专利名称：新化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及合成抗血栓药物普拉格雷(prasugrel)的中间体及其制备方法 技术领域。
背景技术：
普拉格雷的化学名为2-乙酰氧基-5- ( ct _环丙羰基-2-氟苄基)-4， 5， 6， 7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，结构式如下式(l)所示，由日本Sankyo和礼来共同开 发，用于治疗血栓，目前已完成的III期临床结果表明普拉格雷与市场中最畅销的 抗血小板药物氯吡格雷相比，它抑制血小板聚集的能力更强、更有效。式(1)<formula>formula see original document page 4</formula>文献EP542411公开了一种普拉格雷的合成方法，其合成路线如下:该方法存在如下缺点和不足制备化合物A用的原料液溴以及四氯化碳均有很大的毒性，环境污染很大，劳动防护要求高；反应产生的强酸性副产物溴化氢对设备腐蚀很大；而且由A 和2縮合的收率仅30%，从而使得整个合成收率不高。因此该方法不适于工业 化生产。发明内容本发明的目的之一就在于提供一种新化合物，即新的药物中间体，用于合成 普拉格雷。本发明的另一个目的在于提供上述中间体化合物的制备方法。为达上述目的，本发明所采用的技术方案如下如下式的化合物1 _环丙基-2- (2-氟苯基)-2-羟基乙酮上述化合物l-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，包括如下步骤步骤(a)化合物1与醋酸异丙烯酯在催化剂的作用下反应得到式3化合物步骤(b)将式3化合物在氧化剂的作用下反应得到目标化合物，即式4 化合物上述的步骤(a)中，所说的催化剂包括有机酸和无机酸，有机酸如甲磺酸、 对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐、醋酸等；无机酸如盐酸、硫酸等。优选甲 磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐或醋酸。反应温度一般在25 — 12(TC。上述的步骤(b)中，所说的氧化剂包括间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、过氧 乙酸、次氯酸钠、高氯酸钠等。必要时还可以加入催化剂以加快反应速度，如 Mn、 Fe等离子与配体形成的金属配合物，配合物结构如式(7)所示<formula>formula see original document page 6</formula>等。步骤(b)反应的温度在-40—6(TC均可，优选-30—(TC;所用的溶剂为一般 的有机溶剂，如二氯甲垸、甲苯、乙腈等。利用本发明的新化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮制备普拉格 雷，其步骤是经磺酰化、缩合以及烯醇乙酰化最终合成的，反应路线如下本发明的有益效果和已有的方法相比较，利用本发明的药物中间体l-环丙基-2- (2-氟苯基)-2_羟基乙酮制备普拉格雷所用原料及试剂均低毒而且价廉易得，产生的三废较少，同时操作简单，收率较高，适用于工业生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何 限制。熔点用毛细管法测定，温度计未校正；Varian Inova型核磁共振仪(内标TMS， 溶剂CDCl3); Finnign-MAT212型质谱仪；Polarimeter341型旋光仪。 实施例1制备1-环丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯(式3化合物) 将17. 8g (0. lmol)环丙基-2-氟苄基酮、120g (1. 2mo1 )醋酸异丙烯酯、5.7g (0.03mol)甲苯-4-磺酸加入到反应瓶中，加热回流反应，不断蒸出丙酮，反应完全，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸得红棕色油状物20. 9g，收率95.0%。力醒R (CDC13) S :7.00—7.59 ( m， 4H )， 6.28 ( s， 1H ), 2.05—2.23 (m，3H ), 1.90—94 ( m， 1H )， 0.73—0.79 ( m， 2H )， 0.62—0.72 ( m， 2H )。MS-ESI(m/z): 243. 0 ( M+Na)。 实施例2制备1-环丙基-2-(2-氟苯基)_2-羟基乙酮(式4化合物) 将15g (0.068mol) 1-环丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL 二氯甲烷 中，冷却至一1(TC后，分批加入16.6g (0.082mol)间氯过氧苯甲酸，搅拌反应5h反应完全，用乙酸乙酯萃取(80mL*3)，有机相用饱和食盐水洗漆(50mL*4)， 无水NaS04干燥，旋蒸得9.8g油状物，可直接投下一步反应。收率75%。力丽R (CDC13) S :7. 10 — 7.35 ( m， 4H ), 5.60 ( s, 1H )， 4.33 (s， 1H )， 1.89 — 1.94 ( m， 1H), 0.73 — 0.79 ( m, 2H)， 0.62 — 0.72 ( m， 2H ) 。 MS—ESI (m/z) : 217.0 ( M+Na)。实施例3制备l-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮将5g C0.023mo1) 1-环丙基_2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL乙腈中，加 入200mg [((Phen)2(H20)Fem)2U-0)](C104)4催化剂，冷却至一18。C后再加入 25mL过氧乙酸，搅拌反应5分钟；反应完全，用乙酸乙酯萃取(10 mL*3)，有 机相用饱和食盐水洗涤(20mL*4)，无水NaS04干燥，旋蒸得3. 2g油状物可直接 投下一步反应。收率72%。实施例4制备1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮室温下将5g (0. 023mol) 1_环丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于20mL甲苯 中，加入100mg [Mn"(bipy)2](CF3S03)2催化剂和7g (0.035mol)间氯过氧苯甲 酸后，室温搅拌2小时后再于60。C反应10小时；反应完全，用乙酸乙酯萃取(10 mL*3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL*4)，无水NaS04干燥，蒸除溶剂得4. lg 油，柱层析(乙酸乙酯石油醚=1: 10)得2.0g目标物(y=45%)。实施例5制备l-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮室温下将5g (0. 023mol) 1-环丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于20mL乙腈 中，冷却至0。C后加入200mg [((n^P)(H20)Fem)2U-0)](C104)4催化剂和2. 3g(0.035mol) 30%双氧水后，同温搅拌0.5小时；反应完全，用乙酸乙酯萃取(10 mL*3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20raL*4)，无水NaS04干燥，蒸除溶剂得4. 2g 油，柱层析(乙酸乙酯石油醚=1: 10)得2.9g目标物(y=65%)。 实施例6制备1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮将5g (0.023mol) 1_环丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL乙腈中，加 入150mg [Mn" (phen)2] (CF3S03) 2催化剂，冷却至一18。C后再加入25mL过氧化氢， 搅拌反应5min;反应完全，用乙酸乙酯萃取(10 mL*3)，有机相用饱和食盐水 洗涤(20mL*4)，无水NaS04干燥，蒸除溶剂得3. 0g油状物(y=70%)。制备2-环丙基-l-(2-氟苯基〉-2-羰乙基甲磺酸酯将1.94g (O.Olmol) 1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮溶于20mL二氯甲 烷，加入2. 02g(0.02mol)三乙胺。降温至0。C，慢慢滴加溶有1. 36g (0. 012mol) 甲磺酰氯的5mL 二氯甲烷，滴加完，自然升至室温反应0.5h。反应完全，反应 液分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸得产品2.9g，收率95%。lHNMR(CDCl3) S :7. 10 — 7.43 ( ra' 4H ), 6. 36 ( s， 1H ) ， 3.07 (s, 3H )， 2.00 -2.04 ( m， 1H ), 0.89 — 1.19 ( m， 4H ) 。 MS—ESI(m/z): 295.0 ( M+Na)。实施例8制备5- ( a -环丙羰基-2-氟节基)-2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a-四氢噻吩并[3， 2-c] 口比啶氩 气保护下，将19. lg (0. lmol)的2-氧代-2， 4， 5， 6, 7， 7a-六氢噻吩并 [3， 2-c]吡啶盐酸盐溶于200ml乙腈中，加入25g (0.25mol)无水碳酸氢钾， 加热到4(TC，滴加30g (0. llmol) 2-环丙基-1-(2-氟苯基)_2-羰乙基甲磺酸酯，保温反应20h，过滤除去不溶物，旋蒸滤液，得棕色油状物粗品，异丙醇重结晶 得固体23. 8g，收率72. 0%。熔点123—125'C。^NMR(CDCl3) 5 :7. 12 — 7.34 ( m， 4H )， 6.00和6.02 ( d， 1H )， 4.82和 4.86 (d， 1H)， 4. 08—4. 12和3.89 —3. 92 ( m， 2H)， 2.85 (d， 1H)， 3.10 ( d, 1H)， 2.25 — 2.45 (m， 1H)， 2.47 — 2.62 (m， 1H ), 2.10 — 2.12 (m， 1H), 1.85 _1.94 (m, 1H)， 0.99 — 1.14 ( m， 2H)， 0. 83—0. 89(m, 2H ) 。 MS—ESI (m/z): 354. 0 ( M+Na)。比较例1 (现有合成方法)制备5- ( a -环丙羰基-2-氟节基)-2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a-四氢噻吩并[3， 2-c] 吡啶2.84g (11. 13腿o1)1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-溴乙酮溶于30ml N，N-二甲基 甲酰胺中，依次加入2. 14g (11, 13mmol)的2-氧代-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氢噻 吩并[3， 2-c]吡啶盐酸盐和3.38g (24.45腸1)无水碳酸钾，室温搅拌5h;反应完全后，向反应液中加入甲苯，过滤除去不溶物，旋蒸滤液，得棕色油状物 l.lg,收率30%。 实施例9制备2-乙酰氧基-5-( ct -环丙羰基-2-氟苄基)-4， 5， 6， 7-四氢噻吩并[3， 2-c] 吡啶26 g (78腿o1) 5- ( a -环丙羰基-2-氟节基)-2-氧-2， 4， 5， 6， 7, 7a-四氢噻吩 并[3, 2-c]吡啶溶于100ml N， N-二甲基甲酰胺和50ml醋酐的混合液中；降温至0 。C加入3.5g (86mmol)氢化钠，同温反应20min，自然升温至室温再反应3h。反 应完全后，加入300ml乙酸乙酯，200ml饱和食盐水洗涤4次。分液，有机相用无水硫酸钠干燥过滤，滤液蒸除溶剂得黄色油状产物，加入50ml甲苯重结晶得 18. 9g白色固体，收率65o/q。'H丽R(CDC丄3) S :7. 08 — 7. 49 ( m， 4H)， 6.25 ( s， 1H)， 4.81 (s， 1H)， 3.46 —3.57 (m， 2H)， 2. 75 — 2.940 ( m， 4H)， 2.24 — 2.91 ( m， 3H)， 1.00 — 1.05 (m， 2H )， 0.81—0.86 ( m， 2H ) 。 MS—ESI (m/z) : 396.0 ( M+Na)。以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的 技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述 的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各 种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保 护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
权利要求
1.如下式的化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮
2.权利要求1所述的化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法， 包括如下步骤步骤(a)化合物1与醋酸异丙烯酯在催化剂的作用下反应得到式3化合物步骤(b)将式3化合物在氧化剂的作用下反应得到目标化合物4
3. 如权利要求2所述的化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方 法，其特征在于步骤(a)中所说的催化剂为有机酸和无机酸，有机酸包括 甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐和醋酸；无机酸包括盐酸和硫 酸。
4. 如权利要求3所述的化合物卜环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方 法，其特征在于催化剂为甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐或 醋酸。
5. 如权利要求2所述的化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方 法，其特征在于步骤(a)的反应温度为25 — 12(TC。
6. 如权利要求2所述的化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方 法，其特征在于步骤(b)所说的氧化剂包括间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、 过氧乙酸、次氯酸钠和高氯酸钠。
7. 如权利要求2所述的化合物l-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方 法，其特征在于步骤(b)还可以加入催化剂[M"(Ux(H20)y]，其中M二Fe， Mn; n二2，3; x二l一4; y=0—2; L=m印 bipy phen terPy
8. 如权利要求2所述的化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方 法，其特征在于步骤(b)的反应温度在-40—6(TC。
9. 如权利要求8所述的化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方 法，其特征在于步骤(b)的反应温度为0 -3(TC。
10. 如权利要求2所述的化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方 法，其特征在于步骤(b)所用的溶剂包括二氯甲烷、甲苯和乙腈。
11. 权利要求1所述的化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮用于制备普拉 格雷。
全文摘要
本发明涉及抗血栓药物普拉格雷的中间体及其制备方法技术领域。本发明所述的中间体为化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮。和已有的方法相比较，利用本发明的药物中间体制备普拉格雷所用原料及试剂均低毒而且价廉易得，产生的三废较少，同时操作简单，收率较高，适用于工业生产。
文档编号C07D495/04GK101402556SQ20081020254
公开日2009年4月8日 申请日期2008年11月11日 优先权日2008年11月11日
发明者于振鹏, 建 侯, 孙志国, 王国平, 强 邹 申请人:上海现代制药股份有限公司;上海医药工业研究院