专利名称：通过氢化铝锂还原制备碱性有机含氮化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备碱性有机含氮化合物的方法，包括的步骤有采用氢化铝锂进行还原，和随后使反应混合物分解，形成水相一有机相双相系统。
背景技术：
碱性有机含氮化合物能够是，例如胺类、吡啶类、哌啶类、哌嗪类、吡咯类、吡咯烷类或吲哚类。
碱性有机含氮化合物是制备作物保护剂和药物活性化合物的重要中间体。因此，例如，N-苄基-吡咯并哌啶及由其制备的化合物如吡咯并哌啶，作为具有抗菌活性的医药化合物的成分令人很感兴趣(参见，例如，DE-A4234330)。
胺类、吡啶类、哌啶类、哌嗪类、吡咯类、吡咯烷类和吲哚类能够按已知方式制备，例如采用还原含氨基、吡啶并基团、吡咯并基团或引哚基团的化合物的方法，如通过采用氢化铝锂还原氨基酸、氨基酮、吡啶羧酸、吲哚羧酸、吡咯烷酮类(pyrrolidinones)、吡咯二酮类(Pyrrolidindiones)、哌啶酮类(piperidinones)、哌啶二酮类(piperidindiones)、哌嗪酮类或哌嗪二酮类；胺类也能够通过诸如下述的方法来制备，例如通过采用氢化铝锂还原相应的酰胺类、二酰亚胺类、亚胺类、肼类、腙类、羟胺类、肟类和腈类。
在采用氢化铝锂进行的这种还原中，形成加合物，必须将其分解，以分离出产物。此外，在大多数情况下，使用过量氢化铝锂，结果在分离出产物之前，还必须将过量氢化铝锂分解。按照现有技术，这种分解通过加入氢氧化钠水溶液、含水有机溶剂和/或水来进行，在各种情况下均产生大量沉淀，其难以除去，并且吸附所制备的碱性有机含氮化合物。
通过加入酸对在与氢化铝锂反应之后存在的混合物进行的综合加工，防止氢氧化铝和/或铝酸盐沉淀的形成。然而，如果制备碱性有机含氮化合物，则不能使用这种方法，因为这些化合物会形成溶于水相的盐，因而不能再通过相分离或萃取来实施的这些化合物的分离。
也能够使所加入的水量准确地等于分解铝加合物和过量氢化铝锂所需要的理论量。在这种情况下，形成氢氧化铝和氢氧化锂松散沉淀(氢化铝锂工业应用(Lithium Aluminium Hydride Industrial Use)，公司出版物Chemetall，法兰克福1993)。但是，在给定条件下，难以计量出准确的水量。
最后，为了对采用氢化铝锂进行还原所得到的反应混合物进行综合加工，已提出先加入水，再通过加入过量的浓度为20wt％的酒石酸钾钠水溶液使所得沉淀物再溶解(参见J.A.C.S.70，3788(1948))。这种方法也有许多缺点-将水加到反应混合物中引起剧烈的反应，该反应在实验室规模下是可控制的，但在是中试装置或工业规模下则不能控制。
-此外，在该方法中，先形成对混合物可搅拌性具有负面影响的沉淀。该沉淀只有在以后再溶解。
-所使用的试剂浓度低(500ml溶剂和500ml20wt％浓度的酒石酸钾钠溶液中含7.6g氢化铝锂)，这意味着必须处理的体积大，伴随着时空产率低。
-必须使用大大过量的酒石酸钾钠(每摩尔氢化铝锂约2.4mol，相当于4.8当量)。
因此，还需要一种不具有上述缺点的、通过采用氢化铝锂进行还原制备碱性有机含氮化合物的方法。
发明内容
所以，本发明提供一种通过采用氢化铝锂进行还原制备碱性有机含氮化合物的方法，其特征在于通过将在还原后存在的混合物加入到在其中溶解了含α-羟基羧基和/或α-氨基羧基基团的物质的水溶液中，使所述混合物水解；和，在水相pH值为7～12下使两相分离。
本发明的方法能够用来例如制备脂族和芳族胺类、吡啶类、哌啶类、哌嗪类、吡咯类、吡咯烷类和吲哚类。这些可通过例如还原除含氨基、吡啶并、哌啶子基、哌嗪子基、吡咯并、吡咯烷子基和/或吲哚基团，还含有一个或多个能被氢化铝锂还原的基团的化合物来制备，所述后者基团例如含氧基团如羧基和/或酮基基团，胺类也能通过例如还原相应的酰胺类、二酰亚胺类、亚胺类、腙类、羟胺类、肟类或腈类来制得。
能够按照本发明制备的胺类是，例如，下述通式者 式中R1、R2和R3各自独立地代表C1～C8烷基、苯基、苄基或(CH)nX，其中，n代表整数1～4，X代表OR7或NR7R8，其中R7和R8为氢、C1～C8烷基、苯基或苄基，或者R1和R2各自独立地代表C1～C6烷基，R3代表C4～C20烷基、苯基、苄基或乙基。
能够按照本发明制备的吡啶类、哌啶类和哌嗪类是，例如，下述通式者 式中R4、R5和R6各自独立地代表氢、C1～C8烷基、苯基、苄基、X或(CH)nX，其中，n代表整数1～4，X代表OR7或NR7R8，其中R7和R8为氢、C1～C8烷基、苯基或苄基，或者R4如上所述限定，R5和R6一起形成-CH2-NR9-CH2-桥，其中R9代表氢，C1～C8烷基、苯基或苄基。
能够按照本发明制备的吲哚类是，例如，下述通式者 式中R4、R5和R6分别具有通式(II)、(III)和(V)所给定的含义，但是其中R5和R6可以不一起形成-CH2-NR9-CH2-桥。
能够按照本发明制备的吡咯类和吡咯烷类是，例如，下述通式(VI)和(VII)者 式中R4、R5和R6分别具有通式(II)、(III)和(V)所给定的含义。
优选用于制备下述的通式(II)、(III)、(V)和(VI)的化合物，其中R4代表氢、甲基、乙基、苯基、苄基或(CH)nX，以及R5和R6各自独立地代表氢、C1～C4烷基、苯基、苄基、X或(CH)nX；中n代表1或2，X代表OR7或NR7R8，其中R7和R8分别代表氢、甲基、乙基、苯基或苄基，或者R4如上所限定，R5和R6一起形成-CH2-NR9-CH2-桥，其中R9代表氢、甲基、乙基、苯基或苄基。
特别优选用于制备下述的通式(II)、(III)和(VI)的化合物，其中R4代表氢、甲基、乙基、苯基或苄基，以及R5和R6各自独立地代表氢、C1～C4烷基、苯基、苄基、X或(CH)nX；其中n代表1或2，X代表OH或NH2，或R4如上所限定，R5和R6一起形成-CH2-NR9-CH2-桥，其中R9代表氢、甲基、乙基、苯基或苄基。
按照本发明，特别优选用于制备3-氨基-1-苄基吡咯烷或8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷，也称作N-苄基-吡咯并哌啶或短BEPP，其中，3-氨基-1-苄基-吡咯烷二酮和8-苄基-7，9-二氧杂-2，8-二氮杂二环[4.3.0]-壬烷、短DOPP分别用氢化铝锂所还原。
采用氢化铝锂的还原反应能按本来已知的方法进行(参见，例如，氢化铝锂工业应用，公司出版物Chemetall，法兰克福(1993))。该还原反应通常在5～60℃下并且在溶剂存在下进行，且每当量待还原物质采用0.25～4mol氢化铝锂。适宜的溶剂是，例如，含诸如4～10个碳原子的无环和环状单和低聚醚，如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、二丁醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃和二噁烷。醚也能以彼此混合物的形式使用，和/或与其它有机溶剂的混合物的形式使用，所述其它有机溶剂对氢化铝锂是惰性的，例如烃如苯、甲苯、二甲苯和/或石油醚。
本发明的基本特征是，将在采用氢化铝锂进行还原结束之后存在的混合物，加入到其中溶解了含有α-羟基羧基和/或α-氨基羧基基团的物质的水溶液中。
适宜的含α-羟基羧基基团的物质是，例如，含1～6个羟基和2～10个碳原子、且至少一个羟基位于羧基的α位置的α-羟基羧酸。该α-羟基羧酸的碳骨架能够是直链的或支链的。优选的α-羟基羧酸是含1～5个OH基和2～6个碳原子者，例如羟基乙酸、羟基丙二酸、羟基丁二酸、柠檬酸、酒石酸、葡糖酸、糖酸类(sugar acids)、甘露糖质酸(mannosucceric acid)和mocic酸。
适宜的含α-氨基羧基基团的物质是，例如，含1～4个氨基和2～20个碳原子、且至少一个伯、仲或叔氨基基团位于羧基的α位置的α-氨基羧酸。这种α-氨基羧酸的碳骨架能够是直链或支链。优选的α-氨基羧酸是含1～3个氨基和2～14个碳原子者，例如甘氨酸、丙氨基酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、次氮基三乙酸、乙二胺四乙酸、二亚乙基三胺五乙酸和亚氨基二丁二酸。
也能够使用存在多种含有α-羟基羧基基团的物质的、或多种含有α-氨基羧基基团的物质的、或含有α-羟基羧基基团的物质和含有α-氨基羧基基团的物质两者的水溶液。
羧基能够以游离羧酸基团(COOH)的形式存在，或者以盐的形式存在，例如碱金属盐(如COO-Na+)的形式。氨基能够以游离的形式(-NH2、-HHR或NR2)存在，或者以铵盐的形式(如-NH3+Cl-)存在。
下文还将含有α-羟基羧基基团和α-氨基羧基基团的物质统称为HAC。一个当量HAC是含有1mol α-羟基羧基基团和α-氨基羧基基团的HAC的量。
有利的是，使用每摩尔所采用的氢化铝锂不少于1当量的HAC，和避免HAC过量太大。在综合加工自采用氢化铝锂进行还原所得反应混合物中，例如，在使用1～3当量的HAC时，能够避免形成令人讨厌的沉淀。优选使用1～2当量的HAC。
能够使用的HAC在水溶液中的浓度为，例如，5～60wt％，优选10～40wt％。
按照本发明所进行的相分离能够在5～100℃下实施。优选在30～80℃下实施。如果所选择的用于相分离温度高于待分离混合物的一个组分的沸点，那么相分离也能够在超计大气压下进行。
在相分离之前，水相的pH值优选为7.5～9.5。
如果需要，在水解之后，能将pH调节至相分离所需要的pH，其方法是加入诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠或氨之类的碱性无机物质。碱性无机物质能够以诸如纯净的形式或者以水溶液的形式加入。
另外，有利的是，在相分离之前对混合物进行剧烈搅拌。
在相分离之后，按照本发明制备的碱性有机含氮化合物的大部分在上部有机相中。其余量的碱性有机含氮化合物能够通过萃取相分离之后的水相来得到。适宜的萃取剂是，例如，上述用于进行还原反应的溶剂和溶剂混合物，或者其它的水不溶混的或与水少量溶混的溶剂。
能够使其余量碱性有机含氮化合物进入有机相的方法包括，在相分离之前加入具有盐析效应的电解质。电解质的实例是氢氯酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸，碱金属和铵的氯化物、溴化物、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐和硝酸盐。
所制备的化合物最终存在的形式为在用于还原的溶剂中的溶液，如果适宜的话，还有自水相的有机萃取液的形式。常常能够使用这种形式的直接制备的化合物。如果需要的话，也能够通过诸如蒸馏之类的方法除去溶剂或萃取剂，如果适宜的话，在减压下进行。
按照本发明的方法有许多令人惊异的优点-通过(在适当计量条件下)将在还原后存在的混合物加入到含有具有α-羟基羧基和/或α-氨基羧基基团的物质的水溶液中，即使在大量混合物的情况下，也能够在控制放热和放出的氢气的同时进行分解。
-在该方法中，没有形成必须除去的或者必须溶解的沉淀。
-在分解期间，没有形成可以捕集未分解还原混合物的壳或块。
-相分离进行中不形成残渣或乳液。
-进行还原的容器保持干燥，所以在进行下批操作之前，不必另外以复杂的方法进行容器干燥。
-能够以较高的试剂浓度进行还原。
-与按照J.A.C.S.70，3738(1970)的不同方法相比，能够使用较少的含α-羟基羧基-和/或α-氨基羧基基团的物质。
实施例实施例1在氮气氛围下，先将52.9g氢化铝锂加入到内装315g干燥四氢呋喃和135g干燥甲苯的混合物的烧瓶中。在90℃下，向该悬浮体中，自加热在110℃的滴液漏斗计量加入169.4g熔融DOPP。氢气的逸出开始时为中度，随着时间而增加。回流温度不断下降至77℃。在滴加结束之后，在回流下继续搅拌5小时，然后将悬浮体冷却至20℃。将低粘度悬浮体移至干燥用氮气吹扫过的滴液漏斗中。在第二个烧瓶中，先将340.2g柠檬酸(一水合物)加入到1079.4g的7.4wt％浓度的硫酸中。在10℃下，将反应悬浮物自滴液漏斗计量加入所得溶液中，历时1小时(放出氢气)。形成有机相和水相。在60℃下连续搅拌1小时。将烧瓶内容物冷却至30℃，然后加入990g氢氧化钠水溶液(15wt％浓度)，将pH调节至pH8.5。然后升温至50℃，在该温度下搅拌所得混合物1小时。然后分离出有机相，在50℃下采用280g四氢呋喃和120g甲苯的混合物对水相进行萃取。所分离出的有机相含有120g纯N-苄基-吡咯并哌啶(BEPP)，萃取液含10g BEPP。测定出水相还含有0.5g BEPP(HPLC，外标)。将两份有机相合并，在减压下除去大部分溶剂。如此得到149.5g含86.5wt％BEPP(HPLC，外标)的油。这相当于收率88.1％(以理论值计)。
实施例2在氮气氛围下，先将370g 2-甲基四氢呋喃和76g氢化铝锂加到烧瓶中。在103℃下，将244g DOPP在163g 2-甲基四氢呋喃中的溶液，自加热在40℃的滴液漏斗中加入到所得悬浮液中。放出氢气，先为中等程度，以后随时间而增加，回流温度不断下降到78℃。在滴加DOPP完结之后，在回流下继续搅拌3小时，然后将所得混合物冷却至20℃。将所得悬浮液移至干燥的用氮气吹扫过的滴液漏斗中。在第二烧瓶中，先将504g柠檬酸一水合物加入到1017.6g的11.6wt％浓度硫酸中。在10℃下，将悬浮液自滴液漏斗计量加入上述溶液中，历经1小时。将所得混合物在60℃下搅拌1小时。将烧瓶内容物冷却至30℃，在该温度下加入443g的15wt％浓度氢氧化钠水溶液，将pH调节至pH8.5。然后使温度升高到60℃，将所得混合物在该温度下搅拌1hr。分离出有机相，用533g的2-甲基四氢呋喃萃取水相。有机相含180g纯BEPP，萃取液含10g BEPP。在水相中没有检测出BEPP。将两份有机相合并，在减压下除去大分部溶剂。如此得到217.2g含89.1wt％BEPP的油(HPLC，外标)。这相当于收率89.5％(以理论值计)。
实施例3在氮气氛围下，先将21.9g氢化铝锂加入到内装210g干燥四氢呋喃和90g干燥甲苯的混合物的烧瓶中。在90℃下，自滴液漏斗，将溶解在70g干燥四氢呋喃和30g干燥甲苯的混合物中的58.8g的3-氨基-1-苄基-吡咯烷二酮(96.2％)计量加入灰色悬浮液中。放出氢气，先为中等程度，以后随时间而增加。回流温度不断下降至76℃。在滴加完毕之后，在回流下继续搅拌5小时，然后冷却所得悬浮液至20℃。将低粘度悬浮体移至用氮气吹扫过的干燥滴液漏斗中。在第二烧瓶中，先将145.2g柠檬酸(一水合物)和33.9g硫酸(100％浓度)加到600.0g水中。在10℃下，将反应悬浮体自滴液漏斗计量加入该溶液中，历时1小时(放出氢气)。形成有机相和水相。在60℃下继续搅拌1小时。将烧瓶内容物冷却至30℃(pH＝2.1)，在该温度下通过加入360.0g氢氧化钠水溶液(15％浓度)，将pH调节至pH8.5。然后升温至50℃、在该温度下搅拌所得混合物1小时。分离出有机相，采用140g四氢呋喃和60g甲苯的混合物对水相在50℃下进行两次萃取。合并有机相，在减压下除去大部分溶剂。如此得到41.5g含86.7％(GC)3-氨基-1-苄基-吡咯烷(理论上的73.4％)的油。
权利要求
1.通过采用氢化铝锂进行还原制备碱性有机含氮化合物的方法，其特征在于通过将在还原后存在的混合物加入到其中溶解了含α-羟基羧基和/或α-氨基羧基基团的物质的水溶液中，使所述混合物水解；和，在水相pH值为7～12下使两相分离。
2.权利要求1所要求的方法，其特征在于胺类、吡啶类、哌啶类、哌嗪类、吡咯类、吡咯烷类或吲哚类通过还原除了含氨基、吡啶并、哌啶子基、哌嗪子基、吡咯并、吡咯烷子基或吲哚基团，还含一个或多个能被氢化铝锂还原的基团的化合物来进行制备。
3.权利要求1所要求的方法，其特征在于胺类通过还原相应的酰胺类、二酰亚胺类、亚胺类、腙类、羟胺类、肟类或腈类来制备。
4.按照权利要求1或2的方法，其特征在于3-氨基-1-苄基-吡咯烷由3-氨基-1-苄基-吡咯烷二酮制备，或者8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷由8-苄基-7，9-二氧杂-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷制备。
5.按照权利要求1～4中任何一项的方法，其特征在于所使用的含α-羟基羧基基团的物质是含1～6个OH基和2～10个碳原子、且至少一个OH基位于羧基的α位置的α-羟基羧酸，和，含α-氨基羧基基团的物质是含1～4个氨基和2～20个碳原子、且至少一个伯、仲或叔氨基基团位于羧基的α位置的α-氨基羧酸。
6.按照权利要求1～5中任何一项的方法，其特征在于所用的每摩尔氢化铝锂使用1～3当量含α-羟基羧基基团和α-氨基羧基基团的物质。
7.按照权利要求1～6中任何一项的方法，其特征在于所使用的含α-羟基羧基基团和α-氨基羧基基团的物质的水溶液中的浓度为5～60wt％。
8.按照权利要求1～7中任何一项的方法，其特征在于相分离在5～100℃下进行。
9.按照权利要求1～8中任何一项的方法，其特征在于在相分离之前水相的pH为7.5～9.5。
10.按照权利要求1～9中任何一项的方法，其特征在于对除去有机相之后所剩余的水相进行萃取。
全文摘要
通过采用氢化铝锂进行还原,以一种特别有利的方式,制得碱性有机含氮化合物,其条件是:使在还原之后所存在的混合物进行水解,水解方法包括将该混合物加入到含有溶解的含α－羟基羧基和/或α－氨基羧基基团的物质的水溶液中;和,在水相pH7～12下分离所得的两相。
文档编号C07D213/02GK1336356SQ0112475
公开日2002年2月20日 申请日期2001年7月31日 优先权日2000年8月1日
发明者J·舍雷, G·劳赫施瓦尔贝, E·哈默施密德特, H·G·哈特格斯 申请人:拜尔公司