专利名称：一种伊马替尼的合成方法
技术领域：
本发明属于有机合成领域，特别涉及一种伊马替尼的合成方法。
背景技术：
甲磺酸伊马替尼是诺华公司经过了 7年的努力研究成功的一个信号转导抑制剂 (即原STI571)，是全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂。甲磺酸伊马替尼 已在美国、欧盟和日本等国获得孤稀药物地位，并于2001年5月10日获得美国食品与药品 管理局(FDA)的批准，用于治疗a -干扰素(interfer on-alfa)治疗失败胚细胞危象病期、 加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。 伊马替尼(Imatinib)的化学名为4-(4_甲基哌嗪基_1_甲基)_N_[4-甲
基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]_苯甲酰胺，结构式如下
o 伊马替尼的合成路线适合于工业化的可归纳为两条。路线一以2-甲基-5-硝基苯 胺为起始原料，先与单氰胺反应生成胍，然后与3- 二甲氨基-1- (3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 进行环合反应，再将硝基还原成氨基，接着依次与对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪进行縮 合反应，制得伊马替尼(WO 2004/108699)。
路线二以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，先依次与对氯甲基苯甲酰氯和^甲 基哌嗪进行縮合反应，然后将硝基还原成氨基，再与单氰胺反应生成胍，接着与3- 二甲氨 基-l-(3-吡啶基)-2-丙烯-l-酮进行环合反应，制得伊马替尼(WO 03/066613)。
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两条路线的区别最大的在于环合嘧啶环的反应次序不同。但是这两条路线都存在 如下的缺点1)由于使用单氰胺合成胍基，而单氰胺是低沸点的，极易挥发，因而胍基的收 率低且不稳定；2)嘧啶环的合成收率低，反应时间长，原料反应不完全。
中国专利CN1630648A也公开了一种伊马替尼的合成方法。该方法使用 3-溴_4-甲基苯胺为原料，以三甲基铝实现和4-(4_甲基-哌嗪基-甲基)苯甲酸甲酯的 胺解反应得到N- (4-甲基-3-溴苯基)-4- (4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺，最后以 贵金属钯催化和嘧啶胺反应得到伊马替尼。其最大的缺点是l)使用的三甲基铝是易燃化 学品，和水接触反应剧烈；2)最终产物有10%的异构体，很难纯化。
中国专利CN101016293A公开了另一种伊马替尼的合成方法。该方法也以N-(4-甲 基-3_3氨基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-l-甲基)-苯甲酰胺为原料，和2-卤代_4-甲 基_(3-吡啶基)-嘧啶反应得到伊马替尼。该方法在合成2-卤代-4-甲基-(3-吡啶基)-嘧
啶时使用的卤代试剂如三氯氧磷属于剧毒品，对环境的影响很大。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题就是针对现有的伊马替尼的合成方法中存在的缺陷，提供一种新的伊马替尼的合成方法，该合成方法反应条件温和，对环境友好，收率高。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是一种伊马替尼的合成方法，其特 征在于，包括以下步骤在有机溶剂中，在碱的作用下，式(I)所示的4-甲基-N-3-(4-吡 啶-3-基-嘧啶-2-基)-l，3-苯二胺和式(II)所示的4-(4_甲基哌嗪-l-甲基)-苯 甲酸酯进行反应，形成式(III)所示的伊马替尼，即4-(4-甲基哌嗪-l-甲基)-N-[4-甲 基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]_苯甲酰胺，
(III) 上述化学结构通式中，R代表1 IO个碳的脂肪烷基，苯基，取代苯基，苄基或取 代苄基。 本发明中，所述的l-10个碳的脂肪烷基优选的为甲基、乙基或丙基，所述的取代 苯基优选的为对甲基苯基，所述的取代苄基优选的为对甲氧基苄基。 本发明中，所述的碱可以选自有机碱和无机碱。所述有机碱优选的为选自醇钠、醇 钾、丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯和碳酸钾中的一 种或多种。其中，所述的醇钠优选的选自甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、丁醇钠、叔丁醇钠和苄醇 钠，所述的醇钾优选的选自甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、丁醇钾、叔丁醇钾和苄醇钾。所述的碱 的浓度较佳的为0. 1 IOM，更佳的为1 2M。 本发明中，所述的有机溶剂较佳的选自四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、l，2-二氯乙烷、 乙腈、1 4碳的醇、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和二甲苯中的一种或多种。
本发明中，式(I)所示的化合物和式(II)所示的化合物的反应摩尔比较佳的为
i : i i : io，最佳的为i : i.5 i : 4。有机溶剂的用量为有机合成反应中的常规用 本发明中，所述的反应的反应温度较佳的为0 IO(TC，更佳的为25 50°C。所
述的反应的反应时间较佳的为检测到反应原料不再减少为止。 式(I)所示的化合物的合成方法可以参见专利W0 2004/108699 :
2-甲基-5-硝基苯胺和单氰胺反应，得到2-甲基-5-硝基苯基胍，其和3_ 二甲胺 基-l-吡啶-3-基丙酮反应得到嘧啶环化合物，然后还原硝基得到式(I)所示的化合物。
式(II)所示的化合物的合成方法可以参见文献syn. comm. 2003， 3597，包括如下 步骤对氰基卣苄或对氰基苄醇的磺酸酯和甲基哌嗪反应，然后水解氰基为酸，最后和相应 的醇反应得到相应的酯，即式(II)所示的化合物；
(") 上述结构中，R代表1 IO个碳的脂肪烷基，苯基，取代苯基，苄基或取代苄基；X 代表Cl， Br， I， 0MS或0TS。 本发明所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
相比于现有技术，本发明的有益效果如下
1、本发明方法中，酯的胺解反应干净完全，收率大大提高，
2、本发明方法中，胺解反应的副产物是相应的醇，对环境友好，
3 、本发明方法中，反应条件温和，易于操作，利于工业化生产。
具体实施例方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注
明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1伊马替尼， 500ml干燥的四口瓶中，加入四氢呋喃250ml，4-甲基-N-3-(4-吡啶_3_基-嘧 啶_2-基)-1 ， 3-苯二胺27. 7g和4- (4-甲基哌嗪_1_甲基)_苯甲酸甲酯25g，搅拌溶解后， 加入甲醇钠10g，加热7(TC回流反应过夜，检测反应完全后浓縮掉四氢呋喃，得到的固体水 洗，干燥得伊马替尼45g，得率91. 0 % 。
光谱数据如下 力画R(500M， DMS0) S : 10. 2 (s， 1H) ， 9. 30 (s， 1H) ， 8. 99 (s， 1H) ， 8. 72 (d， J = 4. 0Hz， 1H) ， 8. 57 (s， 1H) ， 8. 53 (s， 1H) ， 8. 11 (s， 1H) ， 8. 00 (s， 1H) ， 7. 98 (s， 1H) ， 7. 58—7. 51 (m， 4H)，7.44(d，J = 4. 3Hz， 1H) ，7. 22(d， J = 8. 1Hz， 1H) ， 3. 70 (s， 2H) ， 3. 50—3. 25 (m， 2H)，3. 20-2. 90(m，4H) ，2. 81 (s，3H) ，2. 40(s，3H) ，2. 24(s，3H). 13C NMR(125M， DMSO) S :164.9， 161. 3， 161. 1， 159. 4， 150. 8， 147. 7， 137. 7， 137. 1， 134. 9， 134. 3， 132. 3， 129. 9， 129. 1， 127. 7， 127. 6， 123. 9， 117. 2， 116. 8， 107. 5,59. 9,52. 1，48. 9，42. 2， 17. 5.
MS(M++1) :494. 3
实施例2 5000ml干燥的四口瓶中，加入二氯甲烷3000ml ， 4-甲基_N_3- (4-吡啶-3-基-嘧 啶_2-基)_1，3-苯二胺277g和4-(4-甲基哌嗪_1_甲基)_苯甲酸乙酯270g，搅拌溶解 后，加入甲醇钠100g，加热40°C回流反应过夜，检测反应完全后浓縮掉甲苯，得到的固体水 洗，干燥得伊马替尼455g，得率92. 0%。光谱数据同上。
实施例3 5000ml干燥的四口瓶中，加入甲苯3000ml ， 4_甲基_N_3- (4_吡啶_3_基-嘧 啶_2-基)-1 ， 3-苯二胺277g和4- (4-甲基哌嗪-1-甲基)-苯甲酸苄酯450g，搅拌溶解后， 加入乙醇钠200g，加热至5(TC反应过夜，检测反应完全后浓縮掉甲苯，得到的固体水洗，干 燥得伊马替尼445g，得率90.0X。光谱数据同上。
实施例4 50升反应釜中加入二甲基甲酰胺25升，4_甲基_N_3-(4-吡啶_3_基-嘧 啶_2-基)-1 ， 3-苯二胺2. 77kg和4- (4-甲基哌嗪_1_甲基)-苯甲酸丙酯3. 50kg，搅拌溶 解后，加入丁醇钾3kg，加热至50°C反应过夜，检测反应完全后倒入水中，析出固体，离心， 得到的固体水洗，干燥得伊马替尼4. 45kg，得率90. 0%。光谱数据同上。
实施例5 5000ml干燥的四口瓶中，加入乙腈3000ml ， 4_甲基-N-3- (4-吡啶_3_基-嘧 啶-2-基)-1 ， 3-苯二胺277g和4- (4-甲基哌嗪_1_甲基)-苯甲酸对甲氧基苄酯450g，搅 拌溶解后，加入丁基锂400ml (2. 5M)，加热至2(TC反应过夜，检测反应完全后浓縮掉乙腈， 得到的固体水洗，干燥得伊马替尼445g，得率90.0X。光谱数据同上。
实施例6 5000ml干燥的四口瓶中，加入丙醇3000ml ， 4_甲基-N-3- (4-吡啶_3_基-嘧 啶_2-基)-1 ， 3-苯二胺277g和4- (4-甲基哌嗪_1_甲基)-苯甲酸苯基酯2250g，搅拌溶 解后，加入氢氧化铯1500g，加热至8(TC反应过夜，检测反应完全后浓縮掉丙醇，得到的固 体水洗，干燥得伊马替尼450g，得率90. 5%。光谱数据同上。
实施例7 5000ml干燥的四口瓶中，加入乙酸乙酯3000ml ， 4-甲基-N-3- (4-吡啶-3-基-嘧 啶-2-基)-1 ， 3-苯二胺277g和4- (4-甲基哌嗪_1_甲基)-苯甲酸对甲基苯基酯450g，搅 拌溶解后，加入碳酸钾138g，加热至5(TC反应过夜，检测反应完全后浓縮掉乙酸乙酯，得到 的固体水洗，干燥得伊马替尼445g，得率90. 0 % 。光谱数据同上。
实施例8 5000ml干燥的四口瓶中，加入二甲亚砜3000ml ， 4_甲基-N-3- (4-吡啶-3-基-嘧 啶-2-基)-1 ， 3-苯二胺277g和4- (4-甲基哌嗪_1_甲基)-苯甲酸对甲基苯基酯450g，搅 拌溶解后，加入氢氧化钠800g，加热至7(TC反应过夜，检测反应完全后浓縮掉二甲亚砜，得 到的固体水洗，干燥得伊马替尼445g，得率90. 0%。光谱数据同上。
实施例9 5000ml干燥的四口瓶中，加入乙醚3000ml ， 4_甲基_N_3- (4-吡啶-3-基-嘧 啶-2-基)-l，3-苯二胺277g和4-(4-甲基哌嗪_1_甲基)-苯甲酸苄酯1500g，搅拌溶解 后，加入苄醇钠lOOOg(lmol)，(TC反应过夜，检测反应完全后浓縮掉乙醚，得到的固体水洗， 干燥得伊马替尼445g，得率90.0X。光谱数据同上。
8
权利要求
一种伊马替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤在有机溶剂中，在碱的作用下，式(I)所示的4-甲基-N-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-1，3-苯二胺和式(II)所示的4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-苯甲酸酯进行反应，形成式(III)所示的伊马替尼，即4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺，上述化学结构通式中，R代表1～10个碳的脂肪烷基，苯基，取代苯基，苄基或取代苄基。F200810202634XC0000011.tif
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的1 10个碳的脂肪烷基为甲基、乙基或丙基，所述的取代苯基为对甲基苯基，所述的取代苄基为对甲氧基苄基。
3. 根据权利要求l所述的合成方法，其特征在于，所述的式(I)所示的化合物和式(ii)所示的化合物的反应摩尔比为i : i i : 5。
4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的碱选自醇钠、醇钾、丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯和碳酸钾中的一种或多种。
5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的碱的浓度为0. 1 IOM。
6. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、1 4碳的醇、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和二甲苯中的一种或多种。
7. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应温度为0 80°C。
8. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应时间为检测到反应原料不再减少为止。
全文摘要
本发明公开了一种伊马替尼的合成方法，包括以下步骤在非质子性有机溶剂中，在碱的作用下，式(I)所示的4-甲基-N-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-1，3-苯二胺和式(II)所示的4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-苯甲酸酯进行反应，形成式(III)所示的伊马替尼，即4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺，上述化学结构通式中，R代表1～10个碳的脂肪烷基，苯基，取代苯基，苄基或取代苄基。本发明提供一种新的伊马替尼的合成方法，该合成方法反应条件温和，对环境友好，收率高。
文档编号C07D401/00GK101735196SQ20081020263
公开日2010年6月16日 申请日期2008年11月12日 优先权日2008年11月12日
发明者何晓, 杨继东, 林复兴, 沈鑫, 詹华杏 申请人:上海百灵医药科技有限公司;福建南方制药股份有限公司