34(m,2H), 3.12(s，3H)， 3.08(s,3H): 2.76-2.86(m,2H), 2.39(s,3H)， 2.05-2.18(m,2H), 1.79-1.92(bm,2H), 1.58-1.68(m,lH)， 1.42-1.58(m，5H)， 1.46(s,3H), 1.13-1.36(m,2H)。
4- {[2-(5-氯-p塞吩-2-基)-2-环丁基丙酰基]氧基} -1,1 -二曱基哌啶错碘化物 (异构体l)
将5-氯-噻吩-2-基溴化镁(0,5M四氢呋喃溶液，50mL)加到0。C和氮气下 的N一曱氧基-N-曱基环丁甲酰胺(3.4g)的无水四氢呋喃(25mL)溶液中。将所 得混合物温热至室温，历时24小时，然后将其倒入盐酸(1M的盐酸水溶液) 中，用乙醚萃取(3x25mL)。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并 浓缩。所得粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用含有10%乙酸乙酯的异 己烷进行洗脱，得到上述副标题化合物(3g)。
'HNMR(399.824 MHz, CDC13) $ 7.38(d，lH), 6.93(d，lH), 3.81(dquint,lH), 2.48 - 2.37(m,2H), 2.31 - 2.21(m,2H), 2.14 - 2.01(m,lH), 1.99 - 1.87(m,lH)。
实施例25
a)(5-氯-噻吩-2-基)(环丁基)曱酮b)(5-氯-噻吩-2-基)(环丁基)乙酸曱酯
室温和氮气下，向DMSO(5mL)中加入NaH(60%分散于矿物油中， 671mg)。将所得悬浮液搅拌5分钟，然后加热至70。C，并在该温度加热l小 时。所得混合物冷却至室温，无水四氢呋喃(12mL)稀释，再冷却至-4。C。 将三曱基碘化锍的无水DMSO溶液历时l分钟加到所得溶液中。得到的混合 物搅拌10分钟，然后向其中加入(5-氯-噻吩-2-基)(环丁基)曱S同(实施例25a中 制得的化合物，2,8g)的四氢呋喃(5mL)溶液。得到的混合物在4。C下搅拌15 小时，然后温热至室温并过夜。将所得混合物倒入饱和的氯化铵水溶液中， 用乙醚萃取(3 x 15mL)。合并的有机萃取物用无水硫酸4^干燥，过滤并浓缩。 从得到的2.5g粗产物中取出1.5g粗产物溶于无水四氢呋喃中，加入 IrCl3(30mg)。将所得混合物在室温搅拌30分钟，然后过滤并蒸干。将得到 的油状物(lg)再次溶解于二氯曱烷(14mL)和水(2mL)的混合物中，并向其中 加入l-曱基-l-环己烯(3g)。将所得溶液冷却至5。C，并向其中滴加氨基磺酸 水;容液(1M, 2.5mL)。将亚氯酸钠水溶液(1M， 16mL)历时30分钟加到5。C和快 速搅拌的上述所得混合物中。所得混合物温热至室温，然后倒入饱和的碳 酸氢钠溶液(10mL)中，二氯曱烷萃取(2x20mL)。将水相的pH用稀盐酸调至 pHl,乙醚萃取(3 x25mL)。合并的乙醚萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并 浓缩。将得到的粗产物(740mg)溶于曱醇(2mL)和四氢呋喃(10mL)中，然后 用三曱基曱硅烷基重氮曱烷溶液(2M,溶于四氢呋喃中，2mL)处理。室温 放置30分钟后，将上述混合物倒入1M的盐酸水溶液中，乙醚萃取(3 x 15mL)。合并的乙醚萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得粗产物通 过硅胶柱快速色语法纯化(使用5°/。乙酸乙酯/异己烷进行洗脱)，得到上述副 标题化合物(300mg)。
'H画R(399.824固z， CDC13) S, 6.73(d，lH), 6.67(d,lH), 3.72(d,lH), 3.69(s,3H), 2.90-2.76(m，lH), 2.16-1.62(m， 6H)。
c)2-(5-氯-p塞吩-2-基)-2-环丁基丙酸曱酯将正丁基锂(1.6M, 1.93mL)加到-78。C的、无水的二异丙氨(320mg)四氢 呋喃(3mL)溶液中。将所得混合物温热至-30。C,并保持15分钟，然后再次 将其冷却至-78。C，随之加入(5-氯-噻吩-2-基)(环丁基)乙酸甲酯(实施例25b 中制得的化合物，300mg)的四氢呋喃(3mL)溶液。将得到的混合物温热至-30 °C，并搅拌30分钟，然后向其中加入碘曱烷(450mg)，得到的混合物历时2 小时温热至10。C。将所述反应混合物倒入氯化铵水溶液中，并用乙醚萃取(2 x30mL)。合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，然后过滤并浓缩，得到上 述副标题所述化合物(300mg)，为油状物。
，HNMR(400丽z， CDC13) 5 6.74(d，lH), 6.66(d,lH)， 3.68(s,3H), 3.11-2.93(m,lH), 1.99-1.52(m, 9H)。
d)2-(5-氯-噻吩-2-基)-2-环丁基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酉旨
根据实施例4d所述的方法，由2-(5-氯-遙吩-2-基)-2-环丁基丙酸甲醋(实 施例25c中制得的化合物，75mg)和4-羟基-l-甲基哌啶(200mg)制备上述副标 题化合物。所得粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(使用1%三乙胺的乙酸乙酯 /异己烷(1/1)中进行洗脱)，得到上述副标题化合物(60mg)。
m/e 342(M+H)+
'HNMR(400 MHz， CDC13) $ 6.74(d，lH), 6.67(d，lH), 4.82(septet,lH), 3.01 (quintet, 1H), 2.57-2.44(m，2H)， 2.34-2.23(m，5H)， 1.98-1.64(m， IOH)， 1.56(s，3H)。
e)4-{[2-(5-氯-p塞吩-2-基)-2-环丁基丙酰基]氧基} -1,1 - 二曱基哌啶镇碘化 物(异构体l)
86通过反相HPLC，使用(R，R)Whelk柱，以乙醇/异己烷/二乙胺(10/90/0.1) 为流动相分离外消旋2-(5-氯-噻吩-2-基)-2-环丁基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯 (实施例25d中制得的化合物，60mg)。将第一个洗脱下来的异构体蒸干，用 碘曱烷(0.3mL)的乙腈(lmL)溶液进行处理。将所得混合物搅拌过夜，然后 浓缩，并与乙醚一起研磨，得到标题化合物(35mg)。
m/e356単+) …
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) ^ 7.00(d,lH)， 6.88(d,lH), 4.94-4.89(m,lH), 3,47-3.40(m,2H), 3.34-3.26(m,2H), 3.14(s，3H), 3.08(s,3H)， 3.07-3.00(m,lH), 2.18-2.09(m,2H), 1.93-1.75(m,7H)， 1.69-1.60(m,lH), 1.55(s,3H)。
4- {[2-(5-氯-噻吩-2-基)-2-环丁基丙酰基]氧基} -1,1 -二曱基哌啶镇碟化物 (异构体2)
根据实施例25(e)所述的方法，使用第二个洗脱下来的化合物制备标题 化合物，得到25mg固体。 一 m/e356.1(M+)
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) $ 6.97(d，lH)， 6.86(d,lH)， 4.90(septet，lH)， 3.33-3.20(m, 2H), 3.41-3.36(m， 2H)， 3.12(s， 3H)， 3.07(s, 3H)， 3.04-2.96(m， 1H), 2.18-2.06(m, 2H), 1.92-1.75(m, 7H), 1.64-1.58(m, 1H), L54(s, 3H)。
实施例27
4-[(2-环丙基-2-苯基丙酰基)氧基]-l ， 1 -二曱基艰啶错f典化物(异构体1)
实施例26
87a)(4R)-4-千基-3-(2-环丙基-2-苯基丙酰基)-l，3-噁唑烷-2-酮
用草酰氯(lmL)和N,N-二曱基曱酰胺(10mg)对2-环丙基-2-苯基丙酸(根 据在Journal of Organic Chemistry(1989),54(21),5054-63中描述的方法制备得 到，0.71g)的二氯甲烷(10mL)溶液进行处理，然后将所得混合物在室温搅拌 2小时。减压除去溶剂，所得残余物与二氯曱烷共沸2次。然后将所得残余 物溶于无水四氢呋喃(2mL)中，并历时5分钟将所得溶液滴加到-78。C(R)-4-节基-2-噁唑烷酮(0.66g)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中，所述(R)-4-千基-2-碌、 唑烷酮的无水四氢呋喃溶液已经在-78。C用正丁基锂己烷溶液(1.6摩尔浓 度，2.3mL)进行了预处理。将所得反应混合物在-78。C搅拌30分钟，然后在 室温搅拌l小时。结束时，将所得混合物在乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液 之间分配，有机层用盐水洗涤，然后干燥并减压蒸发。所得物通过硅胶柱 快速色谱法纯化(使用12%四氢呋喃的异己烷进行洗脱)，得到异构体l(0.31g) 和异构体2(0.35g)。
异构体l
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) 5 7.34-7.25(m,7H), 7.18-7.14(m，3H), 4.83-4.79(m,lH), 4.26(t,lH), 4.11(q,lH), 3.18(q,lH), 2.91(q，lH), 1.78-1.76(m,lH)， 1.31(s，3H)， 0.52-0.48(m,lH), 0.41-0.38(m,lH), 0.30-0.28(m，lH)， 0.07画0.04(m,lH)。
异构体2
1HNMR(400固z， DMSO-D6) S 7.33-7.24(m, 9H), 7.17-7.13(m,lH), 4.86-4.82(m,lH), 4.26(t，lH)， 4.11(q，lH)， 3.06(q,lH), 2.99-2.93(m，lH), 2.21-2.17(m,lH), 1.04(s，3H), 0.72-0.68(m，lH), 0.62-0.58(m，lH), 0.54-0.48(m,lH)， 0.29-0.25(m，lH)。
b)2-环丙基-2-苯基丙酸(异构体1)将4-千基-3-(2-环丙基-2-苯基-丙酰基)-噁唑烷-2-酮(异构体l ， 0.31g)溶解 在四氢呋喃(30mL)和水(10mL)的混合物中，将所得混合物在0。C搅拌，并向 其中滴加35wt。/。的过氧化氢水溶液(0.79niL)。向所得混合物中滴加氢氧化锂 一水合物(76mg)的水(lmL)溶液对其进行处理，然后在室温搅拌5小时。结 束时，将所得反应混合物在冰浴中冷却，用l摩尔浓度亚硫酸钠的水(50mL) 溶液进行处理。得到的混合物在二氯曱烷和水之间分配。将其中的水层冷 却，并通过滴加稀盐酸进行酸化，所得沉淀用乙酸乙酯萃取，有机层用无 水硫酸镁干燥，减压蒸发，得到上述副标题化合物(0.13g)。
m/e 189(M邻
c)2-环丙基-2-苯基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)S旨(异构体1)
将2-环丙基-2-苯基丙酸(异构体1, 13 Omg)的二氯曱烷(7mL)溶液用草酰 氯(0.5mL)和N，N-二曱基曱酰胺(10mg)处理，所得混合物在室温搅拌2小时。 减压除去溶剂，所得残余物与二氯曱烷共沸3次。将所得残余物溶于二氯曱 烷(4mL)中，用4-羟基-l-曱基哌啶(242mg)处理，然后将所得反应混合物在 40。C加热18小时。将所得反应混合物在二氯曱烷和水之间分配，有机层无 水硫酸镁干燥，然后减压蒸发。所得粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(使 用1%三乙胺和3%曱醇的二氯曱烷进行洗脱)，得到上述副标题化合物 (90mg)。
m/e 288(M+H)+
，HNMR(400顧z， DMSO-D6) 5 7.36-7.31 (m,4H)， 7.26-7.22(m,lH)， 4.75-4.72(m，lH)， 2.35画2.20(m,2H), 2.20-2.10(m,2H)， 2.08(s，3H)， 1.77-1.70(m,2H)， 1.52-1.43(m,3H), 1.17(s,3H)， 0.59-0.56(m, 1H), 0.48-0.45(m,lH), 0.35-0.28(m,2H)。
d)4-[(2-环丙基-2-苯基丙酰基)氧基]-U-二曱基哌啶纟翁碘化物(异构体l)将2-环丙基-2-苯基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯(异构体1,实施例27c中制得 的化合物，82mg)的乙腈(2mL)溶液用碘曱烷(53mg)的二氯曱烷(lmL)溶液处 理。将所得混合物在室温静置90分钟。结束时，减压蒸发掉溶剂，所得残 余物与乙醚一起研磨，得到标题化合物(120mg),为无色固体。
m/e 302(M)+
'HNMR(400 MHz， DMSO-D6) 5 7.41-7.33(m，4H), 7.29-7.26(m，lH), 4.96-4.93(m,lH)， 3.43-3.35(m,2H), 3.25-3,13(m,2H)， 3.07(s,3H), 3.05(s,3H), 2.15-2.07(m,2H), 1.90-1.75(m,2H)， 1.58-1.53(m，lH), 1,20(s，3H)， 0.61-0.58(m,lH)， 0.51-0,47(m，lH), 0.39-0.30(m，2H)。
实施例28
4-[(2-环丙基-2-苯基丙酰基)氧基]-1 ， 1 -二曱基哌啶镇跌化物(异构体2) a)2-环丙基-2-苯基丙酸(异构体2)
采用实施例27b所述的方法，由实施例27a制备的(4R)-4-苄基-3-(2-环丙 基-2-苯基丙酰基)-l,3-。恶唑烷-2-酮(异构体2)(0.34g)来制备上述副标题化合 物。产量为0.16。 -
m/e 189(M-H)+
b)2-环丙基-2-苯基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯(异构体2)
根据实施例27c所述的方法，由2-环丙基-2-苯基丙酸(异构体2， 0.16g) 和4-羟基-1 —曱基哌啶制备上述副标题化合物。产量为155mg。
90m/e 288(M+H)十
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) 5 7.36-7.31(m,4H), 7.26-7.21(m，lH): 4.75-4.72(m,lH), 2.35-2.20(m,2H), 2.20-2.10(m，2H), 2.08(s,3H): 1.77-1.70(m,2H)， 1.54画1.43(m，3H)， 1.17(s,3H), 0.62-0.55(m,lH): 0.49-0.43(m，lH)， 0.37画0.26(m,2H).
c)4-[(2-环丙基-2-苯基丙酰基)氧基]-U -二曱基哌。定镇碘化物(异构体2)
根据实施例27d所迷的方法，由2-环丙基-2-苯基丙酸(l-甲基哌啶-4-基) 酯(异构体2， 147mg)制备上述副标题化合物。产量为200mg。 m/z 302(M+)+
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) S 7.41画7.33(m,4H), 7,29-7.26(m，lH)， 4.96-4.94(m,lH), 3,43-3.37(m,2H)， 3.25-3.13(m,2H), 3.07(s，3H), 3.05(s,3H), 2.12-2.08(m,2H), 1.90-1.75(m,2H)， 1.58-1.53(m，lH)， 1.20(s，3H), 0.61-0.58(m，lH), 0.50-0.47(m,lH), 0.39-0.30(m,2H)。
药理学分析
M3受体活性测定 -
以闪烁亲近测定法(SPA)形式，由卩H] N-曱基东莱菪碱(NMS)对表达人 毒蕈碱乙酰胆碱M3受体(M3-ACh)的CHO-Kl(中国仓鼠卵巢)细胞膜的竟争 性结合确定化合物对Ms受体的亲和力(pIC50)。
将细胞膜预先与SPA珠偶联，5吗膜蛋白/mg SPA，然后以2mg/孔的浓 度使用本发明化合物的连续稀释液、0.2nM的卩H]NMS,半Kd(试验测得的 解离常数)和测定緩冲液(20mM HEPES pH 7.4,含有5 mMmgCl2)培养。测 定在最终体积为200pL、在l。/。(v/v)二曱亚砜(DMSO)存在下进行。在不存在 竟争性化合物的情况下测定fH]NMS的总结合，在存在l ^M阿托品的情况 下测定卩H] NMS的非特异性结合。培养板在室温培养16小时，然后采用归 一化SH^见程在Wallac MicrobetaTM上读数。将pIC5Q定义为特异性卩H]-NMS降 低50%所需要的化合物浓度的负对数,按照经验在测得抑制百分比分别高于 和低于50%的两种化合物浓度之间内插扭到pIC5。。下表示出了所选的代表
91性化合物的pIC50值。
以下编号的实施例对应的化 合物pIC50
29.7
39.4
910.1
199.7
乙酰曱胆碱引起的体内支气管狭窄
Dunkin-Hartley豚鼠(300 - 600g)由指.定的祠养机构提供。使有意识的豚 鼠以吸入的方式给药测试化合物或赋形剂或者在可恢复的气体麻醉(5%的 氟烷)下通过气管注入(0.5ml/kg)的方式向豚鼠给药测试化合物或赋形剂。使 豚鼠从麻醉状态中恢复过来，然后对支气管的狭窄程度进行测定。在给药 后最长48小时时，使用戊巴比妥钠(60mg/kg)对豚鼠进行最终的麻醉，将导 管插入气管以用于人工通气，将导管插入颈静脉以用于静脉内给药乙酰曱 胆碱。在手术准备过程中，使用体积恒定的呼吸泵(Harvard Rodent Ventilator 683型)以60次呼吸/分钟、5mL/kg的潮气量(tidal volume)向豚鼠通气。使用 与气管插管相连的肺测定Flexivent系统(SCIREQ， Montreal, Canada)来测定 处于麻醉状态的豚鼠和处于通气状态的豚鼠的肺功能(肺的抗性和顺从性)。
以60次呼吸/分钟和5mL/kg的潮气量向豚鼠通气(为半正弦曲线的才莫式)。施 加为2-3cm H20的呼吸末正压。使用Flexivent "快照"装置(持续时间为l 秒，频率为l Hz)测定呼吸抗性。在静脉内给药乙酰曱胆碱(3、 10和30ug/kg) 之前和之后分别测定肺的抗性和顺从性。计算乙酰曱胆碱激发之后抗性峰 值的增大程度，并且计算测试化合物对乙酰曱胆碱引起的肺功能变化的效 果。
按照下式计算各剂量的乙酰曱胆碱对支气管狭窄的抑制百分率
(栽体处理组中抗性的变化-化合物处理组中抗性的变化)x100
载体处理组中抗性的变化
静脉内给药化合物对匹鲁卡品引起的流涎症的抑制
豚鼠(450-550g)由Harlan UK或David Hall, Staffs UK提供，并且在使用前 使豚鼠对内部装置(in-house facility)适应至少3天。将豚鼠随机分成处理组， 并称重。将每只豚鼠都轻度麻醉(4%的氟烷)，并通过静脉内给药化合物或
92赋形剂(0.5ml/kg)，然后在最长24小时时用匹鲁卡品激发。在该测试时间点， 将豚鼠用聚氨酯(浓度为25%的1120溶液，1.5g/kg)进行最终的麻醉。 一旦形 成充分麻醉(即，不再出现脚趾捏掐反射(toe pinch reflex))，将吸附垫放在每 只豚鼠的嘴上以使残留的唾液干燥，取下该吸附垫，并更换新的经预先称 重的吸附垫并保持5分钟，从而形成了唾液产生的基线读数。在该5分钟结 束时，取下吸收垫并称重。将新的经过预先称重的吸收垫插进豚鼠的嘴中， 然后使豚鼠接受经皮下给药的匹鲁卡品(0.6mg/kg， 2ml/kg)，其在颈部后面 的皮肤下给药。取下吸收垫，称重，并且每5分钟就更换一个新的经预先称 重的吸收垫，共进行15分钟。
从每次5分钟后吸收垫的重量中减去预先称出的吸收垫重量可计算得 到所产生的唾液量，将这些重量加起来，由此得到15分钟内累积产生的唾 液量。除了整个15分钟的记录时间外，可以对每个5分钟时间内的情况进行 分析。假设所产生的唾液的基线值是恒定的，该值乘以3便得到15分钟内所 产生的唾液的基线读数。
所述化合物对唾液产生的抑制率通过以下等式进行计算(l-(测试值-基线值)/(赋形剂值-基线值))* 100 。
权利要求
1. 一种式(I)化合物其中R1表示苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或5-6元杂芳环基，所述苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基和5-6元杂芳环中的每个任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、硝基、S(O)0-2R6、NR7R8、S(O)2NR9R10、C(O)NR11R12、C(O)2R13、NR14S(O)2R15、NR16C(O)R17、NR18C(O)2R19、NR20C(O)NR21R22、OR23和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2；R2表示C3-5环烷基环，所述C3-5环烷基环任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、S(O)0-2R24、NR25R26、S(O)2NR27R28、C(O)NR29R30、NR31S(O)2R32、NR33C(O)R34、OR35和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2；R3表示C1-6烷基；R4表示氢或C1-6烷基；R5表示氢或C1-6烷基；R6、R13、R15、R17、R19、R23、R24、R32、R34和R35各自独立地表示氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)以及N(C1-6烷基)2；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R16、R18、R20、R21、R22、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31和R33各自独立地表示氢、C2-6羟烷基或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)以及N(C1-6烷基)2；或者R7与R8、R9与R10、R11与R12、R21与R22、R25与R26、R27与R28或R29与R30中任意一对与它们两者连接的氮原子一起形成4-8元脂肪族杂环，所述脂肪族杂环任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6卤代烷基；以及X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
2. 权利要求1所述的化合物，其中Ri表示苯基、吡啶基或噻吩基， 所述苯基、吡咬基或p塞吩基任选地被一个或多个独立选自下列的取代 基取代卣素、氰基、羟基、Cw烷氧基、SC,，4烷基、S02d,4烷基、NH2、NH(CM烷基)、N(CM烷基)2和C,-6烷基，其中Cw烷基任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、羟基、NH2、 NH(CM烷基)和N(C,.4烷基)2。
3. 权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中W表示C3.5环烷基环， 所述Cw环烷基环任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、C,-6烷氧基、NH2、 NH(CM烷基)、N(d-4烷基)2和C,-6烷基，其中Cw烷基任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代囟素、羟基、 NH2、 NH(d-4烷基)和N(CM烷基)2。
4. 权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中113表示曱基。
5. 权利要求1至4中任意一项所述的化合物，其中R"和RS各自独立 地表示曱基或乙基。
6. 权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中X表示溴离子或碟 离子。
7. 权利要求1所述的化合物，其选自4-{[(2-环戊基-2-苯基丙酰基)氧基]-1,1 -二曱基哌啶镇X,4-[(2-环丙基-2-苯基丙酰基)氧基]-l,l-二曱基哌啶絲X,4-[(2-环戊基-2-(吡啶-3-基)丙酰基)氧基]-l，l-二曱基哌啶镇X,4-{[2-环戊基-2-(4-羟基苯基)丙酰基]氧基}-1,1 -二曱基哌啶镇X，4-[(2-环丁基-2-苯基丙酰基)氧基]-l,l-二曱基哌啶镇X,4-{[2-环戊基-2-(4-曱氧基苯基)丙酰基]氧基)-l,l-二曱基哌啶错X，4-(P-环戊基-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基)-l,l-二曱基哌啶错X,4-{[2-环戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1,1-二曱基哌啶镇X，34-(p-(3-溴苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基卜l，l-二曱基哌啶错X， 4-U2-(4-溴苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基卜l,l-二曱基哌啶镇X， 4-([2-(4-氰基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基)-l，l-二曱基哌啶错X， 4-{[2-(3-氰基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基哌啶镇乂， 4-{[2-(3-曱硫基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基}-1，1-二曱基哌啶絲X， 4-{[2-(4-甲硫基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基}-1 ， 1 -二曱基哌啶错X， 4-{[2-(4-曱基磺酰基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基哌啶错X,4-{[2-(3-曱基磺酰基苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基}_1，1-二曱基哌啶错X，4—{[2-(4-氟苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基}-l，l-二曱基哌啶絲X, 4-{[2-(4-氯苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基卜l,l-二曱基哌啶絲X， 4—{[2-(3-氟苯基)-2-环戊基丙酰基]氧基卜l,l-二曱基哌啶错X,和 4-{[2-(5-氯-噻吩-2-基)-2-环丁基丙酰基]氧基}-1，1-二曱基哌啶錄X,其中x表示 一价酸或多价酸的可药用阴离子。
8. —种制备权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括 使式(IV)化合物或其CL6烷基酯、酸肝或酰基卤与式(V)化合物反 应，从而生成式(II)化合物； 式(IV)化合物为其中R1、 112和仗3如式(1)所定义； 式(V)化合物为HO其中W如式(I)所定义;式(n)化合物为随后使生成的式(II)化合物与式RS-Y(III)化合物反应，其中Y为离去 基团，并且RS如式(I)所定义；并且任选地进行下述一个步骤或多个步骤 将化合物进一步转化为另一个式(I)化合物， 与单价酸或多价酸的阴离子形成可药用盐。
9. 一种药物组合物，其包含权利要求1至7中任意一项所定义的式(I)化 合物，以及包含可药用的助剂、稀释剂或载体。
10. —种制备权利要求9所述的药物组合物的方法，所述方法包括将4又 利要求1至7任意一项所定义的式(I)化合物与可药用的助剂、稀释剂或载体 混合。
11. 权利要求1至7任意一项所定义的式(I)化合物，将其用于治疗。
12. 权利要求1至7的任意一项所定义的式(I)化合物在制备用于治疗慢 性阻塞性肺病的药物中的用途。
13. —种药物产品，其中组合含有权利要求1 -7中任一项所述的式(I)化合 物的第一活性成分和选自下述的第二活性成分 磷酸二酯酶抑制剂， 卩2肾上腺素受体激动剂， 趋化因子受体功能的调节剂， 激酶功能的抑制剂， 蛋白酶抑制剂， 甾族糖皮质激素受体激动剂，和 非甾族糖皮质激素受体激动剂。
14. 一种式(II)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中R'表示苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并。恶唑基或5-6元杂芳 环，所述苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并碌、唑基和5-6元杂芳环 中的每个任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、氰基、硝基、s(o)q.2r6、 nr7r8、 s(o)2nr9r1()、 c(o)nr111112、 c(o)2r13、NR14S(0)2R15、 NR16C(0)R17、 NR18C(。)2R19、 NR20C(O)NR21R22、 01123和(:卜6 烷基，其中Cw烷基任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代 卤素、羟基、d-6烷氧基、NH2、 NH(d-6烷基)以及N(C,-6烷基)2;112表示(:3.5环烷基环，所述C3.5环烷基环任选地被一个或多个独立 选自下列的取代基取代卣素、S(OV2R24、 NR25R26、 S(0)2NR27R28、 C(0)NR29R3()、 NR31S(0)2R32、 NR33C(0)R34、 OR35和Cw烷基，其中Cu6烷基 任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、羟基、d.s烷 氧基、NH2、 NH(C,-6烷基)以及N(C,-6烷基)2;R3表示C^烷基；R"表示氢或c,-6烷基；R6、 R'3、 R15、 R17、 R19、 R23、 R24、 R32、 R"和R"各自独立地表示氢或 Cw烷基，其中C"6烷基任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取 代卣素、羟基、Cw烷氧基、NH2、 NH(C卜6烷基)以及N(C^烷基)2;R7、 R8、 R9、 R10、 R"、 R12、 R14、 R16、 R18、 R20、 R21、 R22、 R25、 R26、 R27、 R28、 R29、 R3G、 R"和R33各自独立地表示氢、C2-6羟烷基或d-6烷基， 其中CL6烷基任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、 Cw烷氧基、NH2、 NH(Cw烷基)以及N(C^烷基)2;或者R7与R8、 R9与R， R"与R12、 R"与R22、 R25与R26、 R27与R28或R29与R"中任意一对与它们两者连接的氮原子一起形成4-8元脂肪族杂环，所述 脂肪族杂环任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、羟基、c,—6烷基、c卜6羟烷基和c,-6卣代烷基。
全文摘要
本发明提供一种式(I)化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和X均如说明书中所定义，本发明还提供式(I)所示化合物的制备方法、包含该化合物的药物组合物、所述药物组合物的制备方法以及所述药物组合物在治疗中的用途，其中式(I)化合物如上所示。
文档编号C07D211/46GK101490003SQ200780023727
公开日2009年7月22日 申请日期2007年4月23日 优先权日2006年4月24日
发明者加里·佩劳迪厄, 安东尼奥·米特, 安德鲁·贝利, 迈克尔·斯托克斯, 马克·温洛克 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司