专利名称：一种含酚羟基或乙酰氧基的e-二芳基乙烯衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及有机合成领域，更具体是涉及一种含酚羟基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯化合物的制备方法。
背景技术：
近年来的研究证实含羟基取代的E-二芳基乙烯类化合物是一类具有重要生物活性的化合物。结构式如式(1)所示<formula>see original document page 4</formula>
国内外对这类化合物的生物活性进行了大量的研究。在这些化合物中具有代表性的当属紫檀芪(Pterostilbene， E-3, 5-二甲氧基"4'-羟基二苯乙烯)和 白藜芦醇(Resveratrol， E-3， 4'， 5-三羟基二苯乙烯)。紫檀芪存在于篮草莓、 印度吉纳树及中国广西的剑叶龙血树等多种天然植物中。紫檀芪具有抗氧化、 降血脂、抑制COX-1和COX-2、抗癌和抗真菌作用；还是治疗糖尿病药物 Ayurvedic的主要活性成分;最新研究发现紫檀芪具有活化过氧化物酶体增殖 物激活受体a (PPARa)的活性，而PPARa与脂质血脂异常症有关，紫檀芪 可以降低动物体内胆固醇的含量(Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008， 16: 3800"3808)。白藜芦醇具有防癌、抗癌、降血脂、抗血栓、抗氧化和抗 炎作用(The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2005, 37: 1709-1726; J Med Chem, 2003,46:3546-3554);更引人们关注的是，白藜 芦醇能激活Sirtuins酶，从而延缓单细胞以及多细胞生物的衰老(Nature, 2003， 425:191-196; Nature, 2006, 444: 337-342)。最初用于活性研究的化合物大多来自植物提取，随着这类化合物更多生物活性的发现，其研究和应用受到植物来源的限制，人们迫切的需要找到一种有效的方法来化学合成这类化合物。
目前，反式二芳基乙烯类化合物的合成方法主要有以下几种
1、 Wittig反应合成以取代苄溴季膦盐和取代苯甲醛为原料，经Wittig 反应合成(Marinella Robert et al. J Med Chem, 2003， 46: 3546-3554)。采取叔丁基二甲基硅氧基(TBDMS)保护4位的羟基，需要脱去保护，而且W加g 反应易生成Z/E式混合物，分离困难，需要进一步转化，过程繁琐。其合成路 线如下<formula>see original document page 5</formula>
2、 Wittig-Honor反应合成以取代苄溴和取代苯甲醛为原料，采用苄醚保护酚羟基，经Wittig-Honor縮合，去保护，得到目标化合物(潘华君等，合 成化学，2008， 16 (2): 170-172; Chem-Biological Interactions, 2008， 174: 51-59)。整个过程非常繁琐。其合成路线如下
<formula>see original document page 5</formula>
3、醇醛縮合以取代苯甲酸和取代苯乙腈为原料，在醇钠存在条件下縮合构建二芳基乙烯骨架，再经两步反应得到目标化合物的Z/E混合物，需要进 一步转化(王志新等，Journal of Chinese pharmaceutical sciences, 2005， 14 (4) :204-208)，过程繁琐。其合成路线如下
<formula>see original document page 5</formula>4、 Heck反应以取代苯甲醛和碘代苯为原料经Heck縮合构建二芳基乙 烯骨架，涉及到羟基保护和去保护(Tetrahedron letters, 2002, 43: 597-598;Tetrahedron, 2004， 60: 5563-5570)，过程繁琐，原料较难获得。其合成路线 如下
<formula>see original document page 6</formula>
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种工艺路线简 短，后处理简单，催化剂和反应溶剂均可回收的含酚羟基或乙酰氧基的E-二 芳基乙烯化合物的制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案实现 一种含酚羟基或乙酰氧基的E-二 芳基乙烯衍生物的制备方法，具有如下的反应式
<formula>see original document page 6</formula>式(2) 式(l)
其中M代表催化剂，S代表含氮碱性溶剂，R1, R3、 R4、 R6为H、 OH、 OAc或OCH3;当R2为OH或OAc时，R5为H、 OCH3、 OH或OAc;当 R5为OH或OAc时，R2为H、 OCH3、 OH或OAc。
具体包括以下步骤
以结构式如式(2)的含酚羟基或乙酰氧基的E-2，3-二芳基丙烯酸(即顺 式芳环)为原料，在含氮的碱性溶剂、催化剂及加热条件下进行脱羧及异构化 反应；反应完成后，产物中滤出催化剂，用有机溶剂淋洗催化剂，催化剂回收; 收集滤液，滤液用酸液洗涤去反应溶剂，分离有机层，干燥，减压浓縮得到具 有式(1)所示结构式的粗产物，粗产物经重结晶得纯品；产率可达到41% 85%。
为了更好的实现本发明上述加热是在190 23CTC，并在氮气的保护下进行；上述脱羧及异构化反应的时间为2 12小时；上述催化剂为Cu粉， Cu粉与含酚羟基或乙酰氧基的E-2，3-二芳基丙烯酸的质量比为1 : 1 3.5; 上述含氮的碱性溶剂为喹啉、咪唑或甲基咪唑，其加入体积与含酚羟基或乙酰 氧基的E-2,3-二芳基丙烯酸的质量之比为3.5 5ml : 1g;上述淋洗催化剂有 机溶剂为乙酸乙酯或氯仿；上述酸液为1 6N HCI或H2S04溶液；上述干燥 是使用干燥剂，干燥剂为MgS04或Na2S04。
本发明相比于现有技术的有益效果
1、 所用的原料，试剂都是易得的化工产品，且催化剂和反应溶剂均可回收；
2、 合成路线短，由苯环4位或4'位为羟基或乙酰氧基的E式丙烯酸经脱 羧及异构化反应， 一步得到全反式二苯乙烯产物；
3、 反应过程中不需要对羟基进行保护，后处理简单，对环境污染小。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限 于此。
实施例1
在装有温度计、回流冷凝管、三通阀的50ml三口瓶中加入E-2- (4-羟基 苯基)-3- (3， 5-二甲氧基苯基)丙烯酸3.00g (10mmo1)，铜粉3.00g，喹 啉12ml，在氮气氛下开始搅拌升温至210℃，保温反应3小时后停止加热， 自然冷却至室温，抽滤并用乙酸乙酯洗涤铜粉，铜粉回收，滤液用3N盐酸溶 液洗涤至水层为无色，有机层用无水MgS04干燥，减压浓縮得初产物，固体 初产物经60℃重结晶得紫檀芪纯品1.79g，产率70%。所得产物的1HNMR 图谱的数据如下:1HNMR (400MHz， CDCL3) : δ: 7.40 (d， 2H， J=8.5Hz， 3'，5'-ArH) ， 7.03 (d， 1H， J=16Hz， CH=)， 6.89 (d， 1H， J=16Hz， CH=) ， 6.83 (d， 2H， J=8.5Hz， 2'，6′－ArH) , 6.65 (d， 2H， J=2Hz， 2，6－ArH) ， 6.38 (t, 1H， J=2Hz， 4-ArH) , 3.83 (s， 6H， 3， 5-OCH3)。
实施例2
在装有温度计、回流冷凝管、三通阀的50巾1三口瓶中加入E2- (4-羟基 苯基)-3- (3, 5-二甲氧基苯基)丙烯酸3.00g (10mmo1)，铜粉1.00g，咪
唑10.5ml，在氮气氛下开始搅拌升温至23CTC，保温反应2小时后停止加热, 自然冷却至室温，抽滤并用乙酸乙酯洗涤铜粉，铜粉回收，滤液用1N硫酸溶 液洗涤至水层为无色，有机层用无水Na2SCU干燥，减压浓縮得初产物，固体 初产物9℃经重结晶得紫檀芪纯品1.66g，产率65%。 实施例3
在装有温度计、回流冷凝管、三通阀的50^11三口瓶中加入￡-2- (4-羟基 苯基)-3- (3， 5-二甲氧基苯基)丙烯酸3.00g (10mmo1)，铜粉3.00g,甲 基咪唑15ml，在氮气氛下开始搅拌升温至190°C，保温反应12小时后停止加 热，自然冷却至室温，抽滤并用氯仿洗涤铜粉，铜粉回收，滤液用5N盐酸溶 液洗涤至水层为无色，有机层用无水MgS04干燥，减压浓縮得初产物，固体 初产物3(TC经有机溶剂重结晶得紫檀芪纯品1.15g，产率45%。
实施例4
在装有温度计、回流冷凝管、三通阀的50巾1三口瓶中加入￡-2- (4-乙酰 氧基苯基)-3- (3， 5-二甲氧基苯基)丙烯酸3.42g (10mmo1)，铜粉0.97g， 喹啉17ml，在氮气氛下开始搅拌升温至210'C，保温反应4小时后停止加热， 自然冷却至室温，抽滤并用乙酸乙酯洗涤铜粉，铜粉回收，滤液用3N盐酸溶
液洗涤至水层为无色，有机层用无水N32S04干燥，减压浓縮得初产物，固体
初产物经重结晶得乙酰化紫檀芪(E-3, 5-二甲氧基"4'-乙酰氧基二苯乙烯)纯 品2.53g，产率85％。所得产物的1HNMR图谱的数据如下1HNMR (400MHz, CDCL3) : 5: 7.48 (d， 2H, J=8.8Hz， 3'，5'画ArH) ， 7.07 (d， 2H， J= 8.8Hz， 2'，6'-ArH), 7.04 (d， 1H， J=16Hz， CH=)， 6,96 (d, 1H, J=16Hz' CH=), 6.64 (d , 2H, J=2Hz, 2，6-ArH) ， 6.38 (t， 1H， J=2Hz， 4-ArH) ， 3.81 (s, 6H' 3,5-OCH3) ， 2.29 (s' 3H， COCH3)。
实施例5
在装有温度计、回流冷凝管、三通阀的501711三口瓶中加入5-2- (4-乙酰 氧基苯基)-3- (3， 5-二甲氧基苯基)丙烯酸3.42g (10mmo1)，铜粉3.00g， 甲基咪唑15ml，在氮气氛下开始搅拌升温至19℃，保温反应10小时后停止 加热，自然冷却至室温，抽滤并用氯仿洗涤铜粉，铜粉回收，滤液用2N硫酸 溶液洗漆至水层为无色，有机层用无水MgS04干燥，减压浓縮得初产物，固 体初产物经重结晶得乙酰化紫檀芪纯品1.34g,产率45%。
实施例6
在装有温度计、回流冷凝管、三通阀的50巾1三口瓶中加入E-2- (4-乙酰 氧基苯基)-3- (3， 5-二甲氧基苯基)丙烯酸3.42g (10mmo1)，铜粉3.00g， 咪唑14.4ml，在氮气氛下开始搅拌升温至230°C，保温反应2小时后停止加 热，自然冷却至室温，抽滤并用乙酸乙酯洗涤铜粉，铜粉回收，滤液用3N盐 酸溶液洗涤至水层为无色，有机层用无水MgS04干燥，减压浓縮得初产物， 固体初产物6(TC经重结晶得乙酰化紫檀芪纯品1.43g，产率48%。
实施例7
在装有温度计、回流冷凝管、三通阀的50ml三口瓶中加入E-2- (4-羟基 苯基)3- (3， 4， 5-三甲氧基苯基)丙烯酸3.30g (10mmol)，铜粉3.30g， 喹啉13ml，在氮气氛下开始搅拌升温至210℃，保温反应5小时后停止加热， 自然冷却至室温，抽滤并用乙酸乙酯洗涤铜粉，铜粉回收，滤液用4N盐酸溶 液洗涤至水层为无色，有机层用无水MgS04干燥，减压浓縮得初产物，固体 初产物经9(TC重结晶得E4'-羟基-3，4,5-三甲氧基二苯乙烯纯品2.23g，产率 78%。所得产物的1HNMR图谱的数据如下1HNMR (400MHz, CDCL3) : 5: 7.39 (dd，2H， J1=6.8Hz， J2=2Hz，3',5'-ArH)，6.93 (d, 1H， J=16Hz, CH=)， 6.86 (d， 1H， J=16Hz, CH=) ， 6,82 (dd， 2H， J1=6.8Hz， J2=2Hz， 2'，6'-ArH)， 6.69 (s， 2H， 2,6-ArH) , 3.89 (s， 6H, 3， 5-OCH3) ， 3.85 (s， 3H， 4-OCH3)。
实施例8
在装有温度计、回流冷凝管、三通阀的50巾1三口瓶中加入E-2- (4-羟基 苯基)-3- (3, 4， 5-二甲氧基苯基)丙烯酸3.30g (10mmo1)，铜粉2.00g， 甲基咪唑15ml，在氮气氛下开始搅拌升温至19CTC，保温反应12小时后停止 加热，自然冷却至室温，抽滤并用氯仿洗涤铜粉，铜粉回收，滤液用2N硫酸 溶液洗涤至水层为无色，有机层用无水Na2S04干燥，减压浓縮得初产物，固 体初产物6(TC经重结晶得(E) "4'-羟基-3，4，5-三甲氧基二苯乙烯纯品1.17g， 产率41%。
实施例9
在装有温度计、回流冷凝管、三通阀的50ml三口瓶中加入E-2- (4-羟基 苯基)-3- (3， 4， 5-二甲氧基苯基)丙烯酸3.30g (10mmo1),铜粉3.30g， 咪唑15ml，在氮气氛下开始搅拌升温至23(TC,保温反应2小时后停止加热，自然冷却至室温，抽滤并用乙酸乙酯洗涤铜粉，铜粉回收，滤液用3N盐酸溶 液洗涤至水层为无色，有机层用无水MgS04干燥，减压浓縮得初产物，固体 初产物5CTC经重结晶得(E) "4'-羟基-3,4，5-三甲氧基二苯乙烯纯品1.80g，产 率63%。
实施例10
在装有温度计、回流冷凝管、三通阀的50ml三口瓶中加入E-2- (4-乙酰 氧基苯基)-3- (3， 5-二乙酰氧基苯基)丙烯酸3.98g (10mmo1),铜粉3.98g， 喹啉14ml，在氮气氛下开始搅拌升温至210℃,保温反应6小时后停止加热， 自然冷却至室温，抽滤并用乙酸乙酯洗涤铜粉，铜粉回收，滤液用6N盐酸溶 液洗涤至水层为无色，有机层用无水MgS04干燥，减压浓縮得初产物，固体 初产物经水解后4(TC重结晶得白藜芦醇纯品1.62g，产率71%。所得产物的 ，HNMR图谱的数据如下1HNMR (400MHz, DMSO) : 5: 9.56， 9.20 (OH， 氘代消失),7.36 (dd， 2H, J1=8.6Hz, J2=2.0Hz, 3'，5'-ArH) , 6.92 (d, 1H， J-16.4Hz, CH=) , 6.78 (d' 1H， J=16.4Hz， CH=) ， 6.73 (dd， 2H， Jf8.6Hz， J2= 2.0Hz， 2'，6'-ArH) ， 6.37 (d， 2H， J=2.0Hz， 2，6-ArH) , 6.10 (t， 1H， J-2.0Hz, 4-ArH)
实施例11
在装有温度计、回流冷凝管、三通阀的50巾1三口瓶中加入￡-2- (4-乙酰 氧基苯基)-3-(3， 5-二乙酰氧基苯基)丙烯酸3. 98g (10mmo1)，铜粉3.98g， 咪唑15ml，在氮气氛下开始搅拌升温至23CTC,保温反应4小时后停止加热， 自然冷却至室温，抽滤并用氯仿洗涤铜粉，铜粉回收，滤液用5N硫酸溶液洗 涤至水层为无色，有机层用无水Na2SCU干燥，减压浓縮得初产物，固体初产 物经水解后6(TC重结晶得白藜芦醇纯品1.39g，产率61%。
实施例12
在装有温度计、回流冷凝管、三通阀的50ml三口瓶中加入E-2- (4-乙酰 氧基苯基)-3- (3， 5-二乙酰氧基苯基)丙烯酸3.98g (10mmo1)，铜粉3.98g， 甲基咪唑15ml，在氮气氛下开始搅拌升温至190°C,保温反应12小时后停止 加热，自然冷却至室温，抽滤并用乙酸乙酯洗涤铜粉，铜粉回收，滤液用盐酸 溶液洗涤至水层为无色，有机层用无水MgS04干燥，减压浓縮得初产物，固 体初产物经水解后重结晶得白藜芦醇纯品1.03g,产率45%。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实 施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、 替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种含酚羟基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯衍生物的制备方法，其特征在于包括以下具体步骤以结构式如式(2)的含酚羟基或乙酰氧基的E-2，3-二芳基丙烯酸为原料，在含氮的碱性溶剂、催化剂及加热条件下进行脱羧及异构化反应；反应完成后，产物中滤出催化剂，用有机溶剂淋洗催化剂，催化剂回收；收集滤液，滤液用酸液洗涤除去反应溶剂，分离有机层，干燥，减压浓缩得到结构式如式(1)的产物；反应式如下式(2) 式(1)其中M代表催化剂，S代表含氮碱性溶剂，R1、R3、R4、R6为H、OH、OAc或OCH3；当R2为OH或OAc时，R5为H、OCH3、OH或OAc；当R5为OH或OAc时，R2为H、OCH3、OH或OAc。
2. 根据权利要求1所述含酚羟基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯衍生物的制备 方法，其特征在于所述加热是在190 23CTC，并在氮气的保护下进行。
3. 根据权利要求1所述含酚羟基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯衍生物的制备 方法，其特征在于所述脱羧及异构化反应的时间为2 12小时。
4. 根据权利要求1所述含酚羟基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯衍生物的制备 方法，其特征在于所述催化剂为Cu粉，Cu粉与含酚羟基或乙酰氧基的E-2，3-二芳基丙烯酸的质量比为1 : 1 1 : 3.5。
5. 根据权利要求1所述含酚羟基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯衍生物的制备 方法，其特征在于所述含氮的碱性溶剂为喹啉、咪唑或甲基咪唑。
6. 根据权利要求5所述含酚羟基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯衍生物的制备 方法，其特征在于所述含氮的碱性溶剂的加入体积与含酚羟基或乙酰氧基的 E-2，3-二芳基丙烯酸的质量之比为3.5 5ml : 1g。
7. 根据权利要求1所述含酚羟基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯衍生物的制备方法，其特征在于所述淋洗催化剂所用有机溶剂为乙酸乙酯或氯仿。
8. 根据权利要求1所述含酚羟基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯衍生物的制备方法，其特征在于所述酸液为1 6NHCI或H2S04溶液。
9. 根据权利要求1所述含酚羟基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯衍生物的制备 方法，其特征在于所述干燥是使用干燥剂，干燥剂为MgS04或Na2SCU。
10. 根据权利要求1 9任一项所述含酚羟基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯 衍生物的制备方法，其特征在于所述产物在30 9CTC经重结晶进一步纯化。
全文摘要
本发明涉及一种含酚羟基或乙酰氧基的E-二芳基乙烯衍生物的制备方法。本方法以苯环4位或4’位为羟基或乙酰氧基的E-2，3-二芳基丙烯酸为原料，在含氮的碱性溶剂、催化剂及加热条件下进行脱羧及异构化反应；反应完成后，产物中滤出催化剂，用有机溶剂淋洗催化剂、用酸液洗去反应溶剂，分离有机层，干燥，减压浓缩得到粗产物，粗产物经重结晶可得进一步纯化的产品。本发明具有反应收率高、时间短，操作简便，所用试剂廉价易得且可回收循环利用、污染小并易于规模化制备的优点。
文档编号C07C43/23GK101343214SQ20081003029
公开日2009年1月14日 申请日期2008年8月21日 优先权日2008年8月21日
发明者肖春芬, 永 邹, 都建立 申请人:中国科学院广州化学研究所