专利名称：阿伐他汀钙的制备方法
技术领域：
本发明涉及阿伐他汀钙的制备方法。
背景技术：
阿伐他汀是[R-(R，R)]-2-(4-氟苯基)-e ， S -二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-lH-吡咯-l-庚酸，上市产品是其半钙盐三水 合物，由美国华纳公司(Wamer-Lambert)上市销售，商品名为LIPITOR, 结构式如下式表示
阿伐他汀是一类被称为他汀类药物的成员，他汀类药物是目前最 为有效的可用于降低面临心血管疾病风险的患者血流中低密度脂蛋白
(LDL)粒子浓度的药物。血流中高水平的LDL与冠脉损伤有关，它 们阻碍了血液的流动，可能破裂和促进血栓形成；Goodman Gilman， The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9th ed. 1996)。降低血 浆LDL水平已经显示可降低心血管疾病患者和没有心血管疾病但是患 有高胆固醇血症的患者的临床事件的风险；Scandinavian Simvastatin Survival Group, 1994; Lipid Research Clininics Program, 1984a， 1984b。US4，681,893报道了外消旋反式-5-(4-氟取代苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-l-[2-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-lH-吡咯-甲酰
胺(外消旋阿伐他汀内酯)为有效的胆固醇生物合成抑制剂。
US5,273,995介绍了制备阿伐他汀半钙盐的方法，由内酯水解得到 钠盐再得到钙盐，采用这种方式得到钙盐或只得到内酯的专利包括 US5003080、 US5097045、 US5103024、 US5124482、 US5149387、 US5216124、 US5245047、 US5280126等。
另有专利US5298627及以后的专利US5342952、 US5397792、 US5446054、 US5470981、 US5510448等应用的侧链酸的酰胺保护基， 这种情况下，酸性水解时需要较长时间，如US5298627实施例中需 要室温12小时，钠盐水解时在70度需要反应4小时，得到钠盐加入 醋酸钙析出阿伐他汀半钙盐。
印度的Biocon India LTD申请的专利WO01/72706中采用叔丁酯 保护侧链酸，水解得到钠盐，再酸化生成阿伐他汀酸，再成铵盐析出， 阿伐他汀铵再在异丙醚/异丙醇中加入醋酸钙得到阿伐他汀半钙盐，过 程比较复杂。
美国华纳公司(Warner-Lambert Company)申请的专利US5,929,156 公开了阿伐他汀钙水合物晶型I的制备方法，在其方法中是以阿伐他 汀内酯为起始原料制备得到阿伐他汀钙的I型结晶。这种方法需要先 合成阿伐他汀内酯，再水解制备得到钙盐。这种途径存在着一定的缺 点，从内酯制备阿伐他汀钙，相当于增加了反应步骤，增加了生产成 本。
另外，中国专利CN1561341中采用氢氧化钙直接水解阿伐他汀酯 得到钙盐，该反应的缺点是反应混和物中没有提纯步骤，水解时直接 得到产品沉淀，产物纯度不高，同时，由于氢氧化钙水溶液极易与空 气中的二氧化碳反应成碳酸钙而变混浊，并且生成的碳酸钙过滤时会 与最终产品难于分离。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿伐他汀钙的制备方法，此方法克服现 有技术的上述不足，应用此种方法可以减少反应步骤，得到高纯度的 阿伐他汀钙。
本发明提供的技术方案如下
以式(I)化合物为起始原料，经过酸水解、碱水解、加入钙盐步 骤，得到阿伐他汀钙。
上述酸水解步骤中的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或对甲苯磺 酸，以低级醇或四氢呋喃为酸水解溶剂，低级醇选自甲醇、乙醇、正 丙醇或异丙醇。
上述碱水解步骤中的碱选自碱金属的氢氧化物或碳酸盐，碱金属 的氢氧化物选自氢氧化钠。
上述加入钙盐的步骤中选自乙酸钙、氯化钙。
上述技术方案中，也可以在碱水解后用水和有机溶剂萃取，水相 中加入钙盐，得到阿伐他汀钙，有机溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔 丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲垸、氯仿。
以(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基>5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-lH-吡咯-l-基]乙基]-2,2-二甲基-l，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯(式I)
6为起始原料，采用一锅法制备阿伐他汀钙。过程如下:
将起始原料式(I)化合物溶于低级醇或四氢呋喃等溶剂中，加入酸 水解，得到式(II)化合物；再加入碱进行酯水解反应，得到式(III) 化合物——阿伐他汀的碱金属盐，加入水和有机溶剂萃取，除去杂质， 水相中加入钙盐或其水溶液，过滤，得到阿伐他汀钙。
本发明所采用的制备方法是采用一锅法，具有反应步骤简单，中 间体不用处理直接进行下一步反应，反应过程容易操作、容易控制；
本发明所采用的制备方法加入了碱金属的氢氧化物或碳酸盐，尤其是 氢氧化钠，在钠盐的水溶液中直接加入乙酸钙水溶液，得到了纯度很 高、质量稳定的阿伐他汀半钙盐。
具体实施例方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不应构成对本发明的内 容的限制。
实施例l:制备阿伐他汀钙向反应瓶中加入(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(l-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-lH-吡咯-l-基]乙基]-2,2-二甲基-l,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁 酯4g,甲醇30ml，搅拌使固体溶解，加入盐酸2.4ml，搅拌反应70分 钟；加入氢氧化钠0.256，反应50分钟；再加入20ml甲基叔丁基醚和 80ml水，搅拌10分钟，分相，水相再用15ml甲基叔丁基醚提取一次， 水溶液即为阿伐他汀钠盐水溶液;水溶液中再加入1.6g的乙酸钙的12ml 水溶液，反应4小时，过滤，滤饼水洗，所得固体真空干燥，得终产 品3.0g。收率81.3%， HPLC纯度99.1X， [M-Ca+2H]+:559.6。
实施例2:制备阿伐他汀钙
向反应瓶中加入(4R-(^)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-lH-吡咯-l-蜀乙基]-2，2-二甲基-l,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁 酯4g，甲醇25ml，搅拌使固体溶解，加入盐酸1.5ml，搅拌反应40分 钟；加入氢氧化钠0.5g，反应10分钟；加入20ml甲基叔丁基醚和60ml 水，搅拌10分钟，分相，水相再以15ml甲基叔丁基醚提取一次，水 溶液即为阿伐他汀钠盐的水溶液;水溶液中再加入1.6g的乙酸钙的12ml 水溶液，反应4小时，过滤，滤饼水洗，所得固体真空干燥，得终产 品3.0g。收率81.3%， HPLC纯度98.9X， [M國Ca+2H]+:559.6。
实施例3:制备阿伐他汀钙
向反应瓶中加入(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(l-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-lH-吡咯-l-基]乙基]-2,2-二甲基-l，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁 酯4g，乙醇30ml，搅拌使固体溶解，加入盐酸2.4ml，搅拌反应20分 钟；加入氢氧化钾1.7g，反应5分钟；加入20ml甲基叔丁基醚和210ml 水，搅拌10分钟，分相，水相再用15ml甲基叔丁基醚提取一次，水 溶液即为阿伐他汀钠盐水溶液；水溶液中再加入1.6g的乙酸钙的12ml 水溶液，反应4小时，过滤，滤饼水洗，所得固体真空干燥，得终产 品2.8g。收率75.9%， HPLC纯度99.1X， [M-Ca+2H]+:559.6。
实施例4:制备阿伐他汀钙
8向反应瓶中加入(411-(^)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-lH-吡咯-l-基]乙基]-2，2-二甲基-l,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁 酯4g，异丙醇50ml，搅拌使固体溶解，加入盐酸1.5ml，搅拌反应50 分钟，加入氢氧化钠1.6g反应10分钟，加入20ml二氯甲烷和60ml 水，搅拌10分钟，分相，水相再以15ml二氯甲烷提取一次。水溶液 中即是阿伐他汀钠。水溶液中再加入1.6g的乙酸钙的12ml水溶液， 反应4小时，过滤，滤饼水洗，所得固体真空干燥，得终产品3.38。 收率89.4%， HPLC纯度99.4X， [M-Ca+2H]+:559.6。
实施例5:制备阿伐他汀钙
向反应瓶中加入(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(l-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-lH-吡咯-l-萄乙基]-2,2-二甲基-l，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁 酯4g，正丙醇50ml，搅拌使固体溶解，加入对甲苯磺酸0.9g，搅拌反 应50分钟，加入碳酸钠1.6g反应10分钟，加入20ml乙酸乙酯和60ml 水，搅拌10分钟，分相，水相再以15ml乙酸乙酯提取一次。水溶液 中即是阿伐他汀钠。水溶液中再加入1.6g的乙酸钙的12ml水溶液， 反应4小时，过滤，滤饼水洗，所得固体真空干燥，得产品终3.0g。 收率81.3%， HPLC纯度99.4X， [M-Ca+2H]+:559.6。
实施例6:制备阿伐他汀钙
向反应瓶中加入(411-(^)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-lH-吡咯-l-基]乙基]-2,2-二甲基-l,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁 酯4g，四氢呋喃30ml，搅拌使固体溶解，加入盐酸2.4ml，搅拌反应 70分钟；再加入氢氧化钠0.25g，反应50分钟；再加入20ml乙醚和80ml 水，搅拌10分钟，分相，水相再以15ml乙醚提取一次，水溶液即为 阿伐他汀钠盐水溶液；水溶液中再加入1.6g的乙酸钙的12ml水溶液， 反应4小时，过滤，滤饼水洗，所得固体真空干燥，得终产品3.0g。 收率81.3%， HPLC纯度99.1X， [M画Ca+2H]+:559.6。
实施例7:制备阿伐他汀钙
9向反应瓶中加入(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(l-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰蜀-lH-吡咯-l-基]乙基]-2，2-二甲基-l，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁 酯4g，甲醇30ml，搅拌使固体溶解，加入盐酸1.8ml，搅拌反应50分 钟；加入氢氧化锂1.7g，反应5分钟；加入20ml甲基叔丁基醚和60ml 水，搅拌10分钟，分相，水相再用15ml甲基叔丁基醚提取一次，水 溶液即为阿伐他汀钠盐的水溶液;水溶液中再加入1.6g的乙酸钙的12ml 水溶液，反应4小时，过滤，滤饼水洗，所得固体真空干燥，得终产 品2.8g。收率75.9%， [M-Ca+2H]+:559.6。
实施例8:制备阿伐他汀钙
向反应瓶中加入(411-0^)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-lH-吡咯-l-基]乙基]-2，2-二甲基-l，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁 酯4g，甲醇30ml，搅拌使固体溶解，加入盐酸2.4ml，搅拌反应50分 钟；加入氢氧化锂1.7g，反应5分钟；加入20ml甲基叔丁基醚和60ml 水，搅拌10分钟，分相，水相再以15ml甲基叔丁基醚提取一次，水 溶液即为阿伐他汀钠盐的水溶液;水溶液中再加入1.6g的乙酸钙的12ml 水溶液，反应4小时，过滤，滤饼水洗，所得固体真空干燥，得终产 品3.1g。收率84.0%， HPLC纯度98.9X， [M-Ca+2H]+:559.6。
实施例9:制备阿伐他汀钙
向反应瓶中加入(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-lH-吡咯-l-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁 酯4g，甲醇30ml，搅拌使固体溶解，加入3N硫酸lml，搅拌反应50 分钟，加入氢氧化钠1.5g，反应5分钟，加入20ml甲基叔丁基醚和60ml 水，搅拌10分钟，分相，水相再以15ml甲基叔丁基醚提取一次，水 溶液中即是阿伐他汀钠。水溶液中再加入1.6g的乙酸钙的12ml水溶 液，反应4小时，过滤，滤饼水洗，所得固体真空干燥，得终产品3.1g。 收率84.0%， HPLC纯度99.3X， [M-Ca+2H]+:559.6。
实施例10:制备阿伐他汀f！向反应瓶中加入(411^8)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-lH-吡咯-l-蜀乙基]-2，2-二甲基-l,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁 酯4g，加入甲醇30ml，搅拌使固体溶解，加入盐酸3.0ml，搅拌反应 70分钟；再加入氢氧化钠0.25g，反应20分钟；再加入20ml乙酸丁 酯和80ml水，搅拌IO分钟，分相，水相再以15ml乙酸丁酯提取一次， 水溶液即为阿伐他汀钠盐水溶液;水溶液中再加入1.7g的氯化钙的12ml 水溶液，反应4小时，过滤，滤饼水洗，所得固体真空干燥，得终产 品3.1g。收率84.0%， HPLC纯度99.5X， [M-Ca+2H]+:559,6。
实施例ll:制备阿伐他汀钙
向反应瓶中加入(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-lH-吡咯-l-基]乙基]-2,2-二甲基-l,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁 酯4g，甲醇30ml，搅拌使固体溶解，加入硝酸2.4ml，搅拌反应70分 钟；再加入氢氧化钠0.25§反应50分钟；再加入20ml氯仿和80ml水， 搅拌10分钟，分相，水相再以15ml氯仿提取一次，水溶液即为阿伐 他汀钠盐水溶液；水溶液中再加入1.7g的氯化钙的12ml水溶液，反 应4小时，过滤，滤饼水洗，所得固体真空干燥，得终产品3.1g。收 率84.0%， HPLC纯度99.5X， [M-Ca+2H]+:559.6。
权利要求
1、一种阿伐他汀钙的制备方法，其特征在于以式(I)化合物为起始原料，经过酸水解、碱水解、加入钙盐步骤，得到阿伐他汀钙。
2、 根据权利要求1所述的阿伐他汀钙的制备方法，其特征在于酸水解步骤中的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或对甲苯磺酸。
3、 根据权利要求1所述的阿伐他汀钙的制备方法，其特征在于酸水解步骤中以低级醇或四氢呋喃为溶剂。
4、 根据权利要求3所述的阿伐他汀钙的制备方法，其特征在于 低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
5、 根据权利要求1所述的阿伐他汀钙的制备方法，其特征在于 碱水解步骤中的碱选自碱金属的氢氧化物或碳酸盐。
6、 根据权利要求5所述的阿伐他汀钙的制备方法，其特征在于 碱金属的氢氧化物选自氢氧化钠。
7、 根据权利要求1所述的阿伐他汀钙的制备方法，其特征在于 加入的钙盐选自乙酸钙、氯化钙。
8、 根据权利要求l、 2、 3、 4、 5、 6或7所述的阿伐他汀钙的 制备方法，其特征在于碱水解后用水和有机溶剂萃取，水相中加入 钙盐。
9、根据权利要求8所述的阿伐他汀钙的制备方法，其特征在于有机溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、氯仿。
全文摘要
本发明涉及阿伐他汀钙的制备方法，该方法以(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯为起始原料，采用一锅法制备阿伐他汀钙。
文档编号C07D207/34GK101492405SQ20081005447
公开日2009年7月29日 申请日期2008年1月25日 优先权日2008年1月25日
发明者吴立红, 明 张, 杨汉煜, 郑利刚, 陈玉洁, 马玉秀 申请人:石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司