用于稳定化环丁酮衍生物的方法

专利名称：：用于稳定化环丁酮衍生物的方法
技术领域：
：本发明既涉及用于稳定化环丁酮衍生物的方法，也涉及相应的经稳定化的环丁酮衍生物。技术背景环丁酮及其衍生物对于某些有机化合物的制备方法是重要的原料。根据各种方法制备环丁酮是已知的。如DE10162456所述，环丁酮可以通过在存在酸性多相催化剂条件下将环丙基曱醇置于水溶液中和随后在使用多相催化剂条件下脱水而获得。另一种用于制备环丁酮的方法记载于DE19910464，其中环丁酮的制备通过借助碱金属次氯酸盐或者碱土金属次氯酸盐氧化环丁醇来进行。制备纯的环丁酮是特别的挑战，这是因为目标产物通常受到原料和副产物污染，它们可以在环丁酮的制备过程和存储过程中产生。这样，WO2002/48083A2记载了作为杂质从含水环丁酮中可4全测到的无数化合物。这些化合物常常涉及有色化合物，因此可从其颜色识别被污染的环丁酮。因此，Eastman公司在WO2002/48083和EP1180509中记载了通过五个工艺阶段提纯粗制环丁酮的提纯方法，由此可得到纯度大于90%的环丁酮。即使进行了这种复杂的环丁酮提纯方法，在数天或者数月后仍然在环丁酮中形成沉淀。对于环丁酮在无数制备方法中的用途，这种沉淀是非常干扰性的。为了降低杂质的形成，将环丁酮冷却并以遮光包装提供。关于环丁酮分解的机理记载在一些公开文献中，例如在WO2002/48083中所列出的。因为环丁酮及其衍生物用作药学有效成分合成的合成单元，希望抑制副产物。其中一方面是阻止环丁酮的聚合趋势，另一方面是阻止形成后续产物。因此，WO2002/48083记载了向环丁酮及其衍生物中添加酚类化合物，所述酚类化合物均匀分散在产品中，以阻止通过运输和储存形成副产物。这些酚类化合物涉及基于酚的常见稳定剂一一所谓空间位阻酚，例如2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚，已知其缩写为BHT。目前，本发明的任务在于提供用于稳定化环丁酮衍生物的方法。特别地，所添加的稳定剂应当可以简单地AU亥环丁酮书t生物中再次去除掉，由此该稳定剂本身不会干扰进一步的药学有效成分合成。此外，所用的稳定剂在毒理学方面应当是毫无疑问的。已经令人惊奇地发现，不溶于环丁酮衍生物的稳定剂也足以稳定化。因此，例如添加2重量％的碳酸钠或者氧化钓就已经导致环丁酮在数星期内存储稳定。与现有技术相比，本发明具有如下优点，也即该稳定剂以不溶形式存在于产品中，并由此通过过滤简单地从产物中去除掉。此外，在本发明方法中所用的稳定剂是毒理学上毫无疑问的物质，而且其是成本有利的。
发明内容因此，本发明的主题是用于稳定化环丁酮衍生物的方法，其特征在于，向根据结构1的环丁酮衍生物添加作为稳定剂的碱金属和/或碱土金属的碳酸盐和/或氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(1)其中R"R2、R3、R4、Rs和R6彼此独立地为氢、烷基、芳烷基、环烷基、芳基、烷芳基、羟基、烷氧基、卣素、氰基或者羧基。本发明的另一主题是经稳定化的环丁酮衍生物，其特征在于，根据结构1的环丁酮衍生物含有作为稳定剂的碱金属和/或碱土金属的碳酸盐和/或氧化物。本发明的用于稳定化环丁酮衍生物的方法的特征在于，向根据结构1的环丁酮衍生物添加作为稳定剂的碱金属和/或碱土金属的碳酸盐和/或氧化物。在本发明的方法中优选使用其中氢作为类型R！-R6取代基的环丁酮衍生物。在本发明方法的一个特别实施方案中，可以使用不同环丁酮衍生物的混合物。在本发明方法中作为稳定剂优选使用选自碳酸钾和碳酸钠的碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，或者选自氧化镁和氧化4弓的碱金属氧化物和碱土金属氧化物。优选地，在本发明方法中向环丁酮衍生物添加碳酸钠。作为稳定剂，既可以使用不同碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐的混合物，也可以使用不同碱金属氧化物和碱土金属氧化物的混合物。在本发明方法中，作为稳定剂，可以使用碱金属和/或碱土金属的碳酸盐和氧化物的混合物。在本发明方法中，稳定剂(这意味着碱金属和碱土金属的碳酸盐和氧化物)优选以0.1-5重量％、优选0.5-3重量％的总量添加到环丁酮书t生物中，基于该环丁酮书t生物计。在本发明的方法中，稳定剂的添加有利的以固体形式进行。因为在本发明方法中所用的稳定剂不溶于环丁酮衍生物中，所以可以在环丁酮衍生物作为制备工艺的原料使用紧前面例如通过过滤或者滗析简单地分离该稳定剂。在本发明方法中，稳定剂的添加有利地在20-30°C温度，优选20.5-24°C温度和特别优选于室温进行。在本发明方法中，有利的是在后处理的最后方法阶段之后立即添加稳定剂，由此在添加稳定剂之前尽可能不业已形成不理想的副产物。优选地，所述稳定剂的添加在环丁酮衍生物的蒸馏之后立即进行。本发明的经稳定化的环丁酮衍生物的特征在于，根据结构1的环丁酮衍生物含有作为稳定剂的碱金属和/或碱土金属的碳酸盐和/或氧化物&化RR5(1)其中R^、R2、R3、R4、R5和R6;波此独立地为氢、烷基、芳烷基、环烷基、芳基、烷芳基、羟基、烷氧基、面素、氰基或者羧基。本发明的经稳定化的环丁酮衍生物优选含有其中含氢作为类型Rj-R6的取代基的环丁酮衍生物。在本发明的经稳定化的环丁酮衍生物的一个特别的实施方案中，其还可含有不同环丁酮衍生物的混合物。本发明的经稳定化的环丁酮衍生物优选含有作为稳定剂的选自碳酸钾和碳酸钠的碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐或者选自氧化镁和氧化4丐的碱金属氧化物和碱土金属氧化物。本发明的经稳定化的环丁酮衍生物优选含有作为稳定剂的碳酸钠。本发明的经稳定化的环丁酮衍生物既可以含有作为稳定剂的不同碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐的混合物，也可以含有作为稳定剂的不同碱金属氧化物和碱土金属氧化物的混合物。本发明的经稳定化的环丁酮衍生物还可以含有作为稳定剂的碱金属和/或碱土金属的碳酸盐和氧化物的混合物。本发明的经稳定化的环丁酮衍生物还可以含有总量为0.1-5重量％,优选0.5-3重量％的稳定剂(也即碱金属和碱土金属的碳酸盐和氧化物),基于该环丁酮衍生物计。在本发明的经稳定化的环丁酮衍生物中，所述稳定剂主要以固体形式存在，特别地，碱金属和碱土金属的碳酸盐和氧化物作为沉积物或者以悬浮液形式存在。本发明的经稳定化的环丁酮衍生物可以根据本发明方法制备。具体实施方式下面的实施例用来详细阐述本发明的经稳定化的环丁酮衍生物及其制备方法，但是不应将本发明限制在这些实施方式中。实施例将5g环丁酮称量入咬合式瓶盖玻璃瓶(Schnappdeckelglaschen)中，并与各0.1g待测试的稳定剂相混合。在室温储存。纯度测量通过气相色谙法分析进行(柱30mDB-WAX,ID0.25mm,FD0.25p;等温50。C6min./10。C/min.至250。C;4全测以面积百分比(GC面积。/。)进行)。在气相色谱法分析之前，所述样品用乙醚以l:2的环丁酮对乙醚的比例稀释(基于重量计)。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>2,2,6,6-四曱基哌啶同样是稳定剂，但是在实践中由于其毒理学数据而不能用作环丁酮的稳定剂。权利要求1.用于稳定化环丁酮衍生物的方法，其特征在于，向根据下面结构的环丁酮衍生物添加作为稳定剂的碱金属和/或碱土金属的碳酸盐和/或氧化物其中R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地为氢、烷基、芳烷基、环烷基、芳基、烷芳基、羟基、烷氧基、卤素、氰基或者羧基。2.权利要求l的方法，其特征在于，作为稳定剂，使用选自碳酸钾和碳酸钠的碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，或者选自氧化镁和氧化钙的石咸金属氧化物和石威土金属氧化物。3.权利要求1或2的方法，其特征在于，作为稳定剂，使用碳酸钠。4.权利要求1-3至少一项的方法，其特征在于，向环丁酮衍生物中以0.1-5重量％的量添加稳定剂，基于该环丁酮衍生物计。5.权利要求1-4至少一项的方法，其特征在于，所述稳定剂作为固体添力口。6.经稳定化的环丁酮衍生物，其特征在于，根据下面结构的环丁酮衍生物含有作为稳定剂的碱金属和/或碱土金属的碳酸盐和/或氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R"R2、R3、R4、Rs和R6彼此独立地为氢、烷基、芳烷基、环烷基、芳基、烷芳基、羟基、烷氧基、卣素、氰基或者羧基。7.权利要求6的经稳定化的环丁酮衍生物，其特征在于，该经稳定化的环丁酮衍生物含有作为稳定剂的选自碳酸钾和碳酸钠的碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐或者选自氧化镁和氧化钓的碱金属氧化物和碱土金属氧化物。8.权利要求6或7的经稳定化的环丁酮衍生物，其特征在于，该经稳定化的环丁酮衍生物含有作为稳定剂的碳酸钠。9.权利要求6-8至少一项的经稳定化的环丁酮衍生物，其特征在于，该经稳定化的环丁酮衍生物含有0.1-5重量％的稳定剂，基于该环丁酮书亍生物计。10.权利要求6-9至少一项的经稳定化的环丁酮衍生物，其特征在于，该经稳定化的环丁酮衍生物含有固体形式的稳定剂。全文摘要本发明涉及用于稳定化结构的环丁酮衍生物的方法，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆彼此独立地为氢、烷基、芳烷基、环烷基、芳基、烷芳基、羟基、烷氧基、卤素、氰基或者羧基，该方法通过添加碱金属和/或碱土金属的碳酸盐和/或氧化物而实现，还涉及相应的经稳定化的环丁酮衍生物。文档编号C07C49/39GK101260029SQ20081008349公开日2008年9月10日申请日期2008年3月7日优先权日2007年3月8日发明者K·博德曼,M·伊米格,M·奥梅斯申请人:赢创德固赛有限责任公司