专利名称：手性杜塞酰胺盐酸盐的合成方法
技术领域：
本发明属于有机合成领域，特别涉及手性杜塞酰胺盐酸盐的合成方法。
背景技术：
手性杜塞酰胺盐酸盐(dorzolamide hydrochloride,多佐胺)是默克公司的产 品，用于治疗青光眼疾病。 手性杜塞酰胺盐酸盐的化学名为(2S，4S)_2-乙基氨基-4-甲基_5，5_ 二氧-5，
7- 二硫双环[4. 3. 0]壬-8， 10- 二烯-8-磺酰胺盐酸盐，结构式如下
<formula>formula see original document page 4</formula> 手性杜塞酰胺盐酸盐的合成路线基本上可归纳为两条。路线一巯基噻吩和巴豆 酸縮合，然后环化得到噻吩并硫代吡喃，然后通过磺化、胺化、还原、氧化、Ritter反应、还原 得到消旋的杜塞酰胺，然后以酒石酸二苯甲酰酯为拆分试剂拆分得到手性杜塞酰胺盐酸盐 (US20060142595)。
(±) 路线二手性3-羟基丁酸甲酯和巯基噻吩反应环化得到手性中间体噻吩并硫代吡 喃酮，然后还原羰基并异构化、氧化、Ritter反应、磺化胺化，最后还原得到手性杜塞酰胺盐 酸盐(J. Org. Chem. 1993， 1672)。
第一条路线的主要缺点是手性拆分的效率极低，重量收率只有10%左右。第二 条路线的主要缺点是巯基噻吩和3-对甲苯磺酰氧基丁酸甲酯的取代反应容易发生消旋， 反应的稳定性较差。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题就是针对现有的手性杜塞酰胺盐酸盐的合成中存
在的不足，提供一种新的手性杜塞酰胺盐酸盐的合成方法，该方法避免了消旋，手性杜塞酰 胺盐酸盐得率好，光学纯度高。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之一是一种如通式1所示的化合
物，
<formula>formula see original document page 5</formula> 上述结构式中，X二Y二O，或X二S，Y二O，或X二Y二S ;R代表苯基、苄基或异丙基。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之二是一种通式1所示的化合物的 合成方法，包括以下步骤在有机溶剂中，在有机碱作用下，在催化剂的催化下，通式2所示 的化合物与2_巯基噻吩发生反应，形成通式1所示的化合物，
上述结构式中，X二Y二O，或X二S，Y二O，或X二Y二S ;R代表苯基、苄基或异丙基。 本发明所述的通式1所示的化合物的合成方法中，利用手性辅基控制诱导和2-巯 10倍，更佳的为2 4倍。所述的有机溶剂较佳的选自氯代烷，首选二氯甲烷。 所述的有机溶剂的用量较佳的为通式2所示的化合物质量的5 15倍，更佳的为5 7 倍。通式2所示的化合物与2-巯基噻吩反应的摩尔比较佳的为1 : 1 1 : 2，更加的为 1 : 1. 1 1 : 1.2。反应温度较佳的为-78 or，更佳的为-78 -20°C。反应时间以 检测反应原料不再变化为止，一般为24小时。 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之三是一种通式3所示的化合物的 合成方法，包括以下步骤在有机溶剂中，在丁基锂作用下，通式1所示的化合物发生分子 内反应，形成通式3所示的化合物。
R
1 3 上述结构式中，X二Y二O，或X二S，Y二O，或X二Y二S ;R代表苯基、苄基或异丙基。 本发明所述的一种通式3所示的化合物的合成方法中，脱除手性辅基同时环化得 到关键中间体4。其中，所述的有机溶剂较佳的选自四氢呋喃，乙醚，2_甲基四氢呋喃，甲 基叔丁基醚，优选四氢呋喃。所述的有机溶剂的用量较佳的为通式1所示的化合物质量的 3 10倍，更加的为5 7倍。所述的丁基锂的用量较佳的为通式1所示的化合物摩尔量 的1 3倍，更佳的为1. 2 2倍。反应温度较佳的为-78 0°C ，更佳的为-78 _20°C 。 反应时间以检测反应原料不再变化为止，一般为12 24小时。 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之四是一种手性杜塞酰胺盐酸盐的
合成方法，包括以下步骤
8 7 6 上述结构式中，X二Y二O，或X二S，Y二O，或X二Y二S ;R代表苯基、苄基或异 丙基； 1)在有机溶剂中，在有机碱作用下，在催化剂的催化下，通式2所示的化合物与 2-巯基噻吩发生反应，形成通式1所示的化合物； 2)在有机溶剂中，在丁基锂作用下，通式1所示的化合物发生分子内反应，形成通 式3所示的化合物； 3)按照现有技术，由通式4所示的化合物，反应合成通式5所示的化合物，接由通 式5所示的化合物，反应着合成通式6所示的化合物，然后由通式6所示的化合物，反应合 成通式7所示的化合物，最后由通式7所示的化合物，反应合成通式8所示的化合物，即手 性杜塞酰胺盐酸盐。 其中，步骤3)中，由通式3所示的化合物合成最终产物手性杜塞酰胺盐酸盐的方
法是现有技术，见参考文献J. Org. Chem. 1993， 1672。 本发明所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。 相比于现有技术，本发明的有益效果如下 (1)本发明方法中，由于采用经典的手性辅基诱导的方法，所以光学纯度高。
(2)本发明方法中，脱辅基和环化一步完成，得率好，避免了消旋。
(3)本发明方法中，反应条件温和，易于操作，利于工业化生产。
具体实施例方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注
明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1(R) -N-巴豆酰基-4-苄基恶唑烷酮(通式2所示的化合物)的合成 按照文献Synlett. (2003， 2351)，将手性辅基-恶唑烷酮177g(lmo1)和巴豆酸
172g(2mo1)溶于二氯甲烷中，加入二环己基羰亚酰胺412g(2mol)，25。C反应24小时，常规
后处理，得到固体240g，S卩(R)-N-巴豆酰基-4-苄基恶唑烷酮，直接用于下一步反应。
7<formula>formula see original document page 8</formula>
500ml干燥的四口瓶中，加入二氯甲烷250ml，上述所得的固体(R)-N-巴豆酰 基-4-节基恶唑烷酮24. 5g(0. lmol)和四氯化钛17. 3g，搅拌溶解后冷至0°C ，滴加四甲基 乙二胺20ml (0. 13mol) ，2-巯基噻吩12g(0. lmol)。慢慢升温至25。C反应过夜，检测反应完 全后倒入冰水中，常规后处理，得到固体35g，即通式1所示的化合物，直接用于下一步反应
实施例2
C18HwN03S2 Mol.Wt. :361.48
:184. 28
将实施例1得到的固体，即通式1所示的化合物29g(0. 08mol)溶于无水四氢呋喃 300ml中，_781:下滴加正丁基锂(1.6M)50ml，加毕搅拌24小时，加入冰水，常规后处理，得 到固体产品12g，即通式3所示的化合物，其光谱数据如下 1H NMR(500M，CDC13) S :7. 40 (d， J = 5. 4Hz， 1H) ， 7. 00 (d， J = 5. 5Hz， 1H) ， 3. 80 (m， 1H) ，2. 89(dd， J = 3. 0， 16. 5Hz， 1H) ， 2. 65(dd， J = 11. 0， 16. 4Hz， 1H) ， 1. 50 (d， J = 7. OHz， 3H). 实施例3 (R) -N-巴豆酰基-4-异丙基硫代恶唑烷酮(通式2所示的化合物)的合成
按照文献Synlett. (2003， 2351)，将手性辅基-硫代恶唑烷酮145g(lmo1)和巴豆 酸172g (2mol)溶于二氯甲烷中，加入二环己基羰亚酰胺412g (2mol) ， 25°C反应24小时，常 规后处理，得到固体200g，S卩(R)-N-巴豆酰基-4-异丙基硫代恶唑烷酮，直接用于下一步反 应。
C,。H,5冊2S
2
C14H,qN09S. Mol. Wt. :213. 30 Mol. Wt. :329. 50 500ml干燥的四口瓶中，加入二氯甲烷lOOml，上述所得的固体(R)-N-巴豆酰
基-4-异丙基硫代恶唑烷酮22. Og(O. lmol)和三氟甲磺酸钛2. 2g，搅拌溶解后冷至_78°C ，
滴加四甲基丙二胺167ml (lmol) ， 2-巯基噻吩24g(0. 2mol)。慢慢升温至25。C反应过夜，检
测反应完全后倒入冰水中，常规后处理，得到固体25g，即通式1所示的化合物，直接用于下
一步反应。 实施例4 Mol. Wt. :329. 50 Mol. Wt. :184. 28 将实施例3得到的固体，即通式1所示的化合物9. 8g(0. 03mol)溶于25ml乙醚 中，(TC下滴加1. 6M正丁基锂55ml，加毕搅拌12小时，加入冰水，常规后处理，得到固体产品 11.5g。光谱数据同实施例2。
实施例5 (R)-N-巴豆酰基-4-苯基硫代硫唑烷酮(通式2所示的化合物)的合成 按照文献Synlett. (2003， 2351)，将手性辅基-双硫代恶唑烷酮195g(lmo1)和巴
豆酸172g(2mo1)溶于二氯甲烷中，加入二环己基羰亚酰胺412g(2mo1) ，25。C反应24小时，
常规后处理，得到固体230g，即(R) -N-巴豆酰基-4-苯基硫代硫唑烷酮，直接用于下一步反应。
<formula>formula see original document page 9</formula>
Mol. Wt. . 263. 38 Mol. Wt. :394. 62 500ml干燥的四口瓶中，加入二氯甲烷200ml，上述所得的固体(R)-N-巴豆酰 基-4-苯基硫代硫唑烷酮28g(0. lmol)和三氟甲磺酸钛54g，搅拌溶解后冷至_30°C，滴加 三乙胺72ml(0. 5mol)，2-巯基噻吩14.4g(0. 12mol)。慢慢升温至0°C反应过夜，检测反应 完全后倒入冰水中，常规后处理，得到固体32g，即通式1所示的化合物，直接用于下一步反 应。
实施例6
C18H20N0S4
Mol.Wt.:
394. 62
:184. 28
将实施例5得到的固体，即通式1所示的化合物17. 4g(0. 044mol)溶于甲基叔丁 基醚120ml中，-2(TC下滴加1. 6M正丁基锂50ml，加毕搅拌24小时，加入冰水，常规后处理， 得到固体产品13g。光谱数据同实施例2。
实施例7
Ph
2 C13H13N0S2 C18H20N0S4' Mol. Wt. :263. 38 Mol. Wt. :394. 62 500ml干燥的四口瓶中，加入三氯甲烷150ml，实施例5所得的固体(R)_N_巴豆酰
基-4-苯基硫代硫唑烷酮26g (0. lmol)和三氟甲磺酸钛2g，搅拌溶解后冷至_30°C ，滴加二
异丙基乙基胺37ml (0. 2mol) ，2-巯基噻吩13. 2g(0. llmol)。慢慢升温至-l(TC反应过夜，
检测反应完全后倒入冰水中，常规后处理，得到固体26g，即通式1所示的化合物，直接用于
下一步反应。 实施例8Ph
1 3 C18H20N0S4' C8H80S2 Mol.Wt. :394. 62 Mol. Wt. :184. 28 将实施例7得到的固体，即通式1所示的化合物19. 7g(0. 05mol)溶于2_甲基四 氢呋喃200ml中，-2(TC下滴加1. 6M正丁基锂50ml，加毕搅拌24小时，加入冰水，常规后处 理，得到固体产品12g。光谱数据同实施例2。
1权利要求
一种如通式1所示的化合物，上述结构式中，X＝Y＝O，或X＝S，Y＝O，或X＝Y＝S；R代表苯基、苄基或异丙基。F2008102026335C0000011.tif
2. —种通式1所示的化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤在有机溶剂中，在有机碱作用下，在催化剂的催化下，通式2所示的化合物与2-巯基噻吩发生反应，形成通<formula>formula see original document page 2</formula>式1所示的化合物，上述结构式中，X 二Y二0，或X二S，Y二0，或X二Y二S ;R代表苯基、苄基或异丙基。
3. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的催化剂是为Lewis酸。
4. 如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述的Lewis酸选自四氯化钛和三氟甲烷磺酸盐。
5. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的催化剂的用量为通式2所示的化合物质量的O. 1 2倍。
6. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺和四甲基丙二胺。
7. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的碱的用量为通式2所示的化合物摩尔量的1 10倍，。
8. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自氯代烷。
9. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂的用量为通式2所示的化合物质量的5 15倍。
10. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的通式2所示的化合物与2-巯基噻吩反应的摩尔比为i : i i : 2。
11. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的反应的反应温度为-78 0°C ，反应时间以检测反应原料不再变化为止。
12. —种通式3所示的化合物的合成方法，包括以下步骤在有机溶剂中，在丁基锂作用下，通式1所示的化合物发生分子内反应，形成通式3所示的化合物。<formula>formula see original document page 3</formula>上述结构式中，X 二Y二0，或X二S，Y二0，或X二Y二S ;R代表苯基、苄基或异丙基。
13. 如权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自四氢呋喃，乙醚，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚。
14. 如权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂的用量为通式1所示的化合物质量的3 10倍。
15. 如权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述的丁基锂的用量为通式1所示的化合物摩尔量的1 3倍。
16. 如权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述的反应的反应温度为-78 0°C ，反应时间以检测反应原料不再变化为止。
17. —种手性杜塞酰胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤<formula>formula see original document page 3</formula>上述结构式中，X 二Y二0，或X二S，Y二0，或X二Y二S ;R代表苯基、苄基或异丙基；1) 在有机溶剂中，在有机碱作用下，在催化剂的催化下，通式2所示的化合物与2-巯基噻吩发生反应，形成通式1所示的化合物；2) 在有机溶剂中，在丁基锂作用下，通式1所示的化合物发生分子内反应，形成通式3所示的化合物；3) 按照现有技术，由通式4所示的化合物，反应合成通式5所示的化合物，接由通式5所示的化合物，反应着合成通式6所示的化合物，然后由通式6所示的化合物，反应合成通式7所示的化合物，最后由通式7所示的化合物，反应合成通式8所示的化合物，即手性杜塞酰胺盐酸盐。
全文摘要
本发明公开了一种如通式1所示的化合物及其制备方法，上述结构式中，X＝Y＝O，或X＝S，Y＝O，或X＝Y＝S；R代表苯基、苄基或异丙基。本发明还公开了一种通式3所示的化合物的合成方法和一种手性杜塞酰胺盐酸盐的合成方法，分别由通式1所示的化合物发生一步反应和多步反应形成。本发明采用经典的手性辅基诱导的方法，合成了用于治疗青光眼疾病的手性杜塞酰胺盐酸盐，得率好，避免了消旋，光学纯度高。
文档编号C07D495/00GK101735209SQ20081020263
公开日2010年6月16日 申请日期2008年11月12日 优先权日2008年11月12日
发明者何晓, 杨继东, 林复兴, 沈鑫, 詹华杏 申请人:上海百灵医药科技有限公司;福建南方制药股份有限公司