专利名称：一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及到一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(商业名称为(S)-奥 拉西坦，以下同)的制备方法。 奥拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，是由两种异 构体(S)-奥拉西坦((S)-oxiracetam^n (R)-奥拉西坦((R)-oxiracetam)组成的消旋体。 (S)-奥拉西坦是奥拉西坦的一个单一对映体，化学名为( -4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷 乙酰胺，其化学结构如下图
权利要求
1.一种(S)-4_羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，它包含以下步骤(a)将甘氨酰胺盐酸盐和部分无机碱加入醇类化合物溶剂中，无机碱的用量以控制PH 值为7. 3士0. 3，搅拌下升温至回流；(b)逐步滴加(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯，在滴加的过程中，再分批加入其余的无机碱， 以控制所述反应的PH值彡8. 5 ；(c)滴加完(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后继续回流反应，反应完成后过滤浓缩得 (S) -4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品；(d)将上述粗产品的水溶液通过强酸性阳离子交换树脂后并收集，再通过强碱性阴离 子交换树脂中和收集的溶液；(e)将上述中和后的溶液浓缩后用乙醇进行第一次重结晶处理，用异丙醇或者甲醇/ 丙酮的混合溶液进行第二次重结晶后得所述产品。
2.如权利要求1所述的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其中a) 步骤中所述回流不少于2小时；(b)步骤中所述分批加入无机碱为5 8批次；(c)步骤 中所述反应时间为20 观小时，所述过滤为热过滤；(d)步骤中所述粗产品的水溶液按 粗产品水=1克0. 5 1. 2毫升，所述强酸性阳离子交换树脂的用量为所述粗产品所述 强酸性阳离子交换树脂=1克8 12毫升；(e)步骤中，所述用乙醇进行第一次重结晶处理 的用量为所述浓缩后的粗产品乙醇=1克1. 0 3. 0毫升；所述第二次重结晶处理中的 用量为第一次重结晶后的粗产品异丙醇=1克8. 0 15. 0毫升，或第一次重结晶后的 粗产品甲醇=1克1. 0 2. 0毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为 1 :2 4。
3.如权利要求2所述的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其步骤依 次为(a)将甘氨酰胺盐酸盐和部分无机碱加入醇类化合物溶剂中，控制pH值为7.3士0. 3， 搅拌下升温至回流；(b)回流2小时后，逐步滴加(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯，在滴加的过程中，分5 8批 加入无机碱，以保证所述反应的PH值彡8. 5 ；(c)滴加完(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后，再回流反应20 观小时，然后热过滤浓缩 得(S) -4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品；(d)将上述粗产品与水按1克0.5 1. 2毫升的比例混合后得到粗产品溶液，将此粗 产品溶液通过001 X 7强酸性阳离子交换树脂并收集后再使用201 X 7强碱性苯乙烯系阴离 子交换树脂中和并收集，其中001X7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的用量为所述粗产 品所述001X7强酸性阳离子交换树脂=1克8 12毫升；(e)将上述中和收集的溶液浓缩得粗产品，用乙醇进行第一次重结晶，乙醇的用量按所 述浓缩后的粗产品乙醇=1克1. 0 3. 0毫升，且在将粗产品溶解到乙醇中后，加入活性 炭脱色，所述活性炭与所述浓缩后的粗产品的重量比为1 :35 55，然后用异丙醇或者甲醇 /丙酮的混合溶液进行第二次重结晶；所述第二次重结晶处理中的用量比为第一次重结 晶后的粗产品异丙醇=1克8. 0 15. 0毫升；或第一次重结晶后的粗产品甲醇=1克 1. 0 2. 0毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶液中甲醇与丙酮的体积比为1 :2 4。
4.如权利要求1所述的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其步骤如下(a)将甘氨酰胺盐酸盐518.4g、碳酸氢钠394g和无水乙醇3. 7L投入三口反应瓶中，控 制PH值为7. 4左右，搅拌下升温至回流；(b)回流2小时以后逐步滴加(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯781.6g，在滴加的过程中， 分8批加入其余的碳酸氢钠394g，通过pH值的检查控制每次加入的碱量，以保证所述反应 的PH值彡8. 5 ；(c)滴加完(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后，再回流反应M小时，HPLC测定产物(S)-4-羟 基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺含量为75%时终止反应，将得到的溶液热过滤浓缩得 (S) -4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品；(d)将上述粗产品溶解于800ml水中，经过001X7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂 8. OL处理，收集产物部分，用201X7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和收集得到的水溶 液，根据溶液的PH测定达到7. 0士0. 1时判定中和完成；(e)将上述中和收集溶液浓缩干，加入乙醇750ml加热，溶解清亮后加入活性碳IOg 脱色30分钟，过滤，冷却结晶后得白色结晶产品(S)-奥拉西坦MOg ；再采用360ml甲醇 /1080ml丙酮混合溶剂重结晶得(S)-奥拉西坦。
全文摘要
一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，它包括用(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺或甘氨酰胺盐酸盐为原料在醇溶剂和碱性条件下反应得到(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品和该粗产品的纯化处理，其特征在于所述碱性条件下反应是通过在所述反应过程中分次加入无机碱以控制所述反应中pH值≤8.5；所述反应是在升温至回流的条件下进行的；所述纯化处理是采用离子交换树脂和重结晶来实现的。本发明使用的主要原料为(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯和甘氨酰胺盐酸盐，均为市售商品，原料价廉易得且环保、无污染；本发明中的制备反应周期短，操作简便，制备的(S)-奥拉西坦产品，其HPLC纯度高达98.5%以上。
文档编号C07D207/273GK102070502SQ201110003499
公开日2011年5月25日 申请日期2008年10月13日 优先权日2008年10月13日
发明者于媛媛, 叶雷, 平原, 荣祖元, 陈宇瑛 申请人:重庆润泽医疗器械有限公司