专利名称：：一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
技术领域：
：本发明涉及到一种(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺(商业名称为(S)-奥拉西坦，以下同)的制备方法。奥拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，是由两种异构体(S)-奥拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奥拉西坦((R)-oxiracetam)组成的消旋体。(S)-奥拉西坦是奥拉西坦的一个单一对映体，化学名为(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺，其化学结构如下图据WO93/06826报道奥拉西坦的两个异构体用于大脑功能改进剂的活性有差异，其中(S)-奥拉西坦比(R)-奥拉西坦的活性更强。专利WO2005/115978中的(S)-奥拉西坦的制备方法，其中(S)-4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺在碱性条件下反应得到最终产品奥拉西坦是通过一次性加碱来控制反应液的碱性，但由于奥拉西坦在强碱溶液中容易被破坏，这样直接影响了奥拉西坦的收率。另外，专利WO2005/115978中的(S)-奥拉西坦的制备方法中，反应可以在温度为0100°C条件下进行，但是在这样一个宽的温度范围内，反应的效率相差值很大，它尚不能给出一个产品收率最高的反应温度范围。此外，在纯化最终产品奥拉西坦中采用硅胶柱层析方法，使用的洗脱液为有机混合溶剂，溶剂量大，污染大且不易回收，成本高，且硅胶柱层析方法也不适宜工业化生产。本发明的目的就在于提供一种收率高的制备高纯度(S)-奥拉西坦的方法。本发明的目的是这样实现的一种(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺的制备方法，它包
背景技术：
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发明内容括用(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯为原料在极性溶剂和碱性条件下反应得到(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺的粗产品和该粗产品的纯化处理，其特征在于上述碱性条件下反应是通过在上述反应过程中分次加入无机碱以控制上述反应中PH值^8.5。为了进一步提高(S)-奥拉西坦的收率，上述反应是在升温至回流的条件下进行的。为了便于适宜工业化生产，对粗产品的纯化处理是将粗产品溶解后通过离子交换树脂以及重结晶来实现的。本发明中，上述(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺粗产品是由上述(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到的；为了使得反应物和产物易于溶解以及反应完成后的处理方便，上述极性溶剂优选为醇类化合物。上述(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯为市售商品，它的结构式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中X代表卤原子Br或Cl，R代表l2个碳原子的烷基。上述反应中的甘氨酰胺优选为甘氨酰胺盐酸盐；本发明之所以优选甘氨酰胺盐酸盐是由于甘氨酰胺盐酸盐在常温下化学性质比较稳定，这样可以确保反应质量。上述醇类化合物为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丙醇中的任意一种或多种。上述无机碱可以选择碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。上述的原料(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺盐酸盐的摩尔比为1.0:0.81.2;(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯与极性溶剂的用量比为1摩尔6001000毫升。上述粗产品的纯化处理是将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的PH值为中性时完成；然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品进行重结晶处理。上述强酸性阳离子交换树脂为001x7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂；上述强碱性阴离子交换树脂为201x7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂。001x7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂和201x7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂具有交换容量高、交换速度快，机械强度好等特点，特别适合本反应使用。上述强酸性阳离子交换树脂使用4倍体积的1摩尔/升的盐酸溶液再生，用水洗至中性；上述强碱性阴离子交换树脂使用4倍体积的1摩尔/升的氢氧化钠溶液再生，用水洗至中性。上述重结晶处理，即采用乙醇进行第一次重结晶处理，采用异丙醇或甲醇/丙酮的混合溶剂进行第二次重结晶处理。上述第一次重结晶中，将所述浓縮后的粗产品溶解到乙醇中后，还可以加入一定量的活性炭脱色；上述活性炭与上述浓縮后的粗产品的重量比为1:3080。上述(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制备方法，它具体包含以下步骤(a)将甘氨酰胺盐酸盐和部分无机碱加入醇类化合物溶剂中，无机碱的用量以控制pH值为7.3±0.3，搅拌下升温至回流，使甘氨酰胺盐酸盐充分游离，确保反应充分、完全；(b)逐步滴加(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯，在滴加的过程中，再分批加入其余的无机碱，以控制所述反应的pH值58.5，这样即满足了反应条件为碱性，又可以保护目标产物不被破坏；(c)滴加完(S)斗卤-3-羟基丁酸酯后继续回流反应，HPLC测定产物(S)-4-羟基-2-氧代小吡咯烷乙酰胺含量最高时终止反应，将得到的溶液过滤后浓縮得(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的粗产品；其中的产物(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺含量最高值可以由本领域的技术人员通过有限的试验确定；(d)将上述粗产品的水溶液通过强酸性阳离子交换树脂后并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液；(e)将上述中和后的溶液浓缩后用乙醇进行第一次重结晶处理，用异丙醇或者甲醇/丙酮的混合溶液进行第二次重结晶后得所述产品。上述步骤中，其中(a)步骤中所述回流不少于2小时；(b)步骤中所述分批加入无机碱为58批次；(C)步骤中所述反应时间为2028小时，所述过滤为热过滤;(d)步骤中所述粗产品的水溶液按粗产品水=1克0.51.2毫升，所述强酸性阳离子交换树脂的用量为所述粗产品所述强酸性阳离子交换树脂=1克812毫升；(e)步骤中，所述用乙醇进行第一次重结晶处理的用量为所述浓缩后的粗产品乙醇=1克1.03.0毫升；所述第二次重结晶处理中的用量为第一次重结晶后的粗产品异丙醇-l克8.015.0毫升，或第一次重结晶后的粗产品甲醇=1克1.02.0毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为l:24。上述的(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制备方法，最优选的方案步骤依次为(a)将甘氨酰胺盐酸盐和部分无机碱加入醇类化合物溶剂中，控制？11值为7.3±0.3，搅拌下升温至回流；(b)回流2小时以后逐步滴加(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯，在滴加的过程中，分58批加入无机碱，以保证所述反应的pH值58.5;(c)滴加完(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后，再回流反应2028小时，HPLC测定产物(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺含量最高时终止反应，然后热过滤浓縮得(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的粗产品；(d)将上述粗产品与水按l克0.51.2亳升的比例混合后得到粗产品溶液，将此粗产品溶液通过001x7强酸性阳离子交换树脂并收集后再使用201x7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和并收集，其中001x7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的用量为所述粗产品:所述001x7强酸性阳离子交换树脂=1克S12毫升；(e)将上述中和收集的溶液浓缩得粗产品，用乙醇进行第一次重结晶，乙醇的用量按所述浓缩后的粗产品乙醇=1克1.03.0毫升，且在将粗产品溶解到乙醇中后，加入活性炭脱色，所述活性炭与所述浓縮后的粗产品的重量比为1:3555,然后用异丙醇或者甲醇/丙酮的混合溶液进行第二次重结晶；所述第二次重结晶处理中的用量比为第一次重结晶后的粗产品异丙醇=1克8.015.0毫升；或第一次重结晶后的粗产品甲醇=1克1.02.0毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶液中甲醇与丙酮的体积比为1:24。采用本发明方法制备的(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺HPLC纯度达98.5%以上。为了说明本发明的有益效果，本发明人进行了以下对比试验对比试验一PH值对(S)-奥拉西坦收率的影响试验l:一种(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其具体步骤为(a)将甘氨酰胺盐酸盐55.0g、碳酸钠29.2g和无水乙醇500ml投入反应瓶中，控制pH值为7.4左右，搅拌下升温至回流；(b)回流2小时以后逐步滴加(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯99.6g，在滴加的过程中，分6批加入其余的碳酸钠29.1g，通过PH值的检査控制每次加入的碱量，以保证所述反应的pH值58.5;(c滩加完(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后，再回流反应26小时，将得到的溶液热过滤浓縮得(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺的粗产品；(d)将上述粗产品溶解于100ml水中，经过001x7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂800ml处理，收集产物部分。用201x7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和收集得到的水溶液，根据溶液的pH测定达到7.0±0.1时判定中和完成。(e)将上述中和收集溶液浓缩干，加入乙醇150ml加热，溶解清亮后加入活性碳lg脱色30分钟，过滤，冷却结晶后得白色结晶产品(S)-奥拉西坦25.0g;再采用甲醇/丙酮(体积比1/3)混合溶剂重结晶得(S)-奥拉西坦19.0g(HPLC:99.14%)。试验2:—种(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺的制备方法，其具体步骤为(a)将甘氨酰胺盐酸盐55.0g、碳酸钠58.3g和无水乙醇500ml投入反应瓶中，搅拌下升温至回流；(b)回流2小时以后逐步滴加(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯99.6g;(c)滴加完(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后，再回流反应26小时，将得到的溶液热过滤浓縮得(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的粗产品；(d)将上述粗产品溶解于100ml水中，经过001x7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂800ml处理，收集产物部分。用201x7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和收集得到的水溶液，根据溶液的pH测定达到7.0±0.1时判定中和完成。(e)将上述中和收集溶液浓縮干，加入乙醇150ml加热，溶解清亮后加入活性碳lg脱色30分钟，过滤，冷却结晶后得白色结晶产品(S)-奥拉西坦18.6g;再采用甲醇/丙酮(体积比1/3)混合溶剂重结晶得(S)-奥拉西坦12.3g(HPLC:99.34%)。分析试验1和试验2的原料及用量完全相同，工艺步骤基本相同，所不同的是试验l采用的是分次加碳酸钠，控制PH值的范围为8.0i0.5;而试验2采用的是一次加碳酸钠，没有控制PH值范围，所测得PH值为9。试验1和试验2得到终产品(S)-奥拉西坦分别为19.0g(HPLC:99.14e/。)和12.3g(HPLC:99.34%);试验1得到的(S)-奥拉西坦比试验2得到的(S)-奥拉西坦多6.7g，而纯度只相差0.2%。结论强碱性溶液中容易破坏(S)-奥拉西坦，大大影响(S)-奥拉西坦的收率。对比试验二反应温度对(S)-奥拉西坦收率的影响试验3:—种(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺的制备方法，其具体步骤为(a)将甘氨酰胺盐酸盐55.0g、碳酸钠29.2g和无水乙醇500ml投入反应瓶中，控制pH值为7.4左右，搅拌下升温至60'C;(b)搅拌2小时以后逐步滴加(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯99.6g，在滴加的过程中，分6批加入其余的碳酸钠29.1g，通过PH值的检査控制每次加入的碱量，以保证所述反应的pH值58.5;(c)滴加完(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后，再回流反应26小时，将得到的溶液热过滤浓縮得(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺的粗产品；(d)将上述粗产品溶解于100ml水中，经过001x7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂800ml处理，收集产物部分。用201x7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和收集得到的水溶液，根据溶液的pH测定达到7.0±0.1时判定中和完成。(e)将上述中和收集溶液浓縮干，加入乙醇150ml加热，溶解清亮后加入活性碳lg脱色30分钟，过滤，冷却结晶后得白色结晶产品(S)-奥拉西坦18.8g;再采用甲醇/丙酮(体积比1/3)混合溶剂重结晶得(S)-奥拉西坦12.5g(HPLC:99.35%)。采用对比试验一中的试验1作为对比组。分析试验1和试验3的原料及用量完全相同，工艺步骤基本相同，所不同的是试验l的反应是在升温至回流的状态下进行的；而试验3的反应温度为6(TC,没有达到溶剂回流的温度。试验1和试验3得到终产品(S)-奥拉西坦分别为19,0g(HPLC:99.14。/。)和12.5g(HPLC:99.35%);试验1得到的(S)-奥拉西坦比试验3得到的(S)-奥拉西坦多6.5g，而纯度只相差0.21%。结论回流的条件下有利于反应充分进行，能够大大提高产品(S)-奥拉西坦的收率。本发明的有益效果为1、本发明人在本发明中通过大量的反复的试验，确定了本发明中反应的碱性条件的最佳PH值58.5，并通过分批次加碱来严格控制整个反应过程中的PH值，使得在本发明中既能满足反应所需的碱性条件，使得反应能够充分地进行，又能避免目标产品(S)-奥拉西坦在强碱溶液中被破坏，从而提高了目标产品(S)-奥拉西坦的收率，降低了成本。2、本发明人在本发明中，将反应温度控制在回流状态下进行，使得反应能够很充分、完全地进行，提高了目标产物(S)-奥拉西坦的收率，降低了成本。3、本发明在纯化最终产品(S)-奥拉西坦中采用了离子交换树脂处理，与现有技术中采用硅胶柱层析方法相比，虽然处理效果相当，但是，一方面离子交换树脂可以多次再生重复使用，降低了成本，另一方面离子交换树脂是使用纯水来洗脱，避免了使用有机溶剂，无污染，同时更适宜用于规模化工业大生产。4、本发明使用的主要原料为(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯和甘氨酰胺盐酸盐，均为市售商品，原料价廉易得且环保、无污染；本发明中的制备反应周期短，操作简便，制备的(S)-奥拉西坦产品，其HPLC纯度高达98.5%以上。5、本发明中使用的大部分有机溶剂毒性小、污染低，如乙醇、异丙醇等，后处理过程中使用的水更是无污染无毒性的，所以本发明不仅宜于工业化生产，也符合国家环保要求。总之，本发明提供了一种成本低、收率高和适宜工业化生产的制备高纯度(S)-奥拉西坦的方法。具体实施例方式通过下面给出的本发明的具体实施例可以进一步清楚地了解本发明，但它们不是对本发明的限定。实施例1一种(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺的制备方法，其具体步骤为(a)将甘氨酰胺盐酸盐518.4g、碳酸氢钠394g和无水乙醇3.7L投入三口反应瓶中，控制pH值为7.4左右，搅拌下升温至回流；(b)回流2小时以后逐步滴加(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯781.6g，在滴加的过程中，分8批加入其余的碳酸氢钠394g，通过PH值的检査控制每次加入的碱量，以保证所述反应的pH值58.5;(c)滴加完(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后，再回流反应24小时，HPLC测定产物(8)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺含量为75%时终止反应，将得到的溶液热过滤浓缩得(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的粗产品；(d)将上述粗产品溶解于800ml水中，经过001x7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂8.0L处理，收集产物部分。用201x7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和收集得到的水溶液，根据溶液的pH测定达到7.0±0.1时判定中和完成。(e)将上述中和收集溶液浓縮干，加入乙醇750ml加热，溶解清亮后加入活性碳10g脱色30分钟，过滤，冷却结晶后得白色结晶产品(S)-奥拉西坦240g;再采用甲醇/丙酮(体积比1/3)混合溶剂(360ml/1080ml)重结晶得(S)-奥拉西坦160g(HPLC:99.3%)。实施例2一种(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其具体步骤为(a)将甘氨酰胺盐酸盐28.50g、碳酸氢钠20.65g和无水乙醇200ml投入三口反应瓶中，控制pH值为7.4左右，搅拌下升温至回流；(b)回流2小时以后逐步滴加(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯39.08g，在滴加的过程中，分5批加入其余的碳酸氢钠20.65g，通过PH值的检査控制每次加入的碱量，以保证所述反应的pH(c)滴加完(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后，再回流反应24小时，HPLC测定产物(3)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺含量为74%时终止反应，将得到的溶液热过滤浓縮得(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的粗产品；(d)将上述粗产品溶解于50ml水中，经过001x7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂500ml处理，收集产物部分。用201x7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和收集得到的水溶液，根据溶液的pH测定达到7.0±0.1时判定中和完成。(e)将上述中和收集溶液浓縮干，加入乙醇45ml加热，溶解清亮后加入活性碳lg脱色30分钟，过滤，冷却结晶后得白色结晶产品(S)-奥拉西坦12.6g;再采用甲醇/丙酮(体积比1/3)混合溶剂(20ml/60ml)重结晶得(S)-奥拉西坦8.0g(HPLC:99.04%)。实施例3一种(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺的制备方法，其具体步骤为-(a)将甘氨酰胺盐酸盐277.1g、碳酸氢钠210.6g和无水乙醇2000ml投入三口反应瓶中，控制pH值为7.4左右，撹拌下升温至回流；(b)回流2小时以后逐步滴加(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯417.8g，在滴加的过程中，分8批加入其佘的碳酸氢钠210.6g，通过PH值的检查控制每次加入的碱量，以保证所述反应的pH值￡8.5;(c)滴加完(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后，再回流反应24小时，HPLC测定产物(5)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺含量为72%时终止反应，将得到的溶液热过滤浓縮得(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的粗产品；(d)将上述粗产品溶解于50ml水中，经过001x7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂4L处理，收集产物部分。用201x7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和收集得到的水溶液，根据溶液的pH测定达到7.0±0.1时判定中和完成。(e)将上述中和收集溶液浓缩干，加入乙醇400ml加热，溶解清亮后加入活性碳5g脱色30分钟，过滤，冷却结晶后得白色结晶产品(S)-奥拉西坦143.0g;再采用1300ml异丙醇重结晶得(S)-奥拉西坦87.0g(HPLC:99.57%)。实施例47-一种(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其中各原料用量及工艺参数见表l表4,其余同实施例1。表l实施例47中各原料用量及工艺参数<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表2实施例47中的无机碱的类别<table>complextableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表4实施例47中的(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯的类别<table>complextableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>权利要求1.一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，它包括用(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯为原料在极性溶剂和碱性条件下反应得到(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品和该粗产品的纯化处理，其特征在于所述碱性条件下反应是通过在所述反应过程中分次加入无机碱以控制所述反应中PH值≤8.5。2、如权利要求1所述的(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于所述反应是在升温至回流的条件下进行的。3、如权利要求1所述的(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于:所述粗产品的纯化处理是采用离子交换树脂和重结晶来实现的。4、如权利要求l、2或3所述的(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于所述(8)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯垸乙酰胺粗产品是由所述(8)-4-卤-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到的；所述极性溶剂为醇类化合物。5、如权利要求4所述的(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其中所述(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯，它的结构式为其中X代表卤原子Br或Cl，R代表l2个碳原子的烷基；所述甘氨酰胺为甘氨酰胺盐酸盐；所述醇类化合物为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丙醇中的任意一种或多种；所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。6、如权利要求5所述的(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其中原料(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺盐酸盐的摩尔比为1.0:0.81.2;(S)-4-卣-3-羟基丁酸酯与极性溶剂的用量比为1摩尔6001000毫升。7、如权利要求3所述的(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺的制备方法，其中所述粗产品的纯化处理是将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的PH值为中性时完成；然后将中和收集的溶液浓縮后的粗产品进行重结晶处理。8、如权利要求7所述的(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺的制备方法，其中所述强酸性阳离子交换树脂为001x7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂；所述强碱性阴离子交换树脂为201x7碱性苯乙烯系阴离子交换树脂。9、如权利要求3、7或8所述的(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其中所述重结晶处理，即采用乙醇进行第一次重结晶处理，采用异丙醇或甲醇/丙酮的混合溶剂进行第二次重结晶处理。10、如权利要求9所述的(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其中所述第一次重结晶中，对所述浓缩后的粗产品加入活性炭脱色。11、如权利要求10所述的(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其中所述活性炭与所述浓缩后的粗产品的重量比为1:3080。12、如权利要求6所述的(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制备方法，它包含以下步骤(a)将甘氨酰胺盐酸盐和部分无机碱加入醇类化合物溶剂中，无机碱的用量以控制pH值为7.3士0.3，搅拌下升温至回流；(b)逐步滴加(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯，在滴加的过程中，再分批加入其余的无机碱，以控制所述反应的pH值^8.5;(c)滴加完(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后继续回流反应，反应完成后过滤浓縮得(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺的粗产品；(d)将上述粗产品的水溶液通过强酸性阳离子交换树脂后并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液；(e)将上述中和后的溶液浓縮后用乙醇进行第一次重结晶处理，用异丙醇或者甲醇/丙酮的混合溶液进行第二次重结晶后得所述产品。13、如权利要求12所述的(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其中a)步骤中所述回流不少于2小时；(b)步骤中所述分批加入无机碱为58批次；(c)步骤中所述反应时间为2028小时，所述过滤为热过滤；(d)步骤中所述粗产品的水溶液按粗产品水=1克0.51.2毫升，所述强酸性阳离子交换树脂的用量为所述粗产品；所述强酸性阳离子交换树脂=1克812毫升；(e)步骤中，所述用乙醇进行第一次重结晶处理的用量为所述浓縮后的粗产品乙醇=1克1.03.0毫升；所述第二次重结晶处理中的用量为第一次重结晶后的粗产品异丙醇=1克8.015.0毫升，或第一次重结晶后的粗产品甲醇=1克1.02.0毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为1:24。14、如权利要求13所述的(S)-4-羟基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其步骤依次为(a)将甘氨酰胺盐酸盐和部分无机碱加入醇类化合物溶剂中，控制pH值为7.3±0.3，搅拌下升温至回流；(b)回流2小时后，逐步滴加(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯，在滴加的过程中，分58批加入无机碱，以保证所述反应的pH值^8.5;(c)滴加完(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后，再回流反应2028小时，然后热过滤浓缩得(8)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品；(d)将上述粗产品与水按1克0.51.2毫升的比例混合后得到粗产品溶液，将此粗产品溶液通过001x7强酸性阳离子交换树脂并收集后再使用201x7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和并收集，其中001x7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的用量为所述粗产品所述001x7强酸性阳离子交换树脂=1克812(e)将上述中和收集的溶液浓縮得粗产品，用乙醇进行第一次重结晶，乙醇的用量按所述浓缩后的粗产品乙醇=1克1.03.0毫升，且在将粗产品溶解到乙醇中后，加入活性炭脱色，所述活性炭与所述浓縮后的粗产品的重量比为1:3555，然后用异丙醇或者甲醇/丙酮的混合溶液进行第二次重结晶；所述第二次重结晶处理中的用量比为第一次重结晶后的粗产品异丙醇=1克8.015.0毫升；或第一次重结晶后的粗产品甲醇=1克1.02.0毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶液中甲醇与丙酮的体积比为h24。全文摘要本发明提供一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，它包括用(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯为原料在极性溶剂和碱性条件下反应得到(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品和该粗产品的纯化处理，其特征在于所述碱性条件下反应是通过在所述反应过程中分次加入无机碱以控制所述反应中pH值≤8.5。发明人在本发明中通过大量的反复的试验，确定了本发明中反应的碱性条件的最佳pH值≤8.5，并通过分批次加碱来严格控制整个反应过程中的pH值，使得在本发明中既能满足反应所需的碱性条件，使得反应能够充分地进行，又能避免目标产品(S)-奥拉西坦在强碱溶液中被破坏，从而提高了目标产品(S)-奥拉西坦的收率，降低了成本。文档编号A61P25/00GK101367757SQ20081023286公开日2009年2月18日申请日期2008年10月13日优先权日2008年10月13日发明者于媛媛,雷叶,原平,荣祖元,陈宇瑛申请人:重庆润泽医疗器械有限公司