专利名称：一种氟鼠酮及其中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种灭鼠药及其中间体的合成方法，具体说是一种氟鼠酮及其中间体 3- (4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的合成方法。
背景技术：
氟鼠酮(Flocoumafen)，化学名为:4_羟基 _3_ (1，2，3，4_ 四氢 _3_ (4_ ((4_ 三氟甲 基苄氧基)苯基)-1-萘基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮，是一种第二代抗凝血类灭鼠药，可以 有效杀灭抗性鼠，其化学结构式(I)如下式所示欧洲专利EP00986^公开了一种制备中间体3_对羟苯基_1，2，3，4_四氢萘酮
(式IV化合物)的常用方法，其反应路线如下该路线在环合制备3-对甲氧基苯基-1，2，3,4-四氢萘酮(式III化合物) 时，使用多聚磷酸(PPA)，其用量为反应原料摩尔量的5 6倍，由于多聚磷酸是非常粘稠的 液体，量取和使用都不方便，所以大量多聚磷酸的使用，给反应投料以及后处理带来很大困 难，同时大量含磷废水的产生，给三废处理带来麻烦，不适合大规模工业化生产。文献报道的制备式⑴化合物的方法，是在专利EP00986^公布的中间体3_对羟 苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式IV化合物)制备方法的基础上，经下述反应得到的
上述合成路线中，经醚合成反应制备3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)_1，2，3， 4-四氢萘-1-酮(式VI化合物)时，有两种方法，方法一在2004年《生物有机化学与医 药化学通讯》(Jung J C, et al. Bioorg Med Chem Lett, 2004,14(22) :5517-5531)中记 载，将3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式IV化合物)与对三氟甲基卤苄(式V化 合物)在NaH存在下，以四氢呋喃(THF)为溶剂存在下，0°C反应lh，反应收率67% ；方法 二 在2005年《医学动物防制》(王天桃，钱万红，姜志宽. < 新型杀鼠剂的合成及药效研究 >.2005,21(8) 655)中记载，将3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢萘酮(式IV化合物)与 对三氟甲基卤苄(式V化合物)在KOH存在下，以二甲基亚砜(DMSO)为溶剂存在下，室温 搅拌过夜，反应收率观％。上述方法反应收率低，得到的产品纯度不高，并且存在方法的可 重复性差，或者反应时间过长等问题。上述方法只能用于实验室研究及小批量生产。
发明内容
发明目的为了克服现有技术的不足，本发明的第一目的在于提供一种简单有效、 易于操作、环境友好，能提高产品收率和纯度，适用于工业化生产的氟鼠酮中间体3-(4-三 氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的合成方法。本发明的第二目的在于提供一种氟鼠酮的合成方法。技术方案为了解决上述第一目的，本发明所采用的技术方案为一种氟鼠酮中间体3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)_1，2，3，4_四氢萘-1-酮的 合成方法，该方法为将3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮，溶于1号有机溶剂中，然后 在缚酸剂、相转移催化剂的存在下与对三氟甲基卤苄发生醚合成反应，反应温度介于25°C 与所述有机溶剂的沸点之间，反应6 15小时，得到氟鼠酮中间体3-(4-三氟甲基苄氧苯 基-4-基)-1，2，3，4_四氢萘-1-酮粗品，将粗品过滤，蒸除滤液中的溶剂，甲醇重结晶得 到所述中间体3- (4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮；其中3-对羟苯 基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮对三氟甲基卤苄缚酸剂相转移催化剂摩尔比为1 1 1. 5 0. 005 0. 05 1. 5 2. 5。
所述1号有机溶剂选自乙腈、二氧六环、丙酮、四氢呋喃、正己烷、苯、甲苯、二氯甲 烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺的一种或多种。所述的相转移催化剂可以为冠醚化合物、卤代季铵盐、叔胺无机酸盐、强碱性叔胺 和聚乙二醇中的任一种。所述冠醚化合物为含有4-10个氧的冠醚化合物，如12-冠醚-4，15-冠醚-5， 18-冠醚-6等。所述卤代季铵盐、叔胺无机酸盐的通式分别为=R1R2R3NR4Xj1Ii2R3NHX,其中RpI^R3 均为CV18烷基、或CV18苯基、或Ch8苄基；r4为Ci_4烷基、或CV4苯基、或Cy苄基；X为Cl、 Br 或 I。所述强碱性叔胺的通式为[CH3 (OCH2CH2)J3N,其中η = 1-3。所述聚乙二醇(PEG)可以选用分子量为400 6000的聚乙二醇。所述缚酸剂可以为无水碳酸钠、无水碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾 中的一种。为了解决上述第二目的，本发明所采用的技术方案为一种氟鼠酮的合成方法，该方法包括如下步骤(1)将3-苄基-3-对甲氧基苯基丙酸溶解于2号有机溶剂中得到混合溶液，在混 合溶液中加入酸性介质，回流反应3 20小时，反应结束后蒸去所述2号有机溶剂得到残 留物，加入乙酸乙酯溶解残留物后依次用水、质量浓度为10%的碳酸钠溶液洗涤，分出有机 相，蒸去有机相中的溶剂，得到3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮粗品，最后将粗品 用甲醇重结晶得到所述3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮；其中3-苄基-3-对甲 氧基苯基丙酸与酸性介质的摩尔配比为11 3;(2)将3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮溶于冰乙酸中，再加入氢溴酸，回 流反应得到3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮；(3)将3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢萘酮溶于1号有机溶剂中，然后在缚酸剂、 相转移催化剂的存在下与对三氟甲基卤苄发生醚合成反应，反应温度介于25°C与所述有机 溶剂的沸点之间，反应6 15小时，得到氟鼠酮中间体3- -三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1， 2，3，4_四氢萘-1-酮粗品，过滤，蒸除滤液中的溶剂，甲醇重结晶得到所述中间体3- -三 氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四氢萘-1-酮；其中3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢 萘-1-酮对三氟甲基卤苄缚酸剂相转移催化剂摩尔比为1 1 1.5 0.005 0. 05 1. 5 2. 5 ；(4)将3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四氢萘酮溶于甲醇中， 加入硼氢化钠，在30°C以下反应得到3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四氢 萘-ι-醇；(5)取3- (4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘醇溶于二氯乙烷， 加入对甲苯磺酸，4-羟基香豆素，加热回流反应即得到所述氟鼠酮。所述2号有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、1，1，2_三氯乙烷、1，3_ 二氯 丙烷中的一种或多种；所述酸性介质选自三氯乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲基磺 酸、三氟甲基磺酸中的一种。有益效果与现有技术相比，本发明的优点是
1、本发明中氟鼠酮的合成是在现有的氟鼠酮(式I化合物)制备方法基础上， 对环合制备3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的方法，以及经醚合成反应制备 3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四氢萘-1-酮的方法，进行的改进。改进后的 制备3-对甲氧基苯基-1，2，3,4-四氢萘-1-酮(式III化合物)的方法简单有效、易于操 作、环境友好，使用了酸性介质，代替大量的多聚磷酸，用量为反应物摩尔数的1 3倍，该 方法反应条件温和，产品易分离、纯度高，原子经济性好，这使得整个反应的成本大大降低， 而且“三废”少，适合于工业化生产；2、本发明中制备3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)_1，2，3，4_四氢萘酮(式 VI化合物)是采用的相转移催化法，该方法简单有效、易于操作、经济可行，收率最高可达 到 95% ；3、本发明所采用的原料和溶剂均是价廉易得的，反应易行可控。
具体实施例方式下面通过具体的实施例对本发明进一步说明，应当指出，对于本领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干变型和改进，这些也应视为属于 本发明的保护范围。实施例1 (1)3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1_酮(式III化合物)的合成取3-苄基-3-对甲氧基苯基丙酸(式II化合物)10. 8g，以甲苯250mL溶解得 到混合溶液，在混合溶液中加入苯磺酸15. 8g，回流反应12h，反应完毕，蒸出溶剂得到残留 物，残留物冷却至室温后加入乙酸乙酯60mL溶解，然后再依次用水、质量浓度为10%的碳 酸钠溶液洗涤，分出有机相，蒸去有机相中的溶剂，最后用甲醇重结晶，得到3-对甲氧基苯 基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式III化合物)7. 2g，收率为71%。mp (熔点)102 105°C。1HNMR (500MHz, CDCl3) δ :2. 80 3· 00 (m，2H)，3· 18 3· 51 (m，3Η)，3· 83 (s，3Η)， 6. 93 (d, J = 8. 5Hz，2H)，7· 24 7. 55(m，5H)，8· 10 (d, J = 8. OHz, 1Η)。(2)3-对羟苯基-1，2，3，4_四氢萘-1-酮(式IV化合物)的合成取3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式III化合物)18. 7g，溶于冰乙酸 160mL，加入48%氢溴酸120mL，回流反应4h。冷却，反应液加水稀释，析出黄色沉淀。抽滤， 滤饼干燥至恒重，加入甲醇重结晶，得到3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式IV化合 物)15.0g，收率为 94%。mp 195 197°C。(3)3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-l，2，3，4-四氢萘-1-酮(式VI化合物)的 合成取3-对羟苯基-1,2,3,4-四氢萘酮(式IV化合物)29. 5g，溶于甲苯500mL, 加入对三氟甲基溴苄(式V化合物)31. Og,无水碳酸钾41. 5g，PEG-2000为2. Og,搅拌反应 10h，反应温度为25 V 110°C ；抽滤，蒸除滤液中溶剂，再用甲醇重结晶，得到3-(4-三氟 甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式VI化合物)46. 5g，收率为94.7%，mp 140 141 "C。IR(KBr) Vmax 1673 (s，C = 0 伸缩振动)，1609 (w，苯环骨架振动)，1513 (m，苯环骨 架振动)，1330 (s，C-F伸缩振动),1119(s,芳香醚C-O-C伸缩振动)，1015 (m,芳香醚C-O-C伸缩振动)cm—1。(4) 3- (4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘醇的合成取3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)_1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式VI化合物)33g， 溶于甲醇500mL，加入硼氢化钠6. Og,室温反应池。浓缩，残留物中加水稀释，缓慢滴加 2mol/L盐酸溶液分解，抽滤，滤饼干燥至恒重，3- (4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3， 4-四氢萘-l-醇四.5g，收率为89%。熔点122 124°C。(5)4-羟基-3-(l，2，3，4-四氢-3-(4-((4-三氟甲基苄氧基)苯基)_1_萘 基)-2Η-1-苯并吡喃-2-酮(氟鼠酮，式I化合物)的合成取3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)_1，2，3，4-四氢萘醇12.4g，溶于150mL 二氯乙烷，加入对甲苯磺酸2. 4g，4-羟基香豆素5. 2g，加热回流Mh。反应完毕，经水洗、萃 取、干燥、蒸去溶剂，经硅胶柱分离得类白色固体粉末10. lg，即为式I化合物，收率60%。1HNMR (500MHz, CDCl3) δ :2.35 2. 38 (m，2H)，3. 01 3. 05 (m，1H)，3. 07 3. 27 (m, 2H), 4. 75 (t, J = 3. 4Hz, 1H)，5. 13(s，2H)，6· 13 (s，1H)，6· 93 (d, J = 8. 8Hz，2H)， 7. 19 (d, J = 88Hz，2H)，7. 25 7. 29 (m, 1H)，7. 31 7. 33 (m, 1H)，7. 34 7. 40 (m, 4H)， 7. 53 7. 55 (m, 1H)，7. 56 (d, J = 8. OHz, 2H)，7. 66 (d, J = 8. OHz, 2H)，7. 70 (d, J = 8. OHz, 1H)。实施例2 (1)3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1_酮(式III化合物)的合成取3-苄基-3-对甲氧基苯基丙酸(式II化合物)10. 8g，以二氯乙烷300mL溶解， 加入三氟乙酸4. 6g，回流反应20h，反应完毕，蒸出溶剂得到残留物，残留物冷却至室温，加 入乙酸乙酯IOOmL溶解，依次用水、质量浓度为10%的碳酸钠溶液洗涤。分出有机相，蒸去 有机相中的溶剂，甲醇重结晶，得到3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式III化 合物)6. 6g，收率为 65%。mp 101 103°C。分析数据同实施例1。(2)3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式IV化合物)的合成将3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式III化合物)经脱甲基化反应 得到式IV化合物，其制备方法同实施例1。分析数据同实施例1。(3)3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四氢萘-1-酮(式VI化合物)的 合成取3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式IV化合物)29. 5g，溶于乙腈350mL， 加入对三氟甲基氯苄(式V化合物)23. 3g，甲醇钠13. 9g，十六烷基三甲基溴化铵2. 2g， 50°C搅拌反应他。抽滤，蒸除滤液中溶剂，再用甲醇重结晶，得到3-(4-三氟甲基苄氧苯 基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式VI化合物)40. 0g，收率为84%，mp 140 143°C。分析数据同实施例1。(4) 3- (4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘醇的合成将3- (4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式VI化合物)经 还原反应，得到3- (4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇，其制备方法同 实施例1。分析数据同实施例1。(5)4-羟基-3-(l，2，3，4-四氢-3-(4-((4-三氟甲基苄氧基)苯基)_1_萘基)-2H_l-苯并吡喃-2-酮(氟鼠酮，式I化合物)的合成将3- (4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘醇，在溶剂与催化剂存 在下，与4-羟基香豆素缩合，得到式I化合物，制备方法同实施例1。分析数据同实施例1。实施例3:(1)3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1_酮(式III化合物)的合成取3-苄基-3-对甲氧基苯基丙酸(式II化合物)10. 8g，以二甲苯250mL溶解，加 入三氯乙酸19. 6g，回流反应5h，反应完毕，蒸出溶剂得到残留物，残留物冷却至室温，加入 乙酸乙酯IOOmL溶解，依次用水、质量浓度为10%的碳酸钠溶液洗涤。分出有机相，蒸去有 机相中的溶剂，甲醇重结晶，得到3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式III化合 物)7. 0g，收率为 69%。mp 101 103°C。分析数据同实施例1。(2)3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式IV化合物)的合成将3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘酮(式III化合物)经脱甲基化反应 得到式IV化合物，其制备方法同实施例1。分析数据同实施例1。(3) 3- (4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式VI化合物)的 合成取3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式IV化合物)29. 5g，溶于丙酮350mL， 加入对三氟甲基溴苄(式V化合物)35. 6g，甲醇钠9. Ig, 18-冠醚-6为0. 15g，室温搅拌 12h。抽滤，蒸除滤液中溶剂，再用甲醇重结晶，得到3- -三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2， 3，4_四氢萘-1-酮(式VI化合物)39. 0g，收率为82%，mp 139 141 °C。分析数据同实施例1。(4) 3- (4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘醇的合成 将3- (4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式VI化合物)经 还原反应，得到3- (4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇，其制备方法同 实施例1。分析数据同实施例1。(5)式(I)化合物的合成4-羟基-3-(l，2，3，4-四氢-3-(4-((4-三氟甲基苄氧基)苯基)_1_萘 基)-2Η-1-苯并吡喃-2-酮(氟鼠酮，式I化合物)的合成将3- (4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘醇，在溶剂与催化剂存 在下，与4-羟基香豆素缩合，得到式I化合物，制备方法同实施例1。分析数据同实施例1。实施例4 (1)3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1_酮(式III化合物)的合成取3-苄基-3-对甲氧基苯基丙酸(式II化合物)10. 8g，以甲苯250mL溶解，加入 三氟乙酸9. 8g，回流反应14h，反应完毕，蒸出溶剂得到残留物，残留物冷却至室温，加入乙 酸乙酯IOOmL溶解，依次用水、10%碳酸钠溶液洗涤。分出有机相，蒸去有机相中的溶剂，甲 醇重结晶，得到3-对甲氧基苯基-1，2，3,4-四氢萘-1-酮(式III化合物)6. 5g，收率为 64%。mp 101 103°C。分析数据同实施例1。(2)3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式IV化合物)的合成
将3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式III化合物)经脱甲基化反应 得到式IV化合物，其制备方法同实施例1。分析数据同实施例1。 (3) 3- (4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式VI化合物)的 合成取3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式IV化合物)四.5g，溶于四氢呋 喃300mL，加入对三氟甲基氯苄(式V化合物)28. 9g，无水碳酸钠27. 6g，四丁基溴化铵 0.4g，室温搅拌10h。抽滤，蒸除滤液中溶剂，再用甲醇重结晶，得到3- -三氟甲基苄氧苯 基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式 VI 化合物)41.8g，y 88%, mp 140 142°C。分析数据同实施例1。(4) 3- (4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘醇的合成将3- (4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式VI化合物)经 还原反应，得到3- (4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇，其制备方法同 实施例1。分析数据同实施例1。(5)式(I)化合物的合成4-羟基-3-(l，2，3，4-四氢-3-(4-((4-三氟甲基苄氧基)苯基)_1_萘 基)-2Η-1-苯并吡喃-2-酮(氟鼠酮，式I化合物)的合成将3- (4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘醇，在溶剂与催化剂存 在下，与4-羟基香豆素缩合，得到式I化合物，制备方法同实施例1。分析数据同实施例1。实施例5 与实施例1基本相同，所不同的是步骤⑴所用的溶剂为1，1，2_三氯 乙烷；所述的酸性介质为对甲苯磺酸，对甲苯磺酸的用量为3-苄基-3-对甲氧基苯基丙酸 摩尔数的2倍。实施例6 与实施例2基本相同，所不同的是步骤⑴所用的溶剂为1，3_ 二氯丙 烷；所述的酸性介质为甲基磺酸，甲基磺酸用量为3-苄基-3-对甲氧基苯基丙酸摩尔数的 2倍，回流反应3小时。实施例7:与实施例3基本相同，所不同的是步骤(1)所用的溶剂为苯，所述的 酸性介质为三氟甲基磺酸，三氟甲基磺酸用量为3-苄基-3-对甲氧基苯基丙酸摩尔数的3 倍。实施例8 与实施例1基本相同，所不同的是步骤⑶所用的溶剂为二氧六环；所述的相转移催化剂为卤代季铵盐，通式为I^2R3NR4X、其中队术為均为CV18烷 基、或Ch8苯基、或CV18苄基；R4为Cy烷基、或Cp4苯基、或Cp4苄基；X为Cl、Br或I。实施例9 与实施例2基本相同，所不同的是步骤⑶所用的溶剂为正己烷；所述 聚乙二醇的分子量为6000。实施例10 与实施例2基本相同，所不同的是步骤⑶所用的溶剂为苯；所述的 相转移催化剂为分子量为3000的聚乙二醇。实施例11 与实施例3基本相同，所不同的是步骤(3)所用的溶剂为二氯乙烷； 所述的相转移催化剂为分子量为400的聚乙二醇。实施例12 与实施例3基本相同，所不同的是步骤C3)所述的相转移催化剂为分 子量为4000的聚乙二醇。实施例13 与实施例3基本相同，所不同的是步骤(3)所述的相转移催化剂为叔胺无机酸盐，通式为=Rf2R3NHX,其中礼、R2, R3均为CV18烷基、或C^18苯基、或C^18苄基；R4 为Ch烷基、或Ch苯基、或C1^4苄基；X为Cl、Br或I。 实施例14 与实施例4基本相同，所不同的是步骤C3)所述的相转移催化剂为强 碱性叔胺，通式为[CH3 (OCH2CH2)1J3N,其中η = 1-3。
权利要求
1.一种氟鼠酮中间体3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四氢萘-1-酮的合 成方法，其特征在于该方法为将3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮，溶于1号有机溶 剂中，然后在缚酸剂、相转移催化剂的存在下与对三氟甲基卤苄发生醚合成反应，反应温度 介于25°C与所述有机溶剂的沸点之间，反应6 15小时，得到氟鼠酮中间体3-(4-三氟甲 基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四氢萘-1-酮粗品，将粗品过滤，蒸除滤液中的溶剂，甲醇 重结晶得到所述中间体3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四氢萘-1-酮；其中3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮对三氟甲基卤苄缚酸剂相转移催化剂摩尔比为 1 1 1.5 0.005 0.05 1. 5 2. 5。
2.根据权利要求1所述氟鼠酮中间体3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四 氢萘-1-酮的合成方法，其特征在于，所述1号有机溶剂为乙腈、二氧六环、丙酮、四氢呋喃、 正己烷、苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、N，N- 二甲基甲酰胺的一种或多种。
3.根据权利要求1所述氟鼠酮中间体3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四 氢萘-ι-酮的合成方法，其特征在于，所述相转移催化剂为冠醚化合物、卤代季铵盐、叔胺 无机酸盐、强碱性叔胺和聚乙二醇中的任一种。
4.根据权利要求3所述氟鼠酮中间体3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四 氢萘-1-酮的合成方法，其特征在于，所述冠醚化合物为含有4-10个氧的冠醚化合物。
5.根据权利要求3所述氟鼠酮中间体3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的合成方法，其特征在于，所述卤代季铵盐、叔胺无机酸盐的通式分别为 R1R2R3NR4X, R1R2R3NHX,其中礼、&、R3 均为 C1^18 烧基、或 C1,苯基、或 C1^18 苄基；R4 为 C1^4 烷 基、或Cp4苯基、或Cp4苄基；X为Cl、Br或I。
6.根据权利要求3所述氟鼠酮中间体3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四 氢萘-1-酮的制备方法，其特征在于，所述强碱性叔胺的通式为[OMOCH2CH2) J3N,其中η =1-3。
7.根据权利要求3所述氟鼠酮中间体3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四 氢萘-1-酮的合成方法，其特征在于，所述聚乙二醇的分子量为400 6000。
8.根据权利要求1所述氟鼠酮中间体3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四 氢萘-1-酮的合成方法，其特征在于，所述缚酸剂为无水碳酸钠、无水碳酸钾、甲醇钠、乙醇 钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种。
9.一种氟鼠酮的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤(1)将3-苄基-3-对甲氧基苯基丙酸溶解于2号有机溶剂中得到混合溶液，在混合溶 液中加入酸性介质，回流反应3 20小时，反应结束后蒸去所述有机溶剂得到残留物，加入 乙酸乙酯溶解残留物后依次用水、质量浓度为10%的碳酸钠溶液洗涤，分出有机相，蒸去有 机相中的溶剂，得到3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮粗品，最后将粗品用甲醇重 结晶得到所述3-对甲氧基苯基-1，2，3,4-四氢萘-1-酮；其中3-苄基-3-对甲氧基苯基 丙酸与酸性介质的摩尔配比为1 1 3;(2)将3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮溶于冰乙酸中，再加入氢溴酸，回流反 应得到3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮；(3)将3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮溶于1号有机溶剂中，然后在缚酸剂、相转 移催化剂的存在下与对三氟甲基卤苄发生醚合成反应，反应温度介于25°C与所述有机溶剂的沸点之间，反应6 15小时，得到氟鼠酮中间体3- -三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3， 4-四氢萘-1-酮粗品，过滤，蒸除滤液中的溶剂，甲醇重结晶得到所述中间体3-(4-三氟甲 基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四氢萘-1-酮；其中3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮 对三氟甲基卤苄缚酸剂相转移催化剂摩尔比为1 1 1.5 0.005 0.05 1. 5 2. 5 ；(4)将3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮溶于甲醇中，加入硼 氢化钠，在30°C以下反应得到3- (4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇；(5)取3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇溶于二氯乙烷，加入 对甲苯磺酸，4-羟基香豆素，加热回流反应即得到所述氟鼠酮。
10.根据权利要求9所述的氟鼠酮的合成方法，其特征在于所述2号有机溶剂为苯、 甲苯、二甲苯、二氯乙烷、1，1，2_三氯乙烷、1，3_ 二氯丙烷中的一种或多种；所述酸性介质 为三氯乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲基磺酸、三氟甲基磺酸中的任一种。
全文摘要
本发明公开了一种氟鼠酮及其中间体的合成方法，氟鼠酮中间体的合成方法是将3-苄基-3-对甲氧基苯基丙酸溶解于有机溶剂，加入酸性介质，回流反应，蒸去溶剂，加入乙酸乙酯溶解残留物后进行后处理即得到中间体3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮；氟鼠酮的合成方法是对环合制备中间体3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的方法，以及经醚合成反应制备中间体3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的方法进行改进。本发明简单有效、易于操作、环境友好，反应条件温和，产品易分离、纯度高，原子经济性好，这使得整个反应的成本大大降低，而且“三废”少，适合于工业化生产。
文档编号C07D311/56GK102070427SQ20111000324
公开日2011年5月25日 申请日期2011年1月10日 优先权日2011年1月10日
发明者姚志牛 申请人:南通功成精细化工有限公司