专利名称：新的2′,3′-亚甲基缩醛腺苷前药用作腺苷受体激动剂的前药的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过利用2',3，-亚甲基(methylidene)缩醛腺苷前药改善腺苷类似物的口服药物吸收的方法并且涉及这些前药作为药物的用途。本发明还涉及作为腺苷受体激动剂的前药的化合物，并且涉及它们作为治疗化合物特别是作为镇痛或抗炎化合物或者作为疾病缓和抗风湿药物(DMARDs)的用途，并且涉及使用这些化合物预防、治疗或改善疼痛或炎症的方法。
背景技术：
腺苷是普遍存在的局部激素/神经递质，其在四种己知的受体上起作用，即腺苷Al, A2A， A2B禾口A3受体。腺苷一般用于平衡组织中能量的供应和需要。例如，在心脏中，释放的腺苷通过在节和心房中的Al受体介导作用减缓心脏(Belardinelli, L和Isenberg, G Am. J. Physiol.(美国生理学杂志)224, H734-H737),同时同步扩张冠状动脉以增加能量(即葡萄糖，脂肪和氧)供应(Knabb等，Circ.Res.(循环研究)(1983) 53, 33-41)。类似地，在
炎症期间，腺苷用于抑制炎性活性，而在过量的神经活性的病症(例如癫痫)中，腺苷抑制神经发放(Klitgaard等，Eur J. Pharmacol.(欧洲药理学杂志)(1993)242,221-228)。该系统，或关于它的变体，存在于全部组织中。
腺苷本身可用于诊断和治疗室上性心动过速。腺苷Al受体激动剂已知作为有功效的镇痛药(Sawynok, J. Eur J Pharmacol. (1998) 347, 1-11;Giffin等，(2003) 23, 4, 287-292)。 A2A激动剂最近已经展示在增加的疼痛
敏感性的病症(诸如神经性的和炎性的痛觉过敏)中产生显著的疼痛减轻(WO 2004/052377; WO 2004/078183; WO 2004/078184; WO 2005/084653)并且已知具有抗炎性活性(参见，例如，US 5,877,180; WO 99/34804;Linden等，Expert Opin. Investig. Drugs(研究药物的专家观点)(2005) 14， 7，
12797-806; Sitkovsky等，TRENDS in Immunology(免疫学趋势)(2005) 26, 6，299-304; Linden等，Journal of Immunology(免疫学杂志)(2006) 117,2765-2769; Cronstein等(2004) 25,1,33-39)。在实验动物中，A2A受体激动剂已经显示有效的针对广泛多种的病症，包括败血症(Linden等，TheJournal oflnfectious Diseases(感染疾病杂志)(2004) 189, 1897-1904)，关节炎(Cohen等，J. Orthop. Res.(整形外科研究杂志)(2005) 23, 5, 1172-1178;Cohen等，J. Orthop. Res.(整形外科研究杂志)(2004) 22, 2, 427-435),禾口由肾、冠状动脉或脑动脉阻塞引起的缺血/再灌注损伤(参见，例如Day等，丄Clin. Invest(临床研究杂志)，(2003) 112， 883-891; Linden等，Am. J. Physiol.Gastrointest. Liver Physiol (美国生理胃肝生理学研究杂志)(2004) 286,G285-G293; Linden等，Am J. Physiol.(美国生理学杂志)(1999) 277,F404-F412; Schlack等，J. Cardiovasc. Pharmacol.(心血管药理学杂志)(1993)22， 89-96; Zu等，J. Cardiovasc. Pharmacol.(心血管药理学杂志)(2005) 46, 6，794-802; Linden等，Am J. Physiol. Heart Circ. Physiol.(美国生理学心脏循环生理学杂志)(2005) 288, 1851-1858; Kennedy等，Current Opinion inInvestigational Dmgs(研究药物中的现代观点)(2006) 7, 3, 229-242)。这些病症中的常见因素是由该受体对于大多数的，如果不是全部炎性细胞的抑制作用所引起的炎性反应的减少。A2a激动剂还已知促进伤口愈合(Montesinos， Am. J. Pathol.(美国病理学杂志)(2002) 160， 2009-2018)。
然而，腺苷受体的普遍存在的分布指的是腺苷受体激动剂的施用引起不良副作用。这一般已经排除了基于腺苷的治疗的开发。选择性的Al受体激动剂引起心动过缓。A2A受体激动剂引起普遍的血管舒张，具有随之发生的低血压和心动过速。第一选择性A2A受体激动剂(2-[4-(2-羧乙基)苯乙基氨基]-5，-N-乙基甲酰氨基腺苷，或CGS21680),在2A期临床试验中
作为潜在的抗高血压药测试。然而，该化合物的施用引起血压的大幅下降和随后的心输出量的增加。这已经阻止了CGS21680用作药物。Webb等.(J.Pharmacol Exp Ther(药理学实验治疗杂志)(1991) 259， 1203-1212), Casati等，(J Pharmacol Exp Ther(药理学实验治疗杂志)(1995) 275(2):914-919)，和Bonnizone等，(Hypertension(高血压).(1995) 25， 564-9)显示选择性的A2A腺苷受体激动剂引起低血压和心动过速。诱导的心动过速的程度足以排除它们用作药物的应用。Alberti等，(J Cardiovasc Pharmacol.(心血管药理 学杂志)(1997)九月;30(3):320-4)公开了选择性A2A腺苷受体激动剂是有 效的血管扩张药，其减少血压并且诱导显著的心率和血浆肾素活性的增 加。这些副作用排除它们用作药物。
US 5， 877， 180涉及A2A腺苷受体激动剂，其表明对于治疗炎性疾 病是有效的。公开了优选的激动剂，WRC0090和SHA211(WRC0474)，相 比于从前报道的腺苷类似物诸如CGS21680和CV1808是更有效的更具选 择性的。SHA211或WRC0090的施用被认为减少由类似物结合至其它腺 苷受体介导的副作用的可能性。然而，仅包括涉及SHA211活性的体外数 据。没有证明所述化合物的任一种可以在体内是治疗有效的而不引起严重 的副作用。虽然通过有效的和选择性的腺苷A2A受体激动剂结合至其它 腺苷受体所介导的副作用预期通过使用这样的激动剂而减少，但是腺苷受 体的普遍存在的分布意味着这些化合物仍将预期在正常组织中活化腺苷 A2A受体，并且因此，引起严重的副作用(诸如低血压和反射性心动过速)。
US 3，936，439公开了使用2,6-二氨基水粉蕈素衍生物作为用于哺乳动 物的冠状动脉扩张和/或血小板聚集抑制剂。包括了狗中的体内数据以支持 N、苯基-2,6-二氨基水粉蕈氣N、环己基-2,6-二氨基水粉蕈氣N、(p-甲氧 基苯基)-2,6-二氨基水粉蕈素，和N、乙基-2,6-二氨基水粉蕈素的冠状动脉 扩张作用，和体外数据支持N、苯基-2,6-二氨基水粉蕈氣N、环己基-2,6-二氨基水粉蕈素，2,6-二氨基水粉蕈氣和N、乙基-2,6-二氨基水粉蕈素的 血小板聚集抑制作用。FR 2162128 (Takeda Chemical Industries, Ltd(Takeda 化学工业公司))公开了腺苷衍生物(包括含有不少于2个碳原子的低级烷基 的2-烷氧基腺苷衍生物)具有降低血压和冠状血管扩张活性。狗中的体内 数据支持2-正戊氧基腺苷，2-(P-羟基乙氧基)-腺苷，和2-苯氧基腺苷的冠 状血管扩张活性。然而，US 3,936,439或FR 2162128中没有证明所述化合 物的任何一种可以在不引起严重副作用的情况下施用。
Ribeiro等，(Progress in Neurobiology(神经生物学中的进展)68 (2003) 377-392)是神经系统中的腺苷受体的评述。在该文章的结论评述(在387页， 右栏，部分8的4-10行)中说明"如长时间以前所注意到，腺苷受体在外周的活化与低血压、心动过缓和低温有关[…]。这些副作用迄今已经显著 地限制了腺苷受体激动剂的临床使用"。
因此，需要提供以最小副作用施用的腺苷受体激动剂。 本发明的某些方面涉及疼痛的治疗。疼痛具有两个部分，每个都涉及 感觉神经元的激活。第一个部分是刺激感觉神经元时的早期或直接阶段， 例如作为皮肤上的热或压力的结果。第二部分是受神经支配的组织的感觉 机制的增加的敏感性的结果，所述受神经支配的组织已经是在前损伤的。 该第二部分称为痛觉过敏，并且涉及由组织损伤产生的慢性疼痛的全部形 式，然而并非在疼痛知觉的早期或直接阶段。
由此，痛觉过敏是升高由组织损伤所引起的疼痛知觉的病症。该病症 是神经系统的天然反应，明显用来激励受损伤的个体保护损伤组织，以便 对于发生组织修复提供时间。存在该病症的两个己知的内在原因， 一个是 感觉神经元活性的增加， 一个是发生在脊髓中的疼痛信息的神经元处理的 改变。痛觉过敏可以在慢性炎症(例如类风湿性关节炎)的情况下并且当感 觉神经损伤(即神经性疼痛)己经发生时衰弱。
镇痛药的两个主要类别是已知的(i)非类固醇抗炎性药物(NSAIDs)
和相关的COX-2抑制剂；和(ii)基于吗啡的鸦片剂。两种类别的镇痛药在 控制正常的、直接的或伤害性疼痛中是有效的。然而，它们针对一些类型 的痛觉过敏的疼痛诸如神经性疼痛是不太有效的。许多医学医师不愿以影 响神经性疼痛所需的高剂量开鸦片剂处方，因为由施用这些化合物所引起 的副作用(诸如不安定、恶心、和呕吐)，以及患者可能变得对它们上瘾的
可能性。NSAIDs比鸦片剂有效性差得多，所以需要甚至更高剂量的这些
化合物。然而，这是不合需要的，因为这些化合物引起胃肠道刺激。
还有提供镇痛药特别是抗痛觉过敏药的需要，其充分有效的控制神经 性及其它痛觉过敏综合征中的疼痛知觉，并且其不具有严重的副作用或引 起患者变得对它们上瘾。
最近已经变得显而易见的是(WO2004/052377; WO2004/078183 ; WO2004/078184; WO2005/084653), —些腺苷激动剂(例如2-甲氧腺苷)在 低于基于该化合物对于腺苷受体的已知亲和性所预期需要的剂量多达一 百倍的剂量是有效的镇痛药。在这样的剂量，2-甲氧腺苷和相关化合物不引起与腺苷受体激活有关的显著副作用。这些观察后面的内在机理表现为 这些化合物在低于pH7.4的pH对于腺苷受体具有增加的亲和性。认为该
性质解释这些化合物在低剂量的意外活性。申请人已经能鉴定在减小的pH
同样对于腺苷受体具有增加的亲和性的某些其它的化合物。认为这些化合 物可以用作药物而不引起严重的副作用。然而这些化合物的显著比例显示 不良的口服生物利用度和短的血浆半衰期，由此限制它们作为治疗剂的有 用性。
在1945年，2-甲氧腺苷首先从热带海绵加勒比海隐南瓜海绵 (CVy/ tofef/w.a c/^ypto)分离，(Bergmann禾卩Feeney， J. Org. Chem.(有禾几化学 杂志)(1951). 16, 981,同前(1956) 21， 226),并且是自然界中第一个发现的 甲氧基嘌呤。还已知作为2-甲氧基腺苷，或9H-嘌呤-6-胺，9-a-D-阿糖呋 喃基-2-甲氧基。最初2-甲氧腺苷的生物学活性由Bartlett等描述，(J. Med. Chem.(医药化学杂志)(1981) 24, 947-954)。在口服以后，测试2-甲氧腺苷 (及其它化合物)在啮齿动物中的骨骼肌-弛缓的，低体温的，心血管的和抗 炎性的作用(抗炎性活性是通过在大鼠爪中抑制鹿角菜胶(carageenan)-诱导 的水肿而评价的)。2-甲氧腺苷以20mg/kg 口服在大鼠中引起鹿角菜胶-诱 导的炎症的25%的抑制。然而，在以该剂量施用该化合物以后，也观察到 平均血压的减少(41%)，和心率的减少(25%)。
已经确定了 2-甲氧腺苷对于大鼠腺苷Al和A2A受体的亲和性。获得 的Kd值(在大鼠中)对于Al受体是340nM和对于A2A受体是1.4 u M，而 对于大鼠A2A受体的刺激的EC50值显示为3 u M (Daly等，Pharmacol.(药 学)(1993) 46, 91-100)。在豚鼠中，在分离的心脏制备物中测试了 2-甲氧腺 苷的功效并且获得的EC5o值对于腺苷Al和A2A受体分别是10 u M和 0.7 U M (Ueeda等，J Med Chem(医药化学杂志)(1991) 34， 1334-1339)。因 为更青睐更有效的和更具受体选择性的腺苷受体激动剂，由于该化合物的 低效能和不良的受体选择性，它是被大大忽视的。
核苷类似物在疾病治疗中的使用经常受到不良的口服吸收所限制 (Han等，Pharm. Res.(药物研究)(1998) 15(8), 1154-9)。核苷是低可溶性的极 性分子，并且这些性质使它们对于全身性膜是渗透性较低的，诸如血脑屏 障和提供通向药物靶的细胞膜(Kling， Modern Drug Discovery(现代药物发现)(1999) 2(3), 26-36)。由此，核苷药物的口服经常导致不良的或不能再现 的体内功效，原因是药物在作用部位的限制的或可变的浓度。因此，新核 苷类似物的设计和合成仍然是非常活跃的研究领域，目标是发现具有最佳 口服生物利用度的药物(Dresser等，Drug Metabolism and Disposition(药物 代谢和分布)(2000) 28， 9, 1135-40)。
许多研究小组已经尝试通过采用选择的生物活性种类的前药解决核 苷药物的不良的口服生物利用度的问题。前药是已经化学修饰的药物并且 可以在它的作用部位是生物学无活性的，但是其将通过一个或多个酶催化 的或体内过程降解或修饰成生物活性形式。
核苷前药的设计已经集中在改善口服的生物利用度上，这是通过核苷 或肽转运蛋白的靶定，通过开发酶催化过程诸如腺苷脱氨基酶激活，或通 过将特定的取代基附到核苷的糖部分，其帮助膜渗透并且然后体内裂解以 释放活性种类进行的。
己经尝试了抗病毒剂的多种前药。最值得注意的是，US 4,957,924公 开了抗疱疹试剂阿昔洛韦的多种治疗酯。伐昔洛韦，阿昔洛韦的L-缬氨酰 酯，是经历迅速和广泛的第一代代谢以产生阿昔洛韦和氨基酸L-缬氨酸的 口服前药。来自口服的伐昔洛韦的阿昔洛韦的生物利用度显著大于在口服 阿昔洛韦施用以后所实现的。相比于口服阿昔洛韦本身(19%)，伐昔洛韦 的口服产生阿昔洛韦的泌尿分泌的更大增加(63%) (Perry禾卩Faulds， Dmgs(药物)(1996)52， 754-72)。 口服生物利用度的这种增加已经归因于伐 昔洛韦的L-缬氨酰酯部分与肽转运蛋白hPEPT 1的相互作用(Sawada等,J. Pharmacol. Exp. Ther.(药理学实验治疗杂志)(1999) 291, 2, 705-9; Anand等， J. Pharmacol. Exp. Ther.(药理学实验治疗杂志)(2003) 304， 781)。类似的策 略已经用于增加齐多夫定(Zidovudine)(AZT)的口服生物利用度。(Han等， Pharm. Res.(药物研究)(1998) 15(8), 1154-9)。
类似地，WO 01/96353涉及用于治疗乙型肝炎病毒的2'-脱氧-P -L-核 苷的3'-前药，其是包括缬氨酰和垸基酯的氨基酸酯，具体而言是3'-L-氨 基酸酯和3'， 5'-L-二氨基酸酯。例如，在cynamalogous猴中，与按照2'-脱氧-P-L-胞苷本身给药的口服生物利用度为18%和半衰期为2.95小时 (口服)相比，2'-脱氧-e-L-胞苷的3'，5'-二缬氨酸酯前药在体内以73%的口
17服生物利用度和2.28小时(口服)半衰期释放2'-脱氧-P -L-胞苷。
在备选方法中，已经开发了前药的腺苷脱氨基酶激活成活性种类。例
如，Viramidine己经显示了作为慢性丙型肝炎药物，利巴韦林的前药起作 用。Viramidine主要通过腺苷脱氨基酶在肝中转变成利巴韦林，并且该肝 耙定的性质己经开发用于阻止由利巴韦林本身所引起的溶血性贫血副作 用。因而，在对于猴的["C]利巴韦林或["C]Vimmidine的多次口服给药以 后，相比于利巴韦林，Viramidine在肝中产生三倍的药物水平，但是仅在 红血细胞中产生一半的药物水平(Lin等，Antiviral chemistry & chemotherapy(抗病毒化学和化学治疗)(2003) 14, 145-152; Wu等，Journal of Antimicrobial Chemothempy(抗微生物化学治疗杂志)(2003) 52， 543-6)。
WO 00/71558公开了前药的使用，所述前药是N6-氧杂，硫杂硫代氧 杂(thioxa)和氮杂环烷基取代的腺苷衍生物的酯，所述腺苷衍生物是选择性 腺苷Al受体激动剂。虽然使用该策略观察到观测体内功效的增加(心率下 降)，但是没有提出数据证明这是口服生物利用度或有效半衰期的任何增加 的结果。Sommadossi等(WO 2004/003000)已经公开了 1，， 2，， 3，或4，， SS-D 或SS-L的2'和3'-前药，用于治疗黄病毒科(flaviviridae)感染的支化核苷， 但是同样没有证明这些前药改善口服生物利用度或半衰期。Dalpiaz等
(Acta Technologiae et Legis Medicamenti (2002) 13， 49和Pharm. Res.(药物 研究)(2001) 18, 531)报道了 6-环戊基氨基腺苷(CPA)的5，-酯前药在全血和 血浆中的稳定性数据。
发明内容
本发明提供新的腺苷衍生物的2',3'-亚甲基縮醛前药在治疗中的用途， 所述腺苷衍生物的2',3，-亚甲基缩醛前药在哺乳动物身体之内转变成治疗 有用的腺苷受体激动剂或拮抗剂。2',3，-亚甲基縮醛官能度，尽管仅是核苷 模板的小的结构变体，但是相比于在代谢物本身的口服给药之后观察到的 口服生物利用度和口服半衰期(即当不采用该前药策略时)，可以意外引起 达到受体靶的前药化(pro-drugged)的腺苷衍生物(活性代谢物)的口服生物
利用度和口服半衰期的显著增加。
在第一优选方面中，本发明提供式I化合物或其药用盐在制备针对医学病症的药物中的用途，所述医学病症可以通过腺苷受体的激动或拮抗而 改善或预防，
HO
其中
Rl是腺嘌呤，所述腺嘌呤是未取代的或被1-3个独立地选自卤素,OH， OR2， NR2R3， CN, SR2或R2的取代基取代的；
R2和R3独立选自H， C^6-烷基03_8-环烷基，芳基或杂环基，每个 任选被独立选自卤素，OH, NH2, CN或CF3的取代基取代。
优选地，所述式I化合物具有式II或其药用盐，
HO
其中R1如对于式I所限定。
在本发明的优选方面中，所述医学病症可以通过腺苷受体的激动而改 善或预防。特别是，所述医学病症可以与疼痛、炎症和/或关节病有关。
在另一个方面中，本发明提供根据式(i)或(n)的化合物在制备与第二药 物比较具有增加的生物利用度和/或半衰期的改进药物中的用途，所述第二 药物具有作为活性成分的式iv的化合物或其药用盐，
HO
HO、 'OH
19其中Rl是对于式I所限定，并且其中所述第二药物的Rl与所述改进 药物的R1相同。
在另一个方面中，本发明提供预防、治疗、或改善医学病症的方法， 所述病症可以通过腺苷受体的激动或拮抗而预防或改善，所述方法包括将 式I或II的化合物施用至需要这样的预防、治疗、或改善的受试者，其中
Rl， R2和R3如上所限定。在本发明的优选方面中，所述医学病症可以通 过腺苷受体的激动而改善或预防。特别是，所述医学病症可以与疼痛、炎 症、和/或关节病有关。
本文中叙述的方法包括其中将受试者鉴定为需要特别说明的治疗的 那些方法。鉴定需要这样治疗的受试者可以在受试者或健康护理专业人员 的判断中，并且可以是主观的(例如判断)或客观的(例如通过测试或诊断方 法可测量的)。
在又一个方面中，本发明提供增加具有式IV的化合物或其药用盐的 生物利用度和/或半衰期的方法，
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其中Rl如对于式I所限定，所述方法包括将核糖部分的2'-OH和 3'-OH取代形成2',3，-0-亚甲基縮醛环。
在另一个方面中，本发明提供一种具有式ni的化合物，或其药用盐其中R4选自OR2, NR2R3, CN, SR2或R2;其中R2和R3如对于式I 所限定。R4可以优选是OMe, OCH2CHF2, (2,5-二氟苯氧基),(3-(4-(三氟甲 基)苯基)苯氧基，或3，5-双(三氟甲基)苯基。
优选的式III的化合物包括
[(3aR，4R,6R,6aR)-6-(6-氨基-2-甲氧基-9H-嘌呤-9基)四氢呋喃并 [3,4-d][l,3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇；
[(3aR,4R,6R，6aR)-6-(6-氨基-2-(2,2-二氟乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)四氢 呋喃并[3,4-d][l,3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇；
[(3aR，4R,6R,6aR)-6-(6-氨基-2-(2，5-二氟苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)四氢 呋喃并[3,4-d][l,3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇；
[(33艮411,611，6311)-6-(6-氨基-2-{[4'-(三氟甲基)联苯基-3-基]氧基}-9& 嘌呤-9-基)四氢呋喃并[3,4-d][l，3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇；和
((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-氨基-2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-9H-嘌呤-9-基〉 四氢呋喃并[3，4-d][l,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇。
根据本发明还提供下面实施例中陈述的化合物编号1-5的合成方法。 在一些情况下，这些化合物的前体包括一个或多个保护基。如果需要，应 当理解可以使用其它基于羧基的羟基保护基代替指定的那些。
本发明的前药全部被认为是在体内产生这样的活性代谢物，所述活性 代谢物在低于pH7.4的pH对于腺苷受体具有增加的亲和性。在正常哺乳 动物组织中，细胞外的pH紧密地在7.35和7.45之间调节。 一些组织经历 较低的pH值，特别是胃腔(pH在2和3之间)以及一些上皮的表面(例如， 肺表面pH大约是6.8)。在病理性组织中，例如在炎症，局部缺血及其它 类型的损伤期间，发生pH的减少。
由于在减小的pH腺苷受体的活性代谢物(在体内从本发明的前药得到) 的亲和性增加，认为这些活性代谢物的作用可以靶向到低pH的区域，诸 如病理性组织。因此，需要产生治疗作用的这些活性代谢物的剂量比基于 它们在正常细胞外生理学pH对于腺苷受体的亲和性所预期的剂量要低得 多。因为仅需要低剂量的活性代谢物，避免或最小化了与腺苷受体激动剂 的施用有关的使它们不能作为治疗剂的严重副作用。如上所述，公开的前药化合物可以用于预防、治疗、或改善病理性病 症，所述病理性病症可以通过腺苷受体诸如腺苷A2A受体的调节(激动或 拮抗)而改善或预防。这样的病理性病症的实例包括疼痛、炎症、和/或关 节病。
根据本发明，提供本发明的前药在制备用于预防、治疗、或改善疼痛 特别是痛觉过敏的药物中的用途。根据本发明还提供预防、治疗、或改善 疼痛(特别是痛觉过敏)的方法，所述方法包括将本发明的前药施用到需要 这样的预防、治疗、或改善的受试者。
本发明的前药被认为在体内产生活性代谢物，所述活性代谢物在抑制 遭受疼痛的哺乳动物中的疼痛知觉，特别是神经性的或炎性的疼痛中有 效，即使当以产生这样的活性代谢物的血浆浓度所预期的剂量施用所述前 药时也是有效的，所述活性代谢物的血浆浓度充分低于活化腺苷受体所己 知的血浆浓度。因此，认为本发明的前药可以治疗疼痛(特别是神经性的和 炎性的疼痛)，而不引起与施用其它腺苷受体激动剂有关的显著副作用。
如上所述，痛觉过敏是组织损伤的大多数情况中的结果，是直接对于 感觉神经的损伤，或是由给定的感觉神经支配的组织损伤。因此，存在许 多病症，其中疼痛知觉包括痛觉过敏的成分。
根据本发明，提供本发明的前药作为用于预防、治疗、或改善疼痛(特 别是痛觉过敏)镇痛药(特别是抗痛觉过敏药)的用途，所述疼痛由于神经病 所引起，所述神经病包括糖尿病性神经病变，多发性神经病，癌症疼痛， 纤维肌痛，肌筋膜疼痛综合征，骨关节炎，胰腺疼痛，骨盆/会阴疼痛，带 状疱疹后神经痛，类风湿性关节炎，坐骨神经痛/腰椎神经根病，椎管狭窄，
颞下颌关节障碍，HIV疼痛，三叉神经痛，慢性神经性疼痛，下背疼痛，
失败的背部外科手术疼痛，背部疼痛，手术后疼痛，身体创伤后疼痛(包括
枪伤，道路交通事故，烧伤)，心脏疼痛，胸部疼痛，骨盆疼痛/PID，关节 疼痛(腱炎，滑囊炎，急性关节炎)，颈部疼痛，肠疼痛，幻肢疼痛，产科 疼痛(分娩/剖腹产)，肾绞痛，急性带状疱疹疼痛，急性胰炎贯穿疼痛(癌症)， 痛经(dysmenorhoea)/子宫内膜异位；或在上述病理性病症的任一项中，其 中细菌或病毒感染是原因或加重所述病症。
根据本发明，还提供本发明的前药作为止痛药(特别是抗痛觉过敏药)用于预防、治疗或改善由作为炎性疾病的结果或作为组合的炎性的、自身 免疫的和神经性的组织损伤的结果引起的疼痛(特别是痛觉过敏)的用途， 其包括类风湿性关节炎，骨关节炎，类风湿性脊椎炎，痛风性关节炎，及 其它关节炎病症，癌症，HIV，慢性阻塞性肺病(COPD)，急性支气管炎， 慢性支气管炎，肺气肿，支气管扩张症，囊性纤维变性，肺炎，胸膜炎，
急性哮喘，慢性哮喘，急性呼吸窘迫综合征，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)， 婴儿呼吸窘迫综合征(IRDS)急性肺损伤(ALI)，喉炎，咽炎，持续性哮喘， 慢性哮喘支气管炎，间质性肺病，肺恶性肿瘤，a-抗-胰蛋白酶缺乏，闭 塞性细支气管炎，结节病，肺纤维变性，胶原血管疾病，变应性鼻炎， 鼻充血，哮喘持续状态，吸烟相关的肺部疾病，肺动脉高压，肺部水肿， 肺部栓塞，胸腔积液，气胸，血胸，肺癌，变态反应，花粉症)，喷嚏，血 管收縮性鼻炎，粘膜炎，鼻窦炎，外源刺激物诱导的疾病(S02，烟雾，污 染)，气道超敏反应，乳产品不耐性，Luffer肺炎(Luffer's pneumonia),肺尘 埃沉着病，胶原诱导的血管病，肉芽肿疾病，支气管发炎，慢性肺部炎性 疾病，骨再吸收(boneresorption)疾病，再灌注损伤(包括对于器官引起的损 伤，作为缺血性发作例如心肌梗死、中风以后的再灌注的结果)，自身免疫 性疾病((包括多发性硬化，急性感染性多神经炎，重症肌无力)移植物对宿 主的排斥反应，同种异体移植物排斥反应，由于感染导致的发烧和肌痛， AIDS相关的综合征(ARC)，瘢痕疙瘩形成，瘢痕组织形成，局限性回肠炎， 溃疡性结肠炎和发热(pyresis),肠易激综合征，骨质疏松症，脑型疟和细菌 性脑膜炎，肠痛，癌痛，背痛，纤维肌痛，术后疼痛；或在上述病理性病 症的任何一种中，其中细菌或病毒感染是原因或加重所述病症。
认为本发明的前药可以在体内产生有效预防、治疗、或改善局部缺血 性疼痛的活性代谢物。本文中使用的术语"局都缺血性疼痛"指的是与对 于身体的一部分供血减少有关的疼痛。减少的供血限制对于那部分身体的 氧(缺氧)和能量的供应。局部缺血由不良的组织血液灌注产生并且因此局 部缺血性疼痛出现在冠状动脉疾病、外周动脉疾病，以及以不足的血流量 为特征的病症中，通常继发于动脉粥样硬化。其它血管疾病也可以导致局 部缺血性疼痛。这些包括左心室肥大，冠状动脉疾病，原发性高血压， 急性高血压急症，心肌病，心脏功能不全，运动耐量，慢性心力衰竭，心
23律失常，心律紊乱，晕厥(syncopy)，动脉硬化，轻微的慢性心力衰竭，心
绞痛，变异型(变体)心绞痛，稳定型心绞痛，和运动诱导的绞痛，心脏旁 路再闭塞，间歇性跛行(动脉硬化闭塞)，动脉炎，心脏舒张功能性障碍和 心脏收縮功能性障碍，动脉粥样硬化，缺血/再灌注后损伤，糖尿病(I型和 II型)，血栓栓塞。出血性事故也可以导致局部缺血性疼痛。另外，不良的 灌注可以导致由缺氧诱导的神经细胞损伤引起的神经性和炎性疼痛，(例如
在心脏停搏或分流手术(bypass operation)中，糖尿病或新生儿窘迫)；或在 任何上述病理性病症中，其中细菌或病毒感染是原因或加重所述病症。
认为本发明的前药在体内产生有效预防、治疗、或改善局部缺血性疼 痛的活性代谢物，即使当所述前药以预期产生这样的活性代谢物的血浆浓 度的剂量施用时也是如此，所述活性代谢物的血浆浓度充分低于激活腺苷 受体所己知的活性代谢物的血浆浓度。在这些剂量，相信所述活性代谢物 不引起与施用更高剂量的腺苷受体激动剂有关的显著的副作用。
根据本发明，进一步地提供本发明的前药(即本发明的化合物)在制备 用于预防、治疗、或改善炎症的药物中的用途。根据本发明进一步地提供 预防、治疗、或改善炎症的方法，所述方法包括将本发明的前药施用到需 要这样的预防、治疗、或改善的受试者。
具体而言，认为本发明的前药(即本发明的化合物)可以用于预防、治 疗或改善由下列疾病引起或与下列疾病有关的炎症癌症(诸如白血病，淋 巴瘤，癌，结肠癌，乳腺癌，肺癌，胰腺癌，肝细胞癌，肾癌，黑素瘤， 肝、肺、乳腺、和前列腺的转移瘤，等)；自身免疫性疾病(诸如器官移植 排斥反应，红斑狼疮，移植物对宿主的排斥反应，同种异体移植物排斥反 应，多发性硬化，类风湿性关节炎，I型糖尿病包括导致糖尿病的胰岛的 破坏和糖尿病的炎性后果)；自身免疫损伤(包括多发性硬化，急性感染性 多神经炎，重症肌无力)；肥胖症；与不良的组织灌注和发炎有关的心血管 病症(诸如粉瘤，动脉粥样硬化，中风，缺血-再灌注损伤，跛行，脊髓损 伤，充血性心力衰竭，脉管炎，出血性休克，蛛网膜下出血之后的血管痉 挛，脑血管事故之后的血管痉挛，胸膜炎，心包炎，糖尿病的心血管并发 症)；缺血-再灌注损伤，局部缺血和相关的炎症，血管成形术之后的再狭 窄和炎性动脉瘤；癫痫，神经变性(包括阿尔茨海默病)，肌肉疲劳或肌肉痛性痉挛(特别是运动员的痛性痉挛)，关节炎(诸如类风湿性关节炎，骨关 节炎，类风湿性脊椎炎，痛风性关节炎)，纤维变性(例如肺，皮肤和肝)， 多发性硬化，败血症，败血症性休克，脑炎，传染性关节炎，雅里希-赫克 斯海默反应，带状疱疹，中毒性休克，脑型疟，莱姆病，内毒素休克，革 兰氏阴性休克，出血性休克，肝炎(由组织损伤或病毒感染这两者引起)， 深静脉血栓形成，痛风；与呼吸困难有关的病症(例如障碍性和阻塞的气道， 支气管收缩，肺部的血管收缩，障碍性呼吸，矽肺，肺部肉瘤病，肺动脉 高压，肺部血管收縮，支气管变态反应和春季结膜炎)；与皮肤炎症有关的 病症(包括银屑病，湿疹，溃疡，接触皮炎)；与肠炎症有关的病症(包括局 限性回肠炎，溃疡性结肠炎和发热，肠易激综合征，炎性肠病)；HIV(特 别是HIV感染)，脑型疟，细菌性脑膜炎，TNF-增强的HIV复制，AZT 和DDI活性的TNF抑制，骨质疏松症及其它骨再吸收疾病，骨关节炎， 类风湿性关节炎，由于子宫内膜异位导致的不育症，由于感染导致的发烧 和肌痛，癌症继发的恶病质，感染或恶性肿瘤继发的恶病质，获得性免疫 缺陷综合征(AIDS)继发的恶病质，AIDS相关的综合征(ARC)，瘢痕疙瘩形 成，瘢痕组织形成，来自两性霉素B治疗的副作用，来自白介素-2治疗的 副作用，来自OKT3治疗的副作用，或来自GM-CSF治疗的副作用，及其 它由过量的抗炎性细胞(包括嗜中性粒细胞，嗜酸性粒细胞，巨噬细胞和 T-细胞)活性介导的病症；或在上述病理性病症的任何一种中，其中细菌或 病毒感染是原因或加重所述病症。
已知连续低级炎症与肥胖症有关(在有或没有胰岛素抗性和n型糖尿
病情况下)(Browning等 Metabolism(代谢)(2004) 53, 899-903， Inflammatory markers elevated in blood of obese women (月巴月半妇女血液中升 高的炎性标记物)；Mangge等，Exp Clin Endocrinol Diabetes(实验临床内分 泌糖尿病)(2004) 112, 378-382, Juvenile obesity correlates with serum inflammatory marker C-reactive protein (与血清炎性标记物C-反应蛋白有关 的青少年肥胖症)；Maachi等 Int J Obes Relat Metab Disord.(国际肥胖症相 关的代谢失调杂志)(2004) 28, 993-997， Systemic low grade inflammation in obese people(肥胖人中的全身性低级炎症))。对于这个的可能原因是脂肪细 胞分泌促炎性的TNFa和白介素1和6。在体内产生作为腺苷A2A和/或A3受体的选择性激动剂的活性代谢
物的本发明前药是特别优选的，因为相信这样的代谢物将具有强的抗炎性
活性。所谓腺苷A2A和/或A3受体的选择性激动剂指的是以这样的浓度 激活腺苷A2A和/或A3受体的激动剂，所述浓度低于(优选千分之一至五 分之一)激活腺苷Al受体所需要的浓度。而且，Al受体具有促炎活性， 所以预期这样的作用使对于A2A和/或A3受体是选择性的化合物最少化。
应当理解，可以通过腺苷A2A和/或A3受体的激动而预防或改善的 任何病理性病症可以用本发明前药来预防、治疗、或改善。
根据本发明，提供本发明前药在制备用于预防、治疗、或改善病理性 病症的药物中的用途，所述病理性病症可以通过腺苷A2A和/或A3受体 的激动而改善或预防。根据本发明，还提供预防、治疗、或改善可以通过 腺苷A2A和/或A3受体的激动而改善或预防的病理性病症的方法，所述 方法包括将本发明前药施用至需要这样的预防、治疗、或改善的受试者。
本领域普通技术人员可以容易地试验病理性病症是否经由腺苷A2A 和/或A3受体起作用，所述病理性病症通过本发明化合物预防、治疗、或 改善。例如，这可以通过比较在所述病理性病症的动物模型中，化合物在 存在和不存在腺苷A2A和/或A3受体的选择性拮抗剂情况下的作用而进 行。如果与在没有拮抗剂的情况下的化合物作用相比较，在拮抗剂存在下 所述化合物的作用减小或不存在，则推断所述化合物经由腺苷A2A和/或 A3受体施加它的作用。腺苷A2A和A3受体的拮抗剂对于本领域普通技 术人员是已知的(参见例如Ongini等.，Farmaco. (2001) 1-2月，56(1-2), 87-90; Muller, Curr Top Med Chem.(医学化学中的当前主题(2003) 3(4), 445-62)。
备选地，可以使用腺苷A2A受体敲除的小鼠(OhtaA和Sitkovsky M， Nature(自然)(2001)414, 916_20)。例如，将所述化合物对于具有病理性病 症症状的小鼠的作用与它对于具有相应症状的腺苷A2A敲除的小鼠的作 用相比较。如果所述化合物仅在具有腺苷A2A受体的小鼠中有效，则推 断所述化合物经由腺苷A2A受体发挥它的作用。
相信本发明的前药在体内产生这样的活性代谢物，所述活性代谢物在 低剂量比其它腺苷受体激动剂有效得多。因而，预期本发明的前药可以以 这样的剂量有效施用，在所述剂量它们具有减小的副作用概率和严重性，
26或在所述剂量没有观察到副作用。这样的化合物提供优于大多数其它腺苷 受体激动剂的显著优点，所述其它腺苷受体激动剂在观察到严重副作用的 相同浓度仅具有抗炎作用。
与其它腺苷受体激动剂相比，本发明化合物可以备选地或另外具有减 小的副作用概率和严重性。
还认为本发明的前药可以有效作为缓和疾病的抗风湿药物
(DMARDs)，特别是用于类风湿性关节炎和可能的其它关节病诸如骨关节
炎的预防、治疗、或改善。
用于治疗类风湿性关节炎(RA)的药物可以被分成两组帮助缓解RA 症状的那些；和帮助缓和所述疾病的那些。有助于减轻RA症状的药物包 括在受影响的关节减轻疼痛并且减少炎症的非类固醇的抗炎药物 (NSAIDs)，减轻疼痛但是不减缓关节损伤或减少炎症的镇痛药(诸如对乙 酰氨基酚和麻醉的疼痛药物)，和作为抗炎药物的皮质类固醇。
DMARDs有助于改善RA症状(诸如关节肿胀和压痛)，而且减缓由RA 所引起的关节损伤的进展。因而，虽然不能治愈RA，但是DMARDs有助 于减缓RA的进展。在过去，DMARDs通常用于在NSAID治疗失败以后 治疗RA。然而，DMARDs现在正在开始在RA的早期过程中使用，因为 研究已经提出用DMARDs早期介入提供重要的益处。DMARDs和NSAIDs
经常相互组合使用。
来自临床研究的结果已经显示已知的DMARDs减缓RA的进展。在6 个月的治疗以后，骨和软骨损伤的速率己经在患者的关节中开始减缓。在 l年以后，患者显示极少的关节损伤进展，并且在2年以后，X射线显示
研究中很少的患者在治疗的第二年期间具有新损伤的关节。
已知的DMARDs的实例包括硫水杨嗪(sulphasalazine)，青霉胺，氯喹， 羟氯喹(hydroxychloroquine)，金(作为金诺芬通过眼内(intranuscular)注射或 口服)，甲氨蝶呤，环孢菌素，硫唑嘌呤(azathioprine)，环磷酰胺，来氟米 特。最近，己经开发了抑制肿瘤坏死因子a(TNFa)的生物学DMARDs。 一个实例是Humira ,其显示在具有中度至严重活性的RA的成人中减少 体征和症状并且抑制结构破坏的进展，所述成人已经对于一种或多种 DMARDs具有不充分的反应。Humira⑧是抗-TNFa抗体。许多已知的DMARDS引起严重的副作用。因此，需要提供可以以最小
副作用施用的新的DMARDs 。
WO 2005/084653显示2-甲氧腺苷减少U937人巨噬细胞中的佛波醇酯 诱导的TNFci释放的能力。在这个基础上，相信2-甲氧腺苷和相关的本发 明化合物还具有DMARD活性。
根据本发明提供本发明的前药在制备用于减缓关节病进展的药物中 的用途。根据本发明还提供减缓关节病进展的方法，所述方法包括将本发 明的前药施用到需要其的受试者。
优选地，RA的进展并且特别是由RA所引起的关节损伤的进展减缓。
本发明的化合物可以在RA过程中的任何阶段施用到受试者。本发明的化 合物可以与一种或多种NSAIDs或其它DMARDs组合施用。
认为本发明的前药在体内产生有效作为DMARDs的活性代谢物，即使 当以预期产生这样的活性代谢物的血浆浓度的剂量施用前药时也是如此， 所述活性代谢物的血桨浓度充分低于激活腺苷受体所已知的血浆浓度。在 这些剂量，认为所述活性代谢物不引起与施用更高剂量的2-甲氧腺苷或其
它腺苷受体激动剂有关的显著的副作用。
本发明前药作为DMARDs使用的特别优点是相信它们将是口服活性
的，与必须注射的抗-TNFa抗体相反。
还已经理解，本发明前药可以在体内产生活性代谢物，所述活性代谢 物可以有效预防、治疗、或改善1型或2型糖尿病的大血管并发症和微血管 并发症(包括视网膜病变、肾病、自主性神经病)，或由局部缺血所引起的 血管损伤(或者是糖尿病的或其它的)或动脉粥样硬化(或者是糖尿病的或 其它的)。
根据本发明，提供本发明的前药在制备用于预防、治疗、或改善l型 或2型糖尿病的大血管并发症或微血管并发症、视网膜病变、肾病、自主 性神经病、或由局部缺血或动脉粥样硬化所引起的血管损伤的药物中的用 途。根据本发明，还提供在需要这样的预防、治疗、或改善的受试者中预 防、治疗、或改善1型或2型糖尿病的大血管并发症或微血管并发症，视网 膜病变、肾病、自主性神经病、或由局部缺血或动脉粥样硬化所引起的血 管损伤的方法，所述方法包括将本发明的前药施用到所述受试者。认为本发明的前药在预防、治疗、或改善1型和2型糖尿病的大血管 并发症或微血管并发症中是有效的，其包括视网膜病变、肾病、自主性神 经病、或由局部缺血或动脉粥样硬化所引起的血管损伤(或者糖尿病的或其 它的),即使当以预期产生这样的体内得到的活性代谢物的血浆浓度的剂量 施用时也是如此，所述活性代谢物的血浆浓度充分低于激活腺苷受体所已 知的那些。在这些剂量，认为所述化合物不引起与施用更高剂量的腺苷受 体激动剂有关的显著的副作用。
本发明的前药还被认为在促进伤口愈合中是有效的。根据本发明，提 供本发明的前药在制备用于促进伤口愈合的药物中的用途。根据本发明还 提供在受试者中促进伤口愈合的方法，所述方法包括将本发明的前药施用 到所述受试者。
施用到受试者的本发明的前药的量优选是产生这样的体内得到的活 性代谢物的峰值血浆浓度的量，即小于所述化合物对腺苷受体的EC50值
(优选在pH7.4)。
应当理解，活性代谢物的ECso值可能对于不同的腺苷受体(即Al、 A2A、 A2B、 A3腺苷受体)是不同的。要施用的前药的量应该相对于活性 代谢物对不同的受体的最低EC5Q值计算。
因而，施用到受试者的本发明的前药的量优选应该是产生这样的在体 内得到的活性代谢物的峰值血浆浓度的量，即小于活性代谢物对腺苷受体 的最低EC5o值。
优选在所述给药前药以后在体内得到的活性代谢物的峰值血浆浓度 是最低ECso值的万分之一至二分之一(或万分之一至五分之一，或万分之 一至二十分之一，或万分之一至百分之一，或万分之一至千分之一，或千 分之一至二分之一，或千分之一至五分之一，或千分之一至二十分之一， 或五十分之一至十分之一，或百分之一至二分之一，或百分之一至五分之 一，或五十分之一至三分之一，或五十分之一至二分之一，或五十分之一 至五分之一，或十分之一至二分之一，或十分之一至五分之一)。
优选地，施用的本发明的前药的量产生这样的在体内得到的活性代谢 物的血浆浓度，其在活性代谢物对腺苷受体的最低ECso值的万分之一至二 分之一(或万分之一至五分之一，或万分之一至二十分之一，或万分之一至百分之一，或万分之一至千分之一，或千分之一至二分之一，或千分之一 至五分之一，或千分之一至二十分之一，或五十分之一至十分之一，或百 分之一至二分之一，或百分之一至五分之一，或五十分之一至二分之一， 或五十分之一至五分之一，或十分之一至二分之一，或十分之一至五分之 一)保持一小时以上。
优选地，施用的前药的量产生这样的在体内得到的活性代谢物的血浆
浓度，所述血浆浓度在pH 7.4在活性代谢物对腺苷受体的EC5。值的千分 之一至二分之一之间，或千分之一和五分之一之间，或千分之一和二十分 之一之间，或百分之一和二分之一之间，或百分之一和五分之一之间，或 五十分之一和二分之一之间，或五十分之一和五分之一之间保持一小时以 上。
为了避免疑问，化合物的EC5Q值在本文中限定为引起在基线受体反应 和最大受体反应之间一半的受体反应的化合物的浓度(例如，如使用剂量-反应曲线确定的)。
EC5Q值应该在标准条件(缓冲到pH7.4的平衡盐溶液)下确定。对于使 用分离的膜、细胞和组织测定EC50，这将在pH7.4在缓冲的盐溶液中(例 如，细胞培养基)，例如如Daly等.，Pharmacol.(药理学)(1993) 46, 91-100) 中，或优选地如在Tilburg等(J. Med. Chem.(医药化学杂志)(2002) W， 91-100)中进行。还可以通过测量在正常健康动物中的腺苷受体介导的反应 体内确定EC50，或者甚至在正常健康动物中在正常条件下灌注的组织中 (即，充氧的血液，或充氧的等渗培养基，也在pH7.4缓冲)进行。
备选地，施用的本发明的前药的量可以是产生这样的体内得到的活性 代谢物的峰值血浆浓度的量，即小于所述化合物对腺苷受体的最低或最高 Kd值(即小于所述化合物对Al、 A2A、 A2B、和A3腺苷受体的最低或最 高Kd值)。优选地，所述活性代谢物的峰值血浆浓度是最低或最高Kd值的 万分之一至二分之一(或万分之一至五分之一，或万分之一至二十分之一， 或万分之一至百分之一，或万分之一至千分之一，或千分之一至二分之一， 或千分之一至三分之一，或千分之一至五分之一，或千分之一至二十分之 一，或五十分之一至十分之一，或百分之一至二分之一，或百分之一至五 分之一，或五十分之一至二分之一，或五十分之一至五分之一，或十分之
30一至二分之一，或十分之一至五分之一)。
优选地，施用的前药的量是产生这样的在体内得到的活性代谢物的血浆浓度的量，所述血浆浓度在活性代谢物对腺苷受体的Kd值的千分之一至二分之一之间，或千分之一和五分之一之间，更优选在千分之一和二十分之一之间，或百分之一和二分之一之间，或百分之一和五分之一之间，或五十分之一和二分之一之间，或五十分之一和五分之一之间保持至少一小时。
优选地，施用的前药的量是这样的量，所述量产生这样的体内得到的活性代谢物的血浆浓度，其在活性代谢物对腺苷受体的最低或最高Kd值的万分之一至二分之一(或万分之一至五分之一，或万分之一至二十分之一，或万分之一至百分之一，或万分之一至千分之一，或千分之一至二分之一，或千分之一至五分之一，或千分之一至二十分之一，或五十分之一至十分之一，或百分之一至二分之一，或百分之一至五分之一，或五十分之一至二分之一，或五十分之一至五分之一，或五十分之一至三分之一，或十分之一至二分之一，或十分之一至五分之一)保持一小时以上。
在施用所述前药以后在体内得到的活性代谢物对每个受体的Kd值，
应该在标准条件之下使用血浆膜作为腺苷受体来源而确定，所述腺苷受体从内源表达这些受体的组织或细胞得到或者从用编码腺苷受体基因的
DNA载体转染的细胞得到。备选地，可以使用利用表达腺苷受体的细胞的全细胞制剂。对于不同的受体具有选择性的标记配体(例如放射性同位素标记的)应该在缓冲(pH7.4)盐溶液中使用(见例如Tilburg等，J.Med.Chem.(药物化学杂志)(2002)45， 420-429)以确定结合亲和性并且因而确定活性代谢物对每个受体的Kd。
备选地，施用的本发明的前药的量可以是这样的量，所述量是在与所述化合物待施用的受试者相同物种的动物中产生心动过缓、低血压或心动过速副作用的前药最小量(或剂量)的万分之一至二分之一(或万分之一至五分之一，或万分之一至二十分之一，或万分之一至百分之一，或万分之一至千分之一，或千分之一至二分之一，或千分之一至五分之一，或千分之一至二十分之一，或五十分之一至十分之一，或百分之一至二分之一，或百分之一至五分之一，或五十分之一至二分之一，或五十分之一至三分之一，或五十分之一至五分之一，或十分之一至二分之一，或十分之一至 五分之一)。优选地，施用的前药的量产生这样的在体内得到的活性代谢物 的血浆浓度，所述血浆浓度在产生副作用的活性代谢物的最小量的万分之 一至二分之一(或万分之一至五分之一，或万分之一至二十分之一，或万分 之一至百分之一，或万分之一至千分之一，或千分之一至二分之一，或千 分之一至五分之一，或千分之一至二十分之一，或五十分之一至十分之一， 或百分之一至二分之一，或百分之一至五分之一，或五十分之一至二分之 一，或五十分之一至五分之一，或十分之一至二分之一，或十分之一至五 分之一)保持一小时以上。
优选地，施用的前药的量产生这样的体内得到的活性代谢物的血浆浓 度，所述血浆浓度在产生副作用的最小剂量的千分之一和二分之一之间， 或千分之一和二十分之一之间，或百分之一或五十分之一和二分之一之 间，或百分之一或五十分之一和五分之一之间保持1小时以上。
备选地，施用的本发明的前药的量可以是产生这样的体内得到的活性 代谢物的血浆浓度的量，所述血浆浓度是在与所述化合物要施用到的受试 者相同物种的动物中引起心动过缓、低血压或心动过速副作用的活性代谢 物的最小血浆浓度的万分之一至二分之一(或万分之一至五分之一，或万分 之一至二十分之一，或万分之一至百分之一，或万分之一至千分之一，或 千分之一至二分之一，或千分之一至五分之一，或千分之一至二十分之一， 或五十分之一至十分之一，或百分之一至二分之一，或百分之一至五分之 一，或五十分之一至二分之一，或五十分之一至三分之一，或五十分之一 至五分之一，或十分之一至二分之一，或十分之一至五分之一)。优选地， 施用的前药的量产生这样的活性代谢物的血浆浓度，所述血浆浓度在引起 副作用的活性代谢物的最小血浆浓度的万分之一至二分之一(或万分之一 至五分之一，或万分之一至二十分之一，或万分之一至百分之一，或万分 之一至千分之一，或千分之一至二分之一，或千分之一至五分之一，或千 分之一至二十分之一，或五十分之一至十分之一，或百分之一至二分之一， 或百分之一至五分之一，或五十分之一至二分之一，或五十分之一至五分 之一，或十分之一至二分之一，或十分之一至五分之一)保持一小时以上。
优选地，施用的前药的量产生这样的体内得到的活性代谢物的血浆浓
32度，所述血浆浓度在产生副作用的最小血浆浓度的千分之一和二分之一之间，或千分之一和二十分之一之间，或百分之一或五十分之一和二分之一之间，或百分之一或五十分之一和五分之一之间保持1小时以上。
本发明前药的适当剂量将随待治疗的受试者的年龄、性别、重量、和病症，在给药前药以后前药和/或体内得到的活性代谢物的效能，(诸如它们对于腺苷受体的ECso值)，前药和/或活性代谢物的半衰期，它的通过身体的吸收，和给药途径等而变化。然而，适当的剂量可以由本领域技术人员容易地确定。
确定适当剂量的适合方式是在前药和/或活性代谢物(在给药前药以后在体内得到的)对于腺苷受体(优选地，对它/它们具有最高亲和性的受体)
的EC50值或其附近估计心血管改变(例如通过ECG和血压监控)以确定最
大耐受剂量。然后，预期治疗有效剂量是最大耐受剂量的万分之一至二分之一(或万分之一至五分之一，或万分之一至二十分之一，或万分之一至百分之一，或万分之一至千分之一，或千分之一至二分之一，或千分之一至五分之一，或千分之一至二十分之一，或五十分之一至十分之一，或百分之一至二分之一，或百分之一至五分之一，或五十分之一至二分之一，或五十分之一至三分之一，或五十分之一至五分之一，或十分之一至二分之一，或十分之一至五分之一)。
WO2005/084653显示在人类中对于2-甲氧腺苷所述剂量应该小于28mg。该剂量产生在0.5和0.9 "M之间的血浆浓度(接近于在pH7.4的对腺苷A2A受体的Kd，见下文)。基于该结果，对于2-甲氧腺苷优选的剂量范围是0.03至0.3 mg/kg。本发明的前药的优选剂量范围是0.03至8 mg/kg。
在大鼠辅助的关节炎模型中，提供最大镇痛减轻的2-甲氧腺苷的最小血浆浓度是0.06 uM，显著小于2-甲氧腺苷对腺苷A2A受体的ECso，其大约是l "M。在人类中优选的给药水平产生在0.005和0.5 UM之间的最大血浆浓度，其显著地低于通过对于该受体的作用而产生镇痛或抗炎作
用所预期的那些血浆浓度。
备选地，在pH5.5，活性代谢物(在给药本发明前药以后在体内得到的)
的适当治疗浓度预期是对于腺苷受体(活性代谢物对于所述受体具有最高亲和性)的Ki的约10-20倍。由此，对于2-甲氧腺苷，需要15至30nM，
33然而使用在pH7.4的Ki，预期需要的浓度是20至30 y M。
预期的是，要施用的本发明的前药的量应该是0.001-15 mg/kg。所述 量可以小于6mg/kg。所述量可以是至少0.001， 0.01， 0.1，或0.2mg/kg。 所述量可以小于0.1，或0.01 mg/kg。优选的范围是0.001-10, 0.001-5, 0.001-2, 0.001-1, 0.001-0.1, 0.001-0.01， 0.01-15, 0.01-10， 0.01-5, 0.01-2, 0.01-1, 0.1-10, 0.1-5, 0,1-2， 0.1-1, 0.1-0.5, 0.1-0.4， 0.2-15, 0.2-10， 0.2-5, 0.2-2, 0.2-1.2, 0.2-1, 0.6-1.2, mg/kg。
对于人受试者(例如70 kg受试者)优选的剂量是小于420 mg，优选地 小于28 mg，更优选小于21 mg，并且优选地至少0.07， 0.1 ， 0.7，或0.8 mg， 更优选至少3.5或7mg。更优选7-70mg， 14-70mg，或3.5-21 mg。
相信以上规定的剂量的量显著地低于(低于多至大约5000倍)基于化 合物对腺苷A2A受体的EC5o值所预期的对于镇痛或抗炎作用所需要的量。
以上规定的优选剂量的量目的在于产生这样的活性代谢物(在给药本 发明前药以后在体内得到的)的血浆浓度，所述血浆浓度大约是活性代谢物 对所述活性代谢物具有最高亲和性的腺苷受体的EC5Q值的百分之一至二 分之一。
本发明的前药可以在有或者没有其它治疗剂的情况下施用，所述其它 治疗剂例如镇痛药或抗炎药(诸如鸦片剂，类固醇，NSAIDs，大麻素，速 激肽调节剂，或缓激肽调节剂)或抗痛觉过敏药(诸如加巴喷丁，普加巴林， 大麻素，钠或钙通道调节剂，抗癫痫药或抗抑郁药)，或DMARDs。
通常，本发明的前药可以通过己知的方法，以任何适合的制剂，通过 任何适合的路线施用。本发明的前药优选地是经口、胃肠外、舌下、透皮、 鞘内、或透粘膜施用的。其它适合的路线包括静脉内的，肌肉内的，皮下 的，吸入的，和局部的。与当例如静脉内施用时比较，当经口施用时，施 用的药物的量将典型地更高。
应当理解，本发明的前药可以与生理可接受的载体，赋形剂，或稀释
剂一起施用。
为了将治疗有效的血浆浓度保持延长时期，本发明的前药可以结合到 缓释制剂中。
适合的组合物，例如用于口服，包括固体单位剂型，和含有液体的那些，例如用于注射，诸如片剂，胶囊，管瓶和安瓿，其中通过已知的方法 用生理可接受的赋形剂、稀释剂或载体配制所述活性剂。适合的稀释剂和 载体是已知的，并且包括，例如，乳糖和滑石，与适当的粘合剂等在一起。
本发明的前药的单位剂量典型地包括多至500mg(例如1至500 mg， 或(优选地)5至500 mg)的活性剂(前药)。优选地，所述活性剂是包括活性 剂和生理可接受的载体、赋形剂、或稀释剂的药物组合物形式。优选的剂 量范围(即，在单位剂量中活性成分的优选量)是0.001-10, 0.001-5, 0.001-2, 0.001-1, 0.001-0.1, 0.001-0.01， 0.01-15, 0.01-10, 0.01-5， 0.01-2, 0.01-1, 0.1-10， 0.1-5， 0.1-2, 0.1-1， 0.1-0.5, 0.1-0.4, 0.2-15, 0.2-10, 0.2-5, 0.2-2, 0.2-1.2, 0.2-1, 0.5至1, 0.6-1.2，典型地约0.2或0.6， mg的活性剂/kg(人)受试者。优选的 活性剂的量小于420mg，优选地小于28mg，更优选小于21 mg，并且优 选地至少0.07， 0.1， 0.7或0.8mg，更优选至少3.5或7 mg。更优选7至 70mg,或14至70mg， 3.5至21mg， 0.07-0.7mg，或0.7-7mg。在这些水 平，相信可以实现有效治疗，基本上没有伴随的血压下降和/或代偿性心率 增加(例如，不超过10%)。
本发明的前药的单位剂量还可以包括一种或多种其它治疗剂，例如镇 痛药，抗炎药，抗痛觉过敏药，或DMARDs。
优选地，以每天2或3次的频率施用本发明的前药。 本发明的前药还可以用作鉴定更有效的药物，或具有进一步减小的副 作用的药物的基础。
下列定义在全部说明书和后附的权利要求中适用。 术语"G—6-烷基"表示具有1至6个碳原子的直链的或支链的烷基。 所述低级烷基的实例包括甲基，乙基，正-丙基，异-丙基，正-丁基，异-
丁基，仲-丁基，叔-丁基和直链的和支链的戊基和己基。对于部分范围"C,-6-烷基"，预期其全部亚组(subgroups)诸如d-r烷基d-4-垸基，Cw-垸基，C,-2-
烷基C2—6-垸基，C2.5-烷基,C2-4-烷基C2-3-烷基,&6-烷基C4.r烷基，等。
术语"C3-r环烷基"表示具有3至8个碳原子的环尺寸的环状垸基。
所述环垸基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，甲基环己基，
环庚基，和环辛基。对于部分范围"C3—8-环烷基"，预期其全部亚组诸如C3-7-环烷基，Cw-环烷基C3—5-环烷基，C3—4-环垸基，C化环垸基，C4—7-环烷基，C4-6-环烷基,C4—5-环烷基,C5-7-环烷基，^.7-环烷基，等。术语"卤素"指的是氟，氯，溴或碘。
术语"芳基"指的是具有至少一个芳族环的烃环系统。芳基的实例是苯基，并环戊二烯基，茚基，2， 3-二氢化茚基，异二氢吲哚基，苯并二氢
吡喃基，萘基，芴基，蒽基，菲基和芘基。芳基环可以任选地被a6-烷基
取代。取代的芳基的实例是2-甲基苯基和3-甲基苯基。
术语"杂芳基"在本发明中指的是具有5至14个，优选5至10个环原子诸如5、 6、 7、 8、 9或10个环原子(单环或二环的)的单环的、二环的或三环的芳族环系统(仅一个环需要是芳族的)，其中环原子的一个或多个不是碳，诸如氮、硫、氧和硒作为环状系统的部分。这样的杂芳基环的实例是吡咯，咪唑，噻吩，呋喃，噻唑，异噻唑，噻二唑，噁唑，异噁唑，噁二唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吡唑，三唑，四唑，苯并二氢吡喃，异苯并二氢吡喃，喹啉，喹喔啉，异喹啉，2， 3-二氮杂萘，噌啉，喹唑啉，吲哚，异吲哚，二氢吲哚(即，2,3-二氢吲哚)，异二氢吲哚(即U-二氢异吲哚)，苯并噻吩，苯并呋喃，2,3-二氢苯并呋喃，异苯并呋喃，苯并间二氧杂环戊烯，苯并噻二唑，苯并三唑，苯并噁唑，2,1，3-苯并噁二唑，苯并吡唑，2,1,3-苯并噻唑，2,1,3-苯并硒二唑，苯并咪唑，P引唑，苯并二噁'烷，2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯，1,2-二氢化茚，1,2,3,4-四氢喹啉，3,4-二氢-2^1,4-苯并噁嗪，1，5-二氮杂萘，1,8-二氮杂萘，吡啶并[3,2-b]噻吩,吖啶,异丙嗪(fenazine)和坫吨。
术语"杂环"和"杂环基"在本说明书中用来包括具有一个或多个杂原子(例如，氧、硫、或氮)作为环状系统部分并且其余是碳的不饱和的以及部分和完全饱和的具有4至14个，优选4至IO个环原子的单环，二环和三环，诸如，例如，上述杂芳基基团以及相应的部分饱和的或完全饱和的杂环。例举性的饱和杂环是氮杂环丁垸，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉，1,4-氧杂萆(oxazepane)，氮杂萆(azepane)，苯邻二甲酰亚胺，二氢H引哚，异二氢口引哚，1， 2， 3， 4-四氢喹啉，1， 2， 3， 4-四氢异喹啉，六氢氮杂萆，3， 4-二氢-2(lH)异喹啉，2， 3-二氢-lH-吲哚，1， 3-二氢-2H-异B引哚，azocane， l-氧杂-4-氮杂螺[4.5]癸-4-烯，十氢异喹啉，1， 2-二氢喹啉，和l， 4-二氮杂萆(diazepane)。本说明书中的术语'亚甲基縮醛'意欲表示ROCH20R'结构的缩醛。 "药用"指的是在制备药物组合物中是有用的，即一般是安全的、无
毒的并且既不是生物学也不是另外不合需要的并且包括可用于兽医用途
以及人的药物用途。
"治疗"如这里所用包括列举的疾病或病症的预防，或一旦己经建立
的疾病的改善或消除。
"有效量"指的是给予被治疗的受试者治疗作用的化合物的量。治疗
作用可以是客观的(即，通过一些测试或标记物可测量的)或主观的(即，受
试者提供作用的指征或感受到作用)。
术语"前药形式"指的是药理学可接受的衍生物，诸如酯或酰胺，所
述衍生物在体内被生物转化以形成活性药物。参考下列，Goodman和 Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics(治疗学的药理学基础), 第8版，Mc-Graw-Hill国际出版公司(Mc-Graw-Hill, Int. Ed.) 1992, "Biotransformation of Drugs(药物的生物转化)，，，第13-15页。
术语"活性代谢物"指的是在体内的前药代谢之后释放的药理学活性 化合物。
使用下列縮写
Aq 水的
Ar 芳基
Bz 苯甲酰
DCM 二氯甲烷
DMARD 缓和疾病的抗风湿药
EC50 50%有效浓度
EDTA 乙二胺四乙酸
ES+ 电喷雾
EtOAc 乙酸乙酯
HIV 人体免疫缺陷病毒
HPLC 高效液相色谱
IV 静脉内的JV颈静脉
Kd解离常数
LCMS液相色谱质谱法
M摩尔质子化的分子离子
RP反相
Me甲基
MS质谱法
NSAID非类固醇的抗炎药物
PK药物代谢动力学
PO经口
PSA极性表面积
RA类风湿性关节炎
SDSprague Dawley
THF四氢呋喃
TMAN四甲基硝酸铵
TFA三氟乙酸
TFAA三氟乙酸酐
全部同分异构形式对于本发明范围内叙述的化合物是可以的(纯的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋混合物和两种对映异构体
的不等混合物)。这样的化合物还可以作为顺式-或反式-，E-或Z-双键同分异构体形式存在。预期全部同分异构形式。
式(I)的化合物可以如这样使用，或，在适当的情况下，作为其药理学上可接受的盐(酸或碱加成盐)使用。上述的药理学可接受的加成盐指的是包括所述化合物能形成的治疗活性的无毒性酸和碱加成盐形式。通过用适当的酸处理碱形式，具有碱性的化合物可以转变成它们的药用酸加成盐。例举性的酸包括无机酸，诸如氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸；和有机酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、乙醇酸(glycolicacid)、马来酸、丙二酸、草酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、
38延胡索酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、
双羟萘酸(pamoic acid)、苯甲酸、抗坏血酸等。例举性的碱加成盐形式是
钠、钾、钙盐，和与药用胺形成的盐，所述胺诸如，例如，氨、烷基胺、 苄星、和氨基酸，诸如例如精氨酸和赖氨酸。如这里所用的术语加成盐也 包括化合物和其盐能形成的溶剂合物，诸如，例如，水合物、醇化物等。
对于临床用途，将本发明化合物配制成用于口服的、直肠的、肠胃外 的或其它施用方式的药物制剂。药物制剂通常通过将活性物质或其药用盐 与常规药物赋形剂混合而制备。赋形剂的实例是水，明胶，阿拉伯胶，乳 糖，微晶纤维素，淀粉，淀粉羟基乙酸钠，磷酸氢钙，硬脂酸镁，滑石， 胶态二氧化硅，等。这样的制剂还可以含有其它药理学活性剂，和常规添 加剂，诸如稳定剂，润湿剂，乳化剂，调味剂，缓冲液，等。
可以另外通过己知的方法诸如造粒、压縮、微囊化、喷涂等制备所述 制剂。可以通过常规方法将所述制剂制备成片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、 糖浆剂、混悬剂、栓剂或注射剂的剂型。可以通过将活性物质溶解或悬浮 在水或其它适合的载体中而制备液体制剂。片剂和颗粒剂可以以常规方式 包被的。
在另一个方面中，本发明涉及制备本文中任何式的化合物的方法，所 述方法包括使本文中叙述的式的任何一种或多种化合物反应，包括本文中 叙述的任何方法。上式(I)的化合物可以通过或类似于常规方法制备D
可以进行上述方法以产生游离碱形式或作为酸加成盐的本发明化合 物。依照用于从碱化合物制备酸加成盐的常规步骤，可以通过将游离碱溶 解在适合的有机溶剂并且用酸处理所述溶液而获得药用酸加成盐。形成加 成盐的酸的实例是上述提及的。
式(I)化合物可以具有一个或多个手性碳原子，并且因此它们可以以旋 光异构体形式获得，例如，作为纯的对映异构体，或作为对映异构体(外消
旋物)的混合物或作为含有非对映异构体的混合物。分离旋光异构体的混合 物以获得纯的对映异构体在本领域是众所周知的，并且例如可以通过含有 光学活性的(手性)酸的盐的分步结晶或通过手性柱上的色谱分离而实现。 在本文中叙述的合成路线中使用的化学品可以包括，例如，溶剂、试 剂、催化剂、和保护基以及去保护基试剂。在本文中具体描述的步骤之前或之后，上述方法也可以另外包括添加或除去适合的保护基以便最终容许合成所述化合物的步骤。另外，可以以交替的顺序或次序进行多种合成步骤以产生所需的化合物。在合成可应用的化合物中有用的合成化学转化和保护基方法(保护和去保护)在本领域是已知的并且包括，例如，下列中描
述的另卩些R. Larock, Cow/ re/z^m.ve Ogam.c rrara/or附af/o"s(^^"教,f/^X"为，VCH Publishers (1989); T.W. Greene和P,GM. Wuts,户ra&"/ve /"Ogam'c ^"Aew;^,教合成^游疾;^萄，第3版，John Wiley和Sons (1999);L Fieser 禾口 M. Fieser, i^'&ser am/ F/aseri i eage她 Ogam'c^"Ae^fH& w #^教^>^游尸/^^试#必，John Wiley和Sons (1994);
禾口 L Paquette,编著,五Mcyc/opWa i eage她C^g朋z'c iSy涵e^f^教:^成试教^W全询，John Wiley和Sons (1995)及其再版。
用于制备式(I)化合物的必要原材料是已知的或可以类似于制备已知化合物的方式而制备。
参考附图在下列实施例中描述本发明的实施方案，其中
图1显示2-甲氧腺苷对于维持链佐星(STZ)-诱导的糖尿病性神经病变的作用，如通过静态异常性疼痛所测量。
本文中变量的任何定义中的化学基团列表的列举包括作为任何单一基团或列出的基团的组合的变量的定义。本文中变量的实施方案的列举包括作为任何单一实施方案或与任何其它实施方案或其部分组合的那些实施方案。
下面的具体实施例应当理解为仅作为说明性的，并且无论怎样不以任何方式限制公开内容的其余部分。不用进一步详细描述，认为本领域技术人员可以基于本文中的描述将本发明利用到它的最充分的程度。本文中引用的全部出版物通过参考全部结合于此。
实验方法
全部试剂是商业级的并且在不进一步纯化的情况下原样使用，除非另有说明。在全部情况中使用试剂级溶剂。2-碘腺苷由加拿大通用中间体公司(General Intermediates of Canada, Inc)提供。
使用waters ZQ质谱仪获得电喷雾质谱法(MS)。在装备PhenomenexSynergi Hydro RP (C18, 150 x 4.6mm)的Agilent(安捷伦)1100系统上进行 分析的HPLC,使用洗脱体系水/0.1。/。TFA和CH3CN, 1.5mL/分钟，对于 HPLC和LC-MS的梯度时间为7分钟。
实施例 实施例l
制备[(3aR，4R,6R,6aR)-6-(6-氨基-2-甲氧基-9H-嘌呤-9基)四氢呋喃并 [3,4-d][l，3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇10
<formula>formula see original document page 41</formula>10
方案i
向腺苷(20g， 74.9mmol)在DMF (100mL)中的混悬液添加咪唑(5.08g， 74.9mmol)和TBDMSC1 (11.3g， 74.9mmol)并且将得到的混悬液搅拌2小 时，之后用饱和NaHC03水溶液猝灭。然后将粗反应混合物萃取到乙酸乙 酯中并将有机级分用盐水和水(x3)洗涤并经过MgS04干燥。然后将溶液浓 缩到大约500mL并且进行放置1小时。将得到的白色沉淀过滤并用乙酸乙酯洗涤而以2个批次得到白色固体形式的28(14.07g, 49%)。
将水(IOO mL)中的NaOH (50g， 1.25mol)溶液逐滴添加到DCM(300 mL) 中的二溴甲烷(30mL, 0.43mol), 28 (11.8g， 30.9mmol)和四丁基溴化铵 (200mg,催化剂(cat.))的溶液并且将得到的溶液在40°C加热72小时。然后 将有机层分离并用水(x5)洗涤并经过MgS04干燥以产生29，将其在不进一 步纯化的情况下使用。
向THF (300 mL)中的29 (假定30.9mmol)的溶液添加四丁基氟化铵 (TBAF) (30.9mL,在THF中的1M溶液，30.9mmol)并且继续搅拌1小时， 之后添加NH4C1的水溶液(10mL)并且真空浓縮以提供粗30，将其在不用 进一步纯化的情况下使用。
向吡啶(75 mL)中的30 (假定30.9mmol)的溶液添加苯甲酰氯(13.9mL, 120mmol)并且将得到的溶液在80°C回流4小时。分别在4小时，8小时和 16小时后添加另外的苯甲酰氯(5mL, 10mL禾Q lOmL)并且继续加热24小 时。将溶剂真空除去并将残渣溶解在EtOAc中并用NH4C1水溶液,NaHC03 水溶液和盐水洗涤，并且将有机相经过MgS04干燥。通过快速柱色谱法 的纯化(正相，ICN二氧化硅，18-32^梯度为庚烷中的10-67%EtOAc,干燥 装载残渣)，提供白色固体形式的31(12.1g,66。/。，经过3个步骤)。
向DCM (150mL)中的TMAN (3.70g, 30.7mmol)混悬液添力B TFAA (4.40mL, 30.7mmol)并将得到的混悬液冷却到0°C，之后逐滴添加DCM (150mL)中的31 (12.1g, 20.5mmol)的溶液。将反应混合物在0°C搅拌6小 时并且然后将其温热到室温，经过16小时。将溶剂在真空中除去并将残 渣溶解在EtOAc (150mL)中并用水(100mLx3)和盐水(100mL)洗涤，并且将 有机相经过MgS04干燥。从DCM/乙醇的研磨提供黄色泡沫形式的32(9.8g,
75%)，将其在不用进一步纯化的情况下使用。
向甲醇(50 mL)中的32 (2g, 3.14mmol)的溶液添加NaOMe (1.04g, 19.3mmol)并将得到的溶液在室温搅拌16小时。然后添加硅胶(10g)并且将 溶剂在真空中除去。通过快速柱色谱法(flash column chromatography)的纯 化(正相，ICN二氧化硅，18-32(1,梯度为DCM中的5-20%乙醇，干燥装载残 渣)和从热水的重结晶提供无色针状结晶(needle)形式的 [(3aR，4R,6R,6aR)-6-(6-氨基-2-甲氧基-9H-嘌呤-9基)四氢呋喃并[3，4-d][1，3]
42间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇10(209mg， 22%)。
HPLC (Phenomenex Synergi， RP-Hydro, 150 x 4.6mm, 4u, 1.5mL/分钟, 30°C,梯度为水(+0.1。/。TFA)中5-100。/o乙腈(+0.085。/oTFA)，经过7分钟-保持30秒，200-300nm):保留时间3.13分钟，100%。
LCMS (Phenomenex Synergi, RP-Hydro， 150 x 4.6mm, 4u, 1.5mL/分辛中， 30°C，梯度为水(+0.1。/。TFA)中5-100。/o乙腈(+0.085。/oTFA),经过7分钟-保持30秒，200-300nm):保留时间3.60分钟，98.8%， ES+: 310.048 [MH]十。
实施例2
制备[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-氨基-2-(2,2-二氟乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)四 氢呋喃并[3，4-d][l,3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇11
方案2
向THF(25 mL)中的CHF2CH2OH (0.190mL, 2.00mmol)的溶液添加 NaH (80mg，矿物油中的60%分散体，2.00mmol)并且将得到的混悬液搅拌 1小时。然后添加THF (25 mL)中的32 (636mg， l.OOmmol)的溶液并且将得 到的溶液在室温搅拌16小时。然后将溶剂在真空中除去并将残渣溶解在 甲醇(25mL)中，之后添加NaOMe (催化剂)并且将得到的混悬液搅拌16小 时。将溶剂真空除去并且将残渣用快速柱色谱法(正相，ICN 二氧化硅，50g， 18-32)u,梯度为DCM中的2.5-15。/。乙醇，干燥装载残渣，产物在7.5-10%乙 醇中洗脱)和两次通过反相制备HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro l50 x 10cm3， 10p, 20mL/分钟，梯度为水中的5-40%乙腈，经过10分钟，产物 在35。/。乙腈中洗脱)和(Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150 x 10cm3, 10p, 20mL/分钟，梯度为水中20-40%的乙腈，经过10分钟)纯化以提供白色固 体形式的[(3aR,4R，6R，6aR)-6-(6-氨基-2-(2,2-二氟乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)四 氢呋喃并[3，4-d][l,3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇11(14mg, 4%)。
HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro， 150 x 4.6mm, 4u， 1.5mL/分钟,30°C，梯度为水(+0.1。/。TFA)中5-100。/o乙腈(+0.085。/。TFA)，经过7分钟-保持30秒，200-300nm):保留时间3.88分钟，100%。
LCMS (Phenomenex Synergi, RP-Hydro, 150 x 4.6mm, 4u, 1.5m!V分钟, 30°C,梯度为水(+0.1o/。TFA)中5-100。/o乙腈(+0.085。/。TFA)，经过7分钟-保持30秒，200-300nm):保留时间4.44分钟，100%, ES+: 360.389 [MH]+。
实施例3
制备[(3aR^R,6R,6aR)-6-(6-氨基-2-(2,S-二氟苯氧基)力H-嘌呤-9-基)四 氢呋喃并[3,4-d][l,3]间二氧杂环戊烯-4-萄甲醇12
方案3
向THF(5 mL)中的2，5-二氟苯酚(182mg, 1.40mmol)的溶液添加KC^Bu (157mg, 1.40mmol)并且将得到的混悬液搅拌30分钟，之后将其添加到 THF(IO mL)中的32 (445mg, 0.70mmol)的溶液。将搅拌继续3天并然后将 溶剂真空除去。将残渣溶解在甲醇(15mL)中，添加NaOMe (催化剂)并且 将得到的混合物搅拌16小时，之后真空浓縮并且用快速柱色谱法(正相, ICN 二氧化硅，50g, 18-32n,梯度为DCM中的2-10%乙醇，干燥装载残渣) 和通过反相柱色谱法(LiChroprep RP-18, 40-63^m, 230 x 26 (50g)， 30mL/分 钟，梯度为水中的0-100%甲醇，经过45分钟，产物在66%甲醇中洗脱) 和通过反相制备HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150 x 10cm3， lOfi, 20mL/分钟，梯度为水中的10-100%乙腈，经过IO分钟，产物在40%乙腈 中洗脱)纯化而得到白色固体形式的[(3aR，4R，6R,6aR)-6-(6-氨基-2-(2，5-二 氟苯氧基)-呢-嘌呤-9-基)四氢呋喃并[3,4-(1][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲 醇12(25mg, 9%)。
HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro, 150 x 4.6mm, 4u, 1.5mL/分钟， 30°C,梯度为水(+0.1。/。TFA)中5-100o/o乙腈(+0.085。/。TFA)，经过7分钟-保持30秒，200-300nm):保留时间4.72分钟，98.86%。LCMS (Phenomenex Synergi, RP-Hydro, 150 x 4.6mm, 4u, L5mL/分牵中, 30°C,梯度为水(+0.1。/。TFA)中5-100。/。乙腈(+0.O85。/。TFA)，经过7分钟-保持30秒，200-300nm):保留时间5.13分钟，100%， ES+: 408.418 [MH]+。
实施例4
制备[(3aR,4R,6R，6aR)-6-(6-氨基-2-{ [4'-(三氟甲基)联苯基-3-基]氧 基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃并[3,4-d][l,3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇13
13
方案4
向10% Pd/C (催化剂)，3-碘苯酚(220mg, l.OOmmol)和4-(三氟甲基)苯 基硼酸(284mg， 1.49mmol)的混合物添加水(10mL)中的K2C03 (415mg, 3.01mmol)溶液并且将反应混合物在Biotage微波(170。C,吸收高，预搅拌 10秒)中加热20分钟。然后将粗反应混合物萃取到EtOAc (40mLx 3)中并 且经过MgS04干燥而得到黄色固体形式的3-(4-(三氟甲基)苯基)苯酚 (212mg, 89%,通过HPLC的99%纯度)，将其在不用进一步纯化的情况下 使用。
向THF (5 mL)中的3-(4-(三氟甲基)苯基)苯酚(119mg, 0.50mmol)的溶 液添加KOtBu (56mg, 0.50mmol)并且将得到的混悬液搅拌30分钟，之后将 其添加到THF(15 mL)中的32 (212mg, 0.33mmol)的溶液。将搅拌继续2天 然后将溶剂真空除去。将残渣溶解在甲醇(30mL)中，添加NaOMe (催化剂) 并且将得到的混合物搅拌16小时，之后真空浓縮并且用快速柱色谱法(正 相，ICN 二氧化硅，50g, 18-32p,梯度为DCM中的0-10%乙醇，干燥装载残 渣)和通过反相制备HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150 x 10cm3, 10p,20mL/分钟，梯度为水中的5-100%乙腈，经过10分钟，产物在100% 乙腈中洗脱)纯化而得到白色固体形式的[(3aR，4R,6R,6aR)-6-(6-氨基 -2-{[4'-(三氟甲基)联苯基-3-基]氧基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇13(45mg， 26%)。
HPLC (Phenomenex Synergi， RP-Hydro， 150 x 4.6mm, 4u, 1.5mL/分钟, 30°C,梯度为水(+0.1。/。TFA)中5-100。/o乙腈(+0.085。/oTFA)，经过7分钟-保持30秒，200-300nm):保留时间6.14分钟，99.39%。
LCMS (Phenomenex Synergi， RP-Hydro， 150 x 4.6mm, 4u， 1.5mL per 分钟，30°C，梯度为水(+0.1% TFA)中5-100%乙腈(+0.085% TFA)，经过7 分钟-保持30秒，200-300nm):保留时间6.41分钟，100%, ES+: 515.943 [MH]+。
实施例5
制备((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-氨基-2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-9H-嘌呤 -9-基〉四氢呋喃并[3，4-d][l,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇14<formula>formula see original document page 46</formula>
方案
向DMF(60 mL)中的2-碘腺苷(10.0g, 25.4mmol)的溶液添加咪唑(1.73g, 25.4mmol)和TBDMSCl(3.83g，25.4mmol)并且继续搅拌3小时。将得到的 溶液用NaHC03水溶液(30mL)猝灭并且萃取到乙酸乙酯(250mL)中并将有 机相用盐水(100mL)和水(60mL x3)洗涤并经过MgS04干燥。然后添加 DCM (40mL)并且将得到的混悬液过滤以产生白色固体，将其用DCM (80mL)洗涤而提供33 (5.20g, 40%)。将水(60 mL)中的NaOH (30,9g5过量)的溶液逐滴添加到DCM (150mL) 中的二溴甲垸(21.4mL， 308mmol)， 33 (5.20g, 10.3mmol)和四丁基溴化铵 (70mg，催化剂)的溶液并且将得到的溶液在40。C加热48小时。然后将有 机层分离并用水(x5)洗涤并经过MgS04干燥而产生34，将其在不用进一步 纯化的情况下使用。
向THF (50mL)中的34 (假定10.0mmol)的溶液添加TBAF (lO.OmL, THF中的lM溶液，10.0mmol)并且继续搅拌2小时，之后真空浓縮。通过 快速柱色谱法(正相，ICN 二氧化硅，50g, 18-32(1,梯度为DCM中的0-15% 乙醇，干燥装载残渣，产物在5-10%乙醇中洗脱)的纯化提供白色固体的 35(750mg, 19%),不含四丁基铵盐。
将乙醇(4 mL)和甲苯(2 mL)中的35 (750mg， 1.85mmo1)， 3，5-双(三氟甲 基)苯基硼酸(573mg, 2,22mmo1)，碳酸铯(1.32g， 4.44mmol)和Pd(PPh3)4 (214mg,0.i8mmol)混悬液以两个批次在Biotage微波(130。C,吸收高，预搅 拌30秒)中加热40分钟，然后将其合并。将溶剂真空除去并且将残渣溶解 在EtOAc (160mL)中，用饱和的NaHC03水溶液(50mL x2)和盐水(50mL) 洗涤并经过MgS04干燥。通过快速柱色谱法(正相，ICN 二氧化硅，Wg, 18-32)ii,梯度为DCM中的5-10%乙醇，产物在10%乙醇中洗脱)的纯化和 从热乙醇的重结晶(x2)以2个批次提供白色结晶固体形式的 ((3aR,4R,6R,6aR)-6-{6-氨基-2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-姐-嘌呤-9-基}四氢 呋喃并[3,4-d][l,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇14(158mg和S5mg,总收率 27%)。
HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro, 150 x 4.6mm, 4u, 1.5mL/分钟， 30。C,梯度为水(+0.1Q/oTFA)中5-100。/。乙腈(+0.085。/oTFA)，经过7分钟一 保持30秒，200-300nm):保留时间6.55分钟，99.37%。
LCMS (Phenomenex Synergi, RP-Hydro, 150 x 4.6mm， 4u， 1.5mL/分钟， 30oC，梯度为水(+0.1。/oTFA)中5-100o/o乙腈(+0.085。/oTFA)，经过7分钟-保持30秒，200-300nm):保留时间6.80分钟，100%， ES+: 492.37 [MH]+。
47活性代谢物
预期的体内活性代谢物的结构，对应于实施例1-5中描述的前药，提供在下表I中。
表I
前药活性代谢物实施例号结构参考
1。A YN N 。Me h。 T~T HO、 'OHWO 2005/084653 化合物1 (2-甲氧腺苷)
2NH2 。一人,。-^ 、、'， HO OHWO 2005/084653 化合物2
NH2 f 《N A A 0^w人w人。Y 、、 HO OHWO 2005/084653 化合物9
4NH2 、、^~i ^^"CF, HOOH -
NH2 。一n人n^y^yA HOOH j[
48生物学方法
利用JV-导管插入的SD大鼠在体内研究腺苷衍生物的药物代谢动力学。剂量样品是以适合的剂型形式的单一化合物或5-7种不同化合物的混
合物。将所述动物IV给药(n-4)或经过管饲管口服给药(r^4)，并且在下列取血样(200pl):给药前，5， 10， 20， 30， 45， 60， 120， 240， 360分钟(IV)或给药前，5, 10,20,45,60, 120,240,360, 1440分钟(口服)。将样品取到EDTA抗凝血剂中并离心。将得到的血浆在分析之前贮存在-80。C。
通过固相萃取或通过蛋白质沉淀提取血浆。在干燥，适当溶剂中的重构，离心和上清液的离析以后，通过高效液相色谱-质谱法分析样品(11=3:静脉注射和口服)，使用MS/MS选择的反应监控最佳灵敏性和选择性。以通过线性梯形方法衍生的AUC's，使用非间隔的PK计算算术分析血浆药物水平。通过由使用者判断的末期阶段的最佳拟合计算半衰期。
结果对于5种2-取代的腺苷的范围，发现平均起来，通过采用2'，3'-亚甲基縮醛前药策略(根据实施例10-14的前药)，口服的生物利用度从19%增加至53%并且口服半衰期从1.3小时增加至3.2小时。
因此，认为通过使用本文所描述的新的前药策略，可以显著地增加这些腺苷衍生物的口服生物利用度和口服半衰期。这是特别意外的，因为核苷衍生物趋向于是具有高极性表面积的极性分子(PSAs)(例如，腺苷140A2,鸟苷160A2，胞苷131A2,尿苷125A2)。已经显示PSA是表征药物吸收的很好的描述符，包括肠内的吸收、生物利用度、Caco-2渗透性和血脑屏障穿透。基于贡献极性碎片的平板状表面的总和，使用分子拓扑学数学计算地计算出PSAs (Ertl, Rohde禾B Selzer J. Med. Chem.(药物化学杂志)(2000)43,3714)。
Palm等(Pharm. Res.(药物研究)(1997) 14, 568)已经证明在广泛范围结构上的PSA值对于人F。/。的玻尔兹曼S型曲线拟合并且已经证明，典型地，为了使化合物是至少20%生物可利用的，PSA应当〈120 A"并且对于至少50%的口服生物利用度，PSA应当〈95A2。
本文描述的2',3'-亚甲基縮醛前药的平均计算的PSA为125 A2并且因此将预期 15-20°/。是口服生物可利用的。意外地，观察的平均口服生物利用度为53%。口服施用的2-甲氧腺苷的抗异常性疼痛潜力是使用大鼠试验的链佐星(streptozocin)-诱导的糖尿病性神经病变确定的。糖尿病是由单一 i.p.注射50 mg/kg链佐星(西格玛(Sigma)，在33 mMpH4.5的拧檬酸盐缓冲盐水中50 tng/ml/kg)诱导的。对照动物接收柠檬酸盐缓冲盐水的单一 i.p.注射。静态异常性疼痛和糖尿病可以从STZ注射后第7天检出并且在第14天之前存在于大部分动物中，动物一致地显示縮足阈值(paw withdrawthreshold)(PWT)达先前未受刺激的3.63 g或更低的力。静态异常性疼痛是通过下列测试的用弗雷氏毛(VonFreyhair) (Semmes Weinstein系列)以增长的力的顺序(0.7， 1.2， 1.5， 2， 3.6， 5.5， 8.5， 11.8， 15.1，和29g)接触后爪脚底表面直到6秒。只要静态异常性疼痛已经发展(在链佐星注射后20-35天之间)，在STZ糖尿病动物中检验口服施用的2-甲氧腺苷(0.6-2.08mg/kg 口服)的抗异常性疼痛潜力。
图1显示2-甲氧腺苷在链佐星诱导的静态异常性疼痛的逆转上显示剂量依赖作用(0.6-2.1mg/kg， 口服)。全部剂量有效逆转异常性疼痛，同时最高剂量将异常性疼痛充分逆转至由首次用于实验的非链佐星注射对照动物所显示的水平。使用弗雷氏毛评价静态异常性疼痛并且指出了以克表示的缩足阈值(PWT)(代号表示中位数并且垂直条表示第一和第三四分位数)。全部剂量的2-甲氧腺苷测试减轻静态异常性疼痛，导致PWT增加，即动物经受由弗雷氏毛施加的增加的压力的能力。在每个时间点将药物治疗的STZ组与载体治疗的STZ组比较，**p<0.01， *p<0.05显著不同(Mann-Whitney U测试)。在2、 3禾B 4小时，异常性疼痛的显著减轻在2.1mg/kg剂量同龄组仍是显然的。
权利要求
1. 式I的化合物或其药用盐在制备针对医学病症的药物中的用途，所述医学病症可以通过腺苷受体的激动或拮抗而改善或预防，其中R1是腺嘌呤，所述腺嘌呤是未取代的或被1-3个独立地选自卤素，OH，OR2，NR2R3，CN，SR2或R2的取代基取代的；R2和R3独立选自H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，芳基或杂环基，每个任选地被1-3个独立选自卤素，OH，NH2，CN或CF3的取代基取代。
2.根据权利要求1的用途，其中所述化合物是式II的化合物或其药用<formula>formula see original document page 2</formula>其中R1如权利要求l所述。
3. 根据权利要求1或2的用途，其中所述医学病症可以通过腺苷受体的激动而改善或预防。
4. 根据权利要求3的用途，其中所述医学病症与疼痛有关。
5. 根据权利要求4的用途，其中所述疼痛是痛觉过敏。
6. 根据权利要求4或5的用途，其中所述疼痛由神经病所引起。
7. 根据权利要求4至6任一项的用途，其中所述疼痛与下列有关糖尿病性神经病变，多发性神经病，坐骨神经痛/腰椎神经根病，癌症疼痛，带状疱疹后神经痛，肌筋膜疼痛综合征，类风湿性关节炎，纤维肌痛，骨关节炎，胰腺疼痛，骨盆/会阴疼痛，椎管狭窄，颞下颌关节障碍，HIV疼痛，三叉神经痛，慢性神经性疼痛，下背疼痛，失败的背部外科手术疼痛，背部疼痛，术后疼痛，身体创伤后疼痛(包括枪伤，道路交通事故，烧伤)，心脏疼痛，胸部疼痛，骨盆疼痛/PID，颈部疼痛，肠疼痛，幻肢疼痛，产科疼痛(分娩/剖腹产)，肾绞痛，急性带状疱疹疼痛，急性胰炎贯穿疼痛(癌症)，痛经/子宫内膜异位；或在上述病理性病症的任一项中，其中细菌或病毒感染是原因或加重所述病症。
8. 根据权利要求4或5的用途，其中所述疼痛由炎性疾病或由组合的炎性的、自身免疫的和神经性的组织损伤所引起。
9. 根据权利要求4、 5或8的任一项的用途，其中所述疼痛与下列有关类风湿性关节炎，骨关节炎，关节疼痛(腱炎，滑囊炎，急性关节炎)，下背疼痛，失败的背部外科手术疼痛，背部疼痛，术后疼痛，身体创伤后疼痛(包括枪伤，道路交通事故，烧伤)，纤维肌痛，类风湿性关节炎，脊椎炎，痛风性关节炎，及其它关节炎病症，癌症，HIV,糖尿病性神经病变，多发性神经病，坐骨神经痛/腰椎神经根病，自身免疫损伤(包括多发性硬化，急性感染性多神经炎，重症肌无力)移植物对宿主的排斥反应，同种异体移植物排斥反应，由于感染导致的发烧和肌痛，AIDS相关的综合征(ARC)，瘢痕疙瘩形成，瘢痕组织形成，局限性回肠炎，溃疡性结肠炎和发热，肠易激综合征，骨质疏松症，脑型疟和细菌性脑膜炎，肠疼痛，癌症疼痛，背部疼痛，纤维肌痛，术后疼痛；或在上述病理性病症的任一项中，其中细菌或病毒感染是原因或加重所述病症。
10. 根据权利要求4的用途，其中所述疼痛是局部缺血性疼痛。
11. 根据权利要求4或IO的用途，其中所述疼痛与以下有关冠状动脉疾病，外周动脉疾病以及以不足的血流量为特征的病症，左心室肥大，原发性高血压，急性高血压急症，心肌病，心脏功能不全，运动耐量，慢性心力衰竭，心律失常，心律紊乱，晕厥，动脉硬化，轻微的慢性心力衰竭，心绞痛，变异型(变体)心绞痛，稳定型心绞痛，和运动诱导的绞痛，心脏旁路再闭塞，间歇性跛行(动脉硬化闭塞)，动脉炎，心脏舒张功能障碍和心脏收縮功能障碍，动脉粥样硬化，缺血/再灌注后损伤，糖尿病(I型和II型)，血栓栓塞，和出血事故。
12. 根据权利要求3的用途，其中所述医学病症与炎症有关。
13. 根据权利要求12的用途，其中所述炎症是由下列疾病引起或与下列疾病有关癌症(诸如白血病，淋巴瘤，癌，结肠癌，乳腺癌，肺癌，胰腺 癌，肝细胞癌，肾癌，黑素瘤，肝、肺、乳腺、和前列腺的转移瘤，等); 慢性阻塞性肺病(COPD)，急性支气管炎，慢性支气管炎，肺气肿，支气管 扩张症，囊性纤维变性，肺炎，胸膜炎，急性哮喘，慢性哮喘，急性呼吸 窘迫综合征，成人呼吸窘迫综合征(AJRDS)，婴儿呼吸窘迫综合征(IRDS) 急性肺损伤(ALI)，喉炎，咽炎，持续性哮喘，慢性哮喘支气管炎，间质性 肺病，肺恶性肿瘤，a-抗-胰蛋白酶缺乏，闭塞性细支气管炎，结节病， 肺纤维变性，胶原血管疾病，变应性鼻炎，鼻充血，哮喘持续状态，吸烟 相关的肺部疾病，肺动脉高压，肺部水肿，肺部栓塞，胸腔积液，气胸， 血胸，肺癌，变态反应，花粉热)，喷嚏，血管收縮性鼻炎，粘膜炎，鼻窦 炎，外源剌激物诱导的疾病(S02，烟雾，污染)，气道超敏反应，乳产品不 耐性，Luffer肺炎，肺尘埃沉着病，胶原诱导的血管病，肉芽肿疾病，支 气管发炎，慢性肺部炎性疾病，骨再吸收疾病，再灌注损伤(包括对于器官 引起的损伤，作为缺血性发作例如心肌梗死、中风以后的再灌注的结果)， 自身免疫性疾病(诸如器官移植排斥反应，红斑狼疮，移植物对宿主的排斥 反应，同种异体移植物排斥反应，多发性硬化，类风湿性关节炎，I型糖尿 病包括导致糖尿病的胰岛的破坏和糖尿病的炎性后果)；自身免疫损伤(包 括多发性硬化，急性感染性多神经炎，重症肌无力)；肥胖症；与不良的组 织灌注和发炎有关的心血管病症(诸如粉瘤，动脉粥样硬化，中风，缺血-再灌注损伤，跛行，脊髓损伤，充血性心力衰竭，脉管炎，出血性休克， 蛛网膜下出血之后的血管痉挛，脑血管事故之后的血管痉挛，胸膜炎，心 包炎，糖尿病的心血管并发症)；缺血-再灌注损伤，局部缺血和相关的炎 症，血管成形术之后的再狭窄和炎性动脉瘤；癫痫，神经变性(包括阿尔茨 海默病)，肌肉疲劳或肌肉痛性痉挛(特别是运动员的痛性痉挛)，关节炎(诸 如类风湿性关节炎，骨关节炎，类风湿性脊椎炎，痛风性关节炎)，纤维变 性(例如肺，皮肤和肝)，多发性硬化，败血症，败血症性休克，脑炎，传 染性关节炎，雅里希-赫克斯海默反应，带状疱疹，中毒性休克，脑型疟， 莱姆病，内毒素休克，革兰氏阴性休克，出血性休克，肝炎(由组织损伤或病毒感染这两者引起)，深静脉血栓形成，痛风；与呼吸困难有关的病症(例 如障碍性和阻塞的气道，支气管收縮，肺部的血管收縮，障碍性呼吸，矽 肺，肺部肉瘤病，肺动脉高压，肺部血管收縮，支气管变态反应和春季结 膜炎)；与皮肤炎症有关的病症(包括银屑病，湿疹，溃疡，接触皮炎)；与 肠炎症有关的病症(包括局限性回肠炎，溃疡性结肠炎和发热，肠易激综合 征，炎性肠病)；mV(特别是HIV感染)，脑型疟，细菌性脑膜炎，TNF-增强的HIV复制，AZT和DDI活性的TNF抑制，骨质疏松症及其它骨再吸收 疾病，骨关节炎，类风湿性关节炎，由于子宫内膜异位导致的不育症，由 于感染导致的发烧和肌痛，癌症继发的恶病质，感染或恶性肿瘤继发的恶 病质，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发的恶病质，AIDS相关的综合征 (ARC)，瘢痕疙瘩形成，瘢痕组织形成，来自两性霉素B治疗的副作用， 来自白介素-2治疗的副作用，来自0KT3治疗的副作用，或来自GM-CSF治 疗的副作用，及其它由过量的抗炎性细胞(包括嗜中性粒细胞，嗜酸性粒细 胞，巨噬细胞和T-细胞)活性介导的病症；或在上述病理性病症的任何一种 中，其中细菌或病毒感染是原因或加重所述病症，l型或2型糖尿病的大血 管或微血管并发症，视网膜病变，肾病，自主性神经病，或由局部缺血或 动脉粥样硬化所引起的血管损伤。
14. 根据权利要求3的用途，其中所述医学病症与关节病有关。
15. 根据权利要求14的用途，其中所述关节病由下列疾病引起或与下 列疾病有关类风湿性关节炎，脊椎炎，痛风性关节炎，骨关节炎，腱炎， 滑囊炎，急性关节炎，非类风湿性关节炎，或痛风。
16. 如权利要求1中限定的式I化合物或其药用盐在制备用于减缓关节 病的进展的疾病缓和抗风湿药物(DMARD)中的用途。
17. 根据权利要求16的在制备用于减缓类风湿性关节炎进展的 DMARD中的用途。
18. 如权利要求1中限定的式I化合物或其药用盐在制备用于促进伤口 愈合的药物中的用途。
19. 根据权利要求1至18任何一项的在制备与第二药物比较具有增加 的生物利用度的改进药物中的用途，所述第二药物具有作为活性成分的式 IV的化合物或其药用盐，<formula>formula see original document page 6</formula>其中Rl如权利要求1所限定，并且其中所述第二药物的R1与所述改 进药物的R1相同。
20.根据权利要求1至18任何一项的在制备与第二药物比较具有增加 的半衰期的改进药物中的用途，所述第二药物具有作为活性成分的式IV 的化合物或其药用盐，<formula>formula see original document page 6</formula>其中Rl如权利要求1所限定，并且其中所述第二药物的R1与所述改 进药物的R1相同。
21.—种具有式I11的化合物或其药用盐，<formula>formula see original document page 6</formula>其中R4选自OR2, NR2R3， CN, SR2或R2;并且其中R2和R3如权利要求1中所限定。
22.根据权利要求21的化合物，其选自 [(3aR，4R,6R,6aR)-6-(6-氨基-2-甲氧基-9H-嘌呤-9基)四氢呋喃并 [3,4-d][ 1,3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇； [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-氨基-2-(2,2-二氟乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)四氢 呋喃并[3,4-d][l,3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇； [(3aR，4R,6R,6aR)-6-(6-氨基J-p,5-二氟苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)四氢 呋喃并[3,4-d][l，3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇； [OR,収,6R,6aR)吒-(^-氨基-2-([4'-(三氟甲基)联苯基-3-基]氧基卜9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃并[3,4-d][l,3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇；和 ((3aR，4R,6R,6aR)-6-(6-氨基-2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-9H-嘌呤-9-基〉 四氢呋喃射3,4-d][l,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇。
23. 用于治疗的根据权利要求21或22的化合物。
24. 用于预防、治疗、或改善病理性病症的根据权利要求21或22的化 合物，所述病理性病症可以通过腺苷A2A受体的激动而改善或预防。
25. 如权利要求21或22中限定的化合物在制备用于预防、治疗、或改 善病理性病症的药物中的用途，所述病理性病症可以通过腺苷A2A受体 的激动而改善或预防。
26. 根据权利要求25的用途，其中所述病理性病症与疼痛有关。
27. 根据权利要求26的用途，其中所述疼痛是痛觉过敏。
28. 根据权利要求26或27的用途，其中所述疼痛由神经病所引起。
29. 根据权利要求26至28任一项的用途，其中所述疼痛与下列有关 糖尿病性神经病变，多发性神经病，坐骨神经痛/腰椎神经根病，癌症疼痛， 带状疱疹后神经痛，肌筋膜疼痛综合征，类风湿性关节炎，纤维肌痛，骨 关节炎，胰腺疼痛，骨盆/会阴疼痛，椎管狭窄，颞下颌关节障碍，HIV疼 痛，三叉神经痛，慢性神经性疼痛，下背疼痛，失败的背部外科手术疼痛， 背部疼痛，术后疼痛，身体创伤后疼痛(包括枪伤，道路交通事故，烧伤)， 心脏疼痛，胸部疼痛，骨盆疼痛/PID，颈部疼痛，肠疼痛，幻肢疼痛，产 科疼痛(分娩/剖腹产)，肾绞痛，急性带状疱疹疼痛，急性胰炎贯穿疼痛(癌 症)，痛经/子宫内膜异位；或在上述病理性病症的任一项中，其中细菌或 病毒感染是原因或加重所述病症。
30. 根据权利要求26或27的用途，其中所述疼痛由炎性疾病或由组合的炎性的、自身免疫的和神经性的组织损伤所引起。
31. 根据权利要求26、 27或30的任一项的用途，其中所述疼痛与下列 有关类风湿性关节炎，骨关节炎，关节疼痛(腱炎，滑囊炎，急性关节炎)， 下背疼痛，失败的背部外科手术疼痛，背部疼痛，术后疼痛，身体创伤后疼痛(包括枪伤，道路交通事故，烧伤)，纤维肌痛，类风湿性关节炎，脊 椎炎，痛风性关节炎，及其它关节炎病症，癌症，HIV，糖尿病性神经病 变，多发性神经病，坐骨神经痛/腰椎神经根病，自身免疫损伤(包括多发 性硬化，急性感染性多神经炎，重症肌无力)移植物对宿主的排斥反应，同种异体移植物排斥反应，由于感染导致的发烧和肌痛，AIDS相关的综合 征(ARC)，瘢痕疙瘩形成，瘢痕组织形成，局限性回肠炎，溃疡性结肠炎 和发热，肠易激综合征，骨质疏松症，脑型疟和细菌性脑膜炎，肠疼痛， 癌症疼痛，背部疼痛，纤维肌痛，术后疼痛；或在上述病理性病症的任一 项中，其中细菌或病毒感染是原因或加重所述病症。
32. 根据权利要求26的用途，其中所述疼痛是局部缺血性疼痛。
33. 根据权利要求26或32的用途，其中所述疼痛与以下有关冠状动 脉疾病，外周动脉疾病，以不足的血流量为特征的病症，左心室肥大，原 发性高血压，急性高血压急症，心肌病，心脏功能不全，运动耐量，慢性 心力衰竭，心律失常，心律紊乱，晕厥，动脉硬化，轻微的慢性心力衰竭， 心绞痛，变异型(变体)心绞痛，稳定型心绞痛，和运动诱导的绞痛，心脏 旁路再闭塞，间歇性跛行(动脉硬化闭塞)，动脉炎，心脏舒张功能障碍和 心脏收縮功能障碍，动脉粥样硬化，缺血/再灌注后损伤，糖尿病(I型和II 型)，血栓栓塞，和出血事故。
34. 根据权利要求25的用途，其中所述病理性病症与炎症有关。
35. 根据权利要求34的用途，其中所述炎症由下列疾病引起或与下列疾 病有关癌症(诸如白血病，淋巴瘤，癌，结肠癌，乳腺癌，肺癌，胰腺癌， 肝细胞癌，肾癌，黑素瘤，肝、月市、乳腺、和前列腺的转移瘤，等)；慢性 阻塞性肺病(COPD)，急性支气管炎，慢性支气管炎，肺气肿，支气管扩张 症，囊性纤维变性，肺炎，胸膜炎，急性哮喘，慢性哮喘，急性呼吸窘迫 综合征，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，婴儿呼吸窘迫综合征(IRDS)急性肺 损伤(ALI)，喉炎，咽炎，持续性哮喘，慢性哮喘支气管炎，间质性肺病， 肺恶性肿瘤，a-抗-胰蛋白酶缺乏，闭塞性细支气管炎，结节病，肺纤维 变性，胶原血管疾病，变应性鼻炎，鼻充血，哮喘持续状态，吸烟相关的 肺部疾病，肺动脉高压，肺部水肿，肺部栓塞，胸腔积液，气胸，血胸， 肺癌，变态反应，花粉热)，喷嚏，血管收縮性鼻炎，粘膜炎，鼻窦炎，外源刺激物诱导的疾病(S02，烟雾，污染)，气道超敏反应，乳产品不耐性，Luffer肺炎，肺尘埃沉着病，胶原诱导的血管病，肉芽肿疾病，支气管发 炎，慢性肺部炎性疾病，骨再吸收疾病，再灌注损伤(包括对于器官引起的 损伤，作为缺血性发作例如心肌梗死、中风以后的再灌注的结果)，自身免 疫性疾病(诸如器官移植排斥反应，红斑狼疮，移植物对宿主的排斥反应， 同种异体移植物排斥反应，多发性硬化，类风湿性关节炎，I型糖尿病包括 导致糖尿病的胰岛的破坏和糖尿病的炎性后果)；自身免疫损伤(包括多发 性硬化，急性感染性多神经炎，重症肌无力)；肥胖症；与不良的组织灌注和发炎有关的心血管病症(诸如粉瘤，动脉粥样硬化，中风，缺血-再灌注 损伤，跛行，脊髓损伤，充血性心力衰竭，脉管炎，出血性休克，蛛网膜 下出血之后的血管痉挛，脑血管事故之后的血管痉挛，胸膜炎，心包炎，糖尿病的心血管并发症)；缺血-再灌注损伤，局部缺血和相关的炎症，血 管成形术之后的再狭窄和炎性动脉瘤；癫痫，神经变性(包括阿尔茨海默 病)，肌肉疲劳或肌肉痛性痉挛(特别是运动员的痛性痉挛)，关节炎(诸如类 风湿性关节炎，骨关节炎，类风湿性脊椎炎，痛风性关节炎)，纤维变性(例 如肺，皮肤和肝)，多发性硬化，败血症，败血症性休克，脑炎，传染性关 节炎，雅里希-赫克斯海默反应，带状疱疹，中毒性休克，脑型疟，莱姆病， 内毒素休克，革兰氏阴性休克，出血性休克，肝炎(由组织损伤或病毒感染 这两者引起)，深静脉血栓形成，痛风；与呼吸困难有关的病症(例如障碍 性和阻塞的气道，支气管收縮，肺部的血管收缩，障碍性呼吸，矽肺，肺 部肉瘤病，肺动脉高压，肺部血管收縮，支气管变态反应和春季结膜炎)； 与皮肤炎症有关的病症(包括银屑病，湿疹，溃疡，接触皮炎)；与肠炎症 有关的病症(包括局限性回肠炎，溃疡性结肠炎和发热，肠易激综合征，炎 性肠病)；HIV(特别是HIV感染)，脑型痏，细菌性脑膜炎，TNF-增强的HIV 复制，AZT和DDI活性的TNF抑制，骨质疏松症及其它骨再吸收疾病，骨 关节炎，类风湿性关节炎，由于子宫内膜异位导致的不育症，由于感染导 致的发烧和肌痛，癌症继发的恶病质，感染或恶性肿瘤继发的恶病质，获 得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发的恶病质，AIDS相关的综合征(ARC)，瘢 痕疙瘩形成，瘢痕组织形成，来自两性霉素B治疗的副作用，来自白介素 -2治疗的副作用，来自OKT3治疗的副作用，或来自GM-CSF治疗的副作用，及其它由过量的抗炎性细胞(包括嗜中性粒细胞，嗜酸性粒细胞，巨噬细胞和T-细胞)活性介导的病症；或在上述病理性病症的任何一种中，其中细菌或病毒感染是原因或加重所述病症，l型或2型糖尿病的大血管或微血管并发症，视网膜病变，肾病，自主性神经病，或由局部缺血或动脉粥样硬化所引起的血管损伤。
36. 根据权利要求25的用途，其中所述病理性病症与关节病有关。
37. 根据权利要求36的用途，其中所述关节病由下列疾病引起或与下列疾病有关类风湿性关节炎，脊椎炎，痛风性关节炎，骨关节炎，腱炎，滑囊炎，急性关节炎，非类风湿性关节炎，或痛风。
38. 如权利要求21或22中限定的式III化合物在制备用于减缓关节病进展的疾病缓和抗风湿药物(DMARD)中的用途。
39. 根据权利要求38的在制备用于减缓类风湿性关节炎进展的DMARD中的用途。
40. 如权利要求21或22中限定的式III的化合物在制备用于促进伤口愈合的药物中的用途。
41. 药物制剂，其含有作为活性成分的根据权利要求21或22的化合物，以及药用载体、赋形剂、或稀释剂。
42. 根据权利要求41的药物制剂，所述药物制剂还包含用于预防、治疗、或改善病理性病症的另外的治疗剂，所述病理性病症可以通过腺苷A2A受体的激动而改善或预防。
43. 根据权利要求42的药物制剂，其中所述另外的治疗剂可用于治疗疼痛、炎症、和/或关节病。
44 一种用于生产[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-氨基-2-甲氧基-9H-嘌呤-9基)四氢呋喃并[3,4-d][l,3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇的方法，所述方法包括使三苯甲酰基-2',3'-亚甲基-2-硝基-腺苷与NaOMe和MeOH反应。
45. —种用于生产[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-氨基-2-(2,2-二氟乙氧基)-9H-嘌呤—9—基)四氢呋喃并[3，4-d][l,3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇的方法，所述方法包括使三苯甲酰基-2，,3，-亚甲基-2-硝基-腺苷与HOCH2CHF2反应并且将所述反应产物去保护。
46. —种用于生产[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-氨基-2-(2,5-二氟苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃并[3,4-d][l,3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇的方法，所述 方法包括使三苯甲酰基-2，，3，-亚甲基-2-硝基-腺苷与ArOH反应，并且将所 述反应产物去保护，其中Ar是2,5-二氟苯基。
47. —种用于生产[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-氨基-2-([4'-(三氟甲基)联苯基-3-基]氧基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃并[3,4-d][l,3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲 醇的方法，所述方法包括使三苯甲酰基-2，,3，-亚甲基-2-硝基-腺苷与ArOH 反应并且将所述反应产物去保护，其中Ar是3-(4-(三氟甲基)苯基)苯基。
48. —种用于生产((3aR，4R,6R,6aR)-6-(6-氨基-2-[3,5-双(三氟甲基)苯 基HH-嘌呤-9-基〉四氢呋喃并[M-d][l,3]间二氧杂环戊烯4-基)甲醇的方 法，所述方法包括使2，,3，-亚甲基-2-碘-腺苷与3,5-双(三氟甲基)苯基硼酸 反应。
全文摘要
本发明涉及通过利用2′，3′-亚甲基(methylidene)缩醛腺苷前药改善腺苷类似物的口服药物吸收的方法并且涉及这些前药作为药物的用途。本发明还涉及作为腺苷受体激动剂的前药的化合物，并且涉及它们作为治疗化合物特别是作为镇痛或抗炎化合物或者作为疾病缓和抗风湿药物(DMARDs)的用途，并且涉及使用这些化合物预防、治疗或改善疼痛或炎症的方法。
文档编号C07H19/167GK101479290SQ200780024647
公开日2009年7月8日 申请日期2007年6月26日 优先权日2006年6月27日
发明者爱德华·丹尼尔·萨沃里 申请人:比奥维特罗姆上市公司