专利名称：新的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(丁氧基羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及4-{3-[4-(3-{4-[氨基(丁氧基羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙氧基卜N' -(丁氧基羰基)苯甲脒的新晶体，其可作为抗真菌剂。
背景技术：
4-{3-[4-(3-{4-[氨基(丁氧基羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙氧基卜N' -(丁氧基羰基)苯甲脒(下文称作"化合物A")对于真菌(包括耐吡咯真菌)具有有效的活性，口服吸收良好，与其他药物的相互作用弱，具有很高的安全性，可以用作抗真菌剂(专利文献l)。通过在专利文献1中所述的制备方法制造的化合物A的晶体
称作"I型晶体"。[专利文献1]国际公开文本第W02007/074868号。发明内容本发明要解决的问题
化合物A的晶体作为药物具有更良好的性质，特别是强烈期望它具有下列性质易于处理。解决该问题的方法 在这些情况下，本发明人热情地进行了深入研究，结果，发现了在粉末X-射线衍射图的2e衍射角方面在5.8，18.2，20.9和24.7。的位置具有峰的化合物A的晶体(下文称作"II型晶体")，在粉末X-射线衍射图的2 e衍射角方面在8. 7， 12. 0， 22. 2和24. 3°的位置具有峰的化合物A的晶体(下文称作"III型晶体")和在粉末X-射线衍射图的2 e衍射角方面在9.8和23.5。的位置具有峰的化合物A的晶体(下文称作"IV型晶体")作为药物是非常优良的，因为(1)其振实密度高，(2)其很难负有电荷，(3)其易于处理，(4)压縮模压加工性好，(5)难有粘性，和(6)可以大量生产，由此他们实现了本发明。
发明效果 本发明的晶体，(1)其振实密度高，(2)其很难负有电荷，(3)其易于处理，(4)压縮模压加工性好，(5)难有粘性，和(6)可以大量生产，适用作药物。
实施本发明的最佳方式 下面详细描述本发明。本发明涉及在粉末X-射线衍射图的2 e衍射角方面在5. 8，18. 2， 20. 9和24. 7°的位置具有峰的II型晶体，在粉末X-射线衍射图的2 e衍射角方面在8. 7， 12. 0， 22. 2和24. 3°的位置具有峰的III型晶体，和在粉末X-射线衍射图的2 e衍射角方面在9.8和23.5。的位置具有峰的IV型晶体。本发明的这些晶体是迄今为止未知的，并且在专利文献l中根本未描述，是新的晶体。此外，可以通过测量条件改变粉末x-射线衍射的特征峰。因此，本发明的化合物的粉末X-射线衍射峰并非严格解释的。
下面解释本发明的化合物的制备方法。II型晶体，例如，可以通过如下所示的制备方法来制备。
[制备方法l]II型晶体可以通过将I型晶体在溶剂中悬浮和搅拌来制备。对于 该制备所使用的溶剂，给出酮类，例如甲乙酮和甲基异丁基酮；醇类，例如2-丙醇和丁醇； 酯类，例如乙酸乙酯和乙酸丁酯；醚类，例如1，4-二噁烷；脂肪族烃类，例如庚烷和环己烷； S-氧化物类，例如二甲亚砜；芳香族烃类，例如甲苯；腈类，例如乙腈；酰胺类，例如N， N_ 二 甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；和水。这些溶剂可以组合使用。以I型晶体的重量为基 准，所使用的溶剂的量期望是1至100倍体积(v/w)，优选5至10倍体积(v/w)。搅拌的温 度期望是50至15(TC，优选70至120°C。搅拌的时间期望是O. 1至5小时，优选0. 5至3 小时。根据上述方法，可以使用下文所述的III型晶体或IV型晶体代替I型晶体来制备II 型晶体。 III型晶体，例如，可以通过如下所示的制备方法来制备。[制备方法2]III型晶体可以通过将I型晶体在水性溶剂中悬浮和搅拌来制备。 对于该制备所使用的溶剂，给出酮类，例如甲乙酮；醇类，例如丁醇；酯类，例如乙酸乙酯； 醚类，例如四氢呋喃；芳香族烃类，例如甲苯；和卤代烃类，例如氯仿。这些溶剂可以组合使 用。以I型晶体的重量为基准，所使用的水性溶剂的量期望是1至100倍体积(v/w)，优选2 至10倍体积(v/w)。溶剂和水的比例期望的范围是，其中(溶剂)/(水)是99/1至30/70， 优选范围是，其中(溶剂)/(水)是90/10至50/50。搅拌的温度期望是10至4(TC，优选 20至3(TC。搅拌的时间期望是O. 1小时至30天，优选1小时至14天。根据上述方法，可 以使用II型晶体代替I型晶体来制备III型晶体。[ 制 备 方 法
。5^。^y^。乂。
III型
晶体可以通过在存在或不存在碱时将式[1]的化合物与反应性衍生物反应后结晶来制备。
(1)化合物A可以通过在存在或不存在碱时将式[1]的化合物与反应性衍生物反 应来制备。对于该反应中使用的溶剂，给出例如酮类，例如甲乙酮；酯类，例如乙酸乙酯；醚 类，例如四氢呋喃；芳香族烃类，例如甲苯；卣代烃类，例如氯仿；酰胺类，例如N， N-二甲基 甲酰胺；和水。这些溶剂可以组合使用。对于反应性衍生物，给出例如氯甲酸丁酯、4-硝 基苯基碳酸丁酯和lH-咪唑-l-甲酸丁酯。这些反应性衍生物在原位制备后不经分离即 可使用。对于该反应中使用的碱，如果需要，给出例如金属的醇盐类，例如甲醇钠、乙醇钠、 叔丁醇钾和叔丁醇钠；无机碱类，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢 化钠和氢化钾；和有机碱类，例如三乙胺、N， N-二异丙基乙胺、l，8-二氮杂二环[5. 4. 0] 十一-7-烯(DBU)和吡啶。基于式[1]的化合物，反应性衍生物和碱的量可以是2至100 倍摩尔，期望是2至10倍摩尔。该反应可以在-20至IO(TC下，期望在20至8(TC下进行1 分钟至24小时。该反应优选可以在20至8(TC下进行1分钟至7小时。
(2)在该反应后，通过一般方法从反应混合物中萃取出所产生的化合物A。对于所 使用的萃取溶剂，给出例如酮类，例如甲乙酮；酯类，例如乙酸乙酯；醚类，例如四氢呋喃； 芳香族烃类，例如甲苯；和卤代烃类，例如氯仿。这些溶剂可以组合使用。对于萃取的温度 并没有特别的限制，但是期望是50至8(TC。
(3) III型晶体可以通过将III型晶体的晶种加入到萃取溶液后结晶来制备。结晶的条件期望是从50至8(TC冷却到0至10°C ，持续12至24小时。
IV型晶体，例如，可以通过如下所示的制备方法来制备。[制备方法4] IV型晶体可以通过将II型晶体在溶剂中悬浮和搅拌来制备。对于该制备所使用的溶剂，给出酮，例如丙酮。以II型晶体的重量为基准，所使用的溶剂的量期望是1至100倍体积(v/w)，优选2至30倍体积(v/w)。搅拌的温度期望是0至l(TC 。搅拌的时间期望是1至30天，优选7至30天。
在本发明的化合物(n型晶体、ni型晶体和iv型晶体)用作药物的情况下，它们
可以单独或混合使用。当用作药物时，本发明的化合物一般与用于配制的药物辅料(例如赋形剂、载体和稀释剂)适当混合，它们可以以片剂、胶囊、粉剂、糖浆、颗粒剂、丸剂、混悬
液、乳剂、溶液、粉末制齐U、栓齐U、滴眼齐U、滴鼻齐iJ、滴耳剂、贴剂、软膏或注射剂的形式，根据
一般方法口服或胃肠外施用。此外，可以根据患者的年龄、体重和症状适当选择施用方法、
剂量、施用频率。典型地，一天内可以一次或分成几个分离的部分，以0.01至1，000mg/kg对成人口服或胃肠外施用(例如，注射、点滴注射或直肠施用)。 接着，用下列试验来说明本发明的化合物的用途。对于受试物质，使用本发明的化合物(II型晶体、III型晶体和IV型晶体)和I型晶体。 试验实施例1振实密度将过筛(18目)的受试物质填充到量筒中，测定所填充的受试物质的重量W(g)。接着，通过粉末性质测量设备(粉末测量仪PT-E，Hosokawa MicronCorporation)将包含受试物质的量筒机械性轻敲180次。在轻敲后，测量轻敲后的受试物质的体积Vl(mL)。通过下式计算振实密度(g/mL)。结果如表l所示。振实密度(g/mL)=W/V1
振实密度(g/mL)
I型晶体0. 22[表l]II型晶体0. 40
III型晶体0. 45
IV型晶体0. 47 本发明的化合物的振实密度高于I型晶体。 试验实施例2表面电位下列试验是在恒温恒湿器(25°C ， 50% RH)中进行的。将受试物质置于样品板(SUS304，通过buff400磨碾表面，体积约6mL，深度3mm，圆柱状，上方开放)上，通过从外加电压装置中电晕放电(电晕电压-4kV)2分钟来荷电(外加电压装置与样品板的距离30mm)。在荷电后，测定受试物质的表面电位(传感器与样品之间的距离5mm)。结果如表2所示。恒温恒湿器KCL-2000， EYELA CORPORATION表面电位测量设备SK-200， KEYENCE CORPORATION外加电压装置SJ-G036， KEYENCE CORPORATION数据记录器AD_DI0 Card Bus， Interface Corporation表面电位(kV) [表2]
I型晶体-2.3
III型晶体-l.9
IV型晶体-l.3 本发明的化合物的表面电位低于I型晶体，因此本发明的化合物难以荷静电。
试验实施例3粘性试验通过使用压片过程分析器(Tab Flex TAB_10，0KADA SEIKOCO. ，LTD.)(填充压:10kN)制备包含200mg受试物质的片剂(扁平状，直径8. 5mm)。接着，当通过刮料机推片时测定刮料机压。结果如表3所示。
刮料机压(kN)
I型晶体7. 2 [表3]II型晶体2. 9
III型晶体1. 9
IV型晶体2. 9 本发明的化合物的刮料机压小于I型晶体。这表明与I型晶体相比，本发明的化合物具有难以产生粘附问题(由于粉末的金属粘附性导致的压片问题)的性质。
试验实施例4粘附金属杯的试验将5g过筛(18目)的受试物质填充到金属杯(SUS304，内径65mm，体积约200mL)中，然后翻转该杯倒出受试物质。测量粘附在杯表面上的受试物质的重量。结果如表4所示。
粘附量(mg)
I型晶体70[表4]II型晶体17
III型晶体22
IV型晶体40 本发明的化合物的粘附量小于I型晶体的粘附量。这表明本发明的化合物具有难以粘附到金属杯上的性质。 试验实施例5压縮模压加工性试验通过压片过程分析器(Tab Flex TAB_10， OKADASEIKO CO. ， LTD.)(填充压5和10kN)制备包含200mg受试物质的片剂(扁平状，直径8. 5mm)。接着，通过片剂硬度测定计(PC_30， OKADA SEIKO CO. ，LTD.)测定该片剂的断裂强度。结果如表5所示。
[表5]硬度(N)
填充压5kN 填充压10kNI型晶体 56 57II型晶体63 94III型晶体 66 _95 尽管填充压增加，I型晶体的片剂的硬度并没有改变。另一方面，本发明的化合物的片剂的硬度高于I型晶体。此外，随着填充压的增加，本发明的化合物的片剂的硬度也随之增加。本发明的化合物的片剂的压縮模压加工性优于I型晶体。 试验实施例6小鼠念珠菌感染模型试验(口服给药)将35t:下在萨布罗右旋糖琼脂(SDA)板上过夜培养生长获得的白色念珠菌TI匪1623悬浮于无菌生理盐水中，然后稀释，制备成接种生物体的混悬液。在感染前4天用200mg/kg环磷酰胺和在感染后1天用100mg/kg环磷酰胺腹膜内处理，以在小鼠(4周大，5只小鼠/组)中诱导暂时免疫抑制。通过经尾外侧静脉静脉内接种0. 2mL的白色念珠菌TI匪1623的细胞混悬液(约3X 104CFU/小鼠)来诱发感染。将受试化合物溶于0. lmol/L盐酸，用无菌水稀释，以lmg/kg小鼠体重口服给药。在感染后2小时开始治疗，并每日进行1次，共4天。未施用受试化合物的组则施用等量的无菌生理盐水。在14天内观察小鼠的存活数量，并记录。结果，未施用受试化合物的组中小鼠全部死亡，但在施用参照实施例1、实施例1、实施例2和实施例4的化合物的组中有80%的小鼠存活。参照实施例1、实施例1、实施例2和实施例4的化合物具有优良的治疗效果。 接着，用参照实施例和实施例来解释本发明，但是本发明并不仅限于此。 测定粉末X-射线衍射的条件对阴极Cu，管电压40kV，管电流40mA列出了适用
于辨别晶体的在红外吸收光谱中峰的值。 参照实施例1 (I型晶体的制备，专利文献1，实施例3-2)室温下，向1. 82g 4_硝基苯基碳酸丁酯的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入1.50g的4-(3-[4-(3-(4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基卜l-哌啶基]丙氧基}苯甲脒，然后在相同温度下搅拌2小时。向该反应混合物中加入氯仿和水。分离有机层，依次用5%碳酸钾水溶液(2次)和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，接着减压馏出溶剂。通过硅胶柱色谱(洗脱液；氯仿甲醇=4 : 1)纯化所得的残留物。将所得的固体物质溶于氯仿，依次用5%碳酸钾水溶液(2次)和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，接着减压馏出溶剂，得到呈白色固体形式的1.39g的4-(3-[4-(3-(4-[氨基(丁氧基羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙氧基卜N' -(丁氧基羰基)苯甲脒的I型晶体。力-NMR(CDCl3)S值0. 95 (6H， t， J = 7. 3Hz) ， 1. 20—1. 50 (9H， m) ， 1. 60—2. 05 (12H， m) ， 2. 45—2. 54 (2H，m) ， 2. 90-3. 00 (2H， m) ， 3. 99 (2H， t， J = 6. 6Hz) ， 4. 06 (2H， t， J = 6. 3Hz) ， 4. 16 (4H， t， J =6. 8Hz) ， 6. 88-6. 96 (4H， m) ， 7. 82-7. 88 (4H， m)。粉末X射线衍射数据如表6所示，图谱如附
图1所示。IR(ATR) :1075， 1026cm—12 6d相对强度
6. 8412. 9274
10. 208. 6729
17. 315. 1239
18. 064. 9155
22. 074. 02100
22. 813. 8959
24. 743. 6034
26. 333. 3821
26. 973. 3027
27. 763. 2130 实施例1 (II型晶体的制备)向乙酸乙酯(1630mL)中加入163g的I型晶体，然后回流30分钟。在将反应混合物冷却至60至65t:后，将其在相同温度下搅拌30分钟。过滤固体物质并收集，风干，得到139g的II型晶体。粉末X射线衍射数据如表7所示，图谱如附图2所示。IR(ATR) :1071， 1048cm—1
2 6d相对强度
5. 7915. 2449
8. 949. 8829
11. 847. 4715
16. 815. 2721
18. 184. 8789
20. 874. 25100
21. 604. 1124
24. 663. 6196
25. 243. 5329
27. 943. 1920 实施例2(111型晶体的制备)将甲乙酮(435mL)和水(435mL)加入到87. 2g的I型晶体中，将其在室温下搅拌24小时。过滤固体物质并收集，风干，得到69. 8g的III型晶体。粉末X射线衍射数据如表8所示，图谱如附图3所示。IR(ATR) :1072， 1054， 1018cm—126d相对强度
8. 7410. 1019[表8]11. 977. 399
22. 174. 01100
24. 333. 6612 实施例3(III型晶体的制备)在室温下，向231g咪唑的甲乙酮(1800mL)溶液中加 入232g的氯甲酸丁酯，然后在相同温度下保持过夜。向该反应混合物中加入水(1440mL)， 360g的三盐酸4-(3-[4-(3-(4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙氧 基}苯甲脒的五水合物和乙酸乙酯(360mL)，回流3小时。在60至7(TC下分离有机层，用 水洗涤，并向有机层中加入甲乙酮(720mL)。在60至7(TC下滤除不溶物，用甲乙酮(720mL) 洗涤滤饼。合并滤液和洗液，将其加热并溶解。在40至45t:下加入III型晶体的晶种，将 其在相同温度下搅拌2小时。在将其在5t:下搅拌14小时后，过滤固体物质并收集，得到 333g的III型晶体。IR和粉末X-射线衍射图与实施例2的值一致。 实施例4(IV型晶体的制备)将丙酮(4mL)加入到0. 20g的II型晶体中，将其在 5至1(TC下搅拌1周。过滤固体物质并收集，风干，得到O. 17g的IV型晶体。粉末X射线 衍射数据如表9所示，图谱如附图4所示。IR(ATR) :1094， 1070， 1056， 1019cm—1
2 6d相对强度
9. 799. 028
13. 836. 405
14. 656. 045
17. 055. 2024
19. 614. 5212
23. 493. 78100
附图简述 附图1表示I型晶体的粉末X-射线衍射图。附图2表示II型晶体的粉末X-射 线衍射图。附图3表示III型晶体的粉末X-射线衍射图。附图4表示IV型晶体的粉末
x-射线衍射图。
工业实用性本发明的晶体，(1)其振实密度高，(2)其很难负有电荷，(3)其易于处理，(4)压 縮模压加工性好，(5)难有粘性，和(6)可以大量生产，可以用作药物。
权利要求
4-{3-[4-(3-{4-[氨基(丁氧基羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N′-(丁氧基羰基)苯甲脒的晶体，在粉末X-射线衍射图的2θ衍射角方面在5.8，18.2，20.9和24.7°的位置具有峰。
2.4-{3-[4-(3-{4-[氨基(丁氧基羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙 氧基卜N' -(丁氧基羰基)苯甲脒的晶体，在粉末X-射线衍射图的2e衍射角方面在8.7， 12. 0， 22. 2和24. 3°的位置具有峰。
3.4-{3-[4-(3-{4-[氨基(丁氧基羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙 氧基卜N' -(丁氧基羰基)苯甲脒的晶体，在粉末X-射线衍射图的2e衍射角方面在9.8 和23. 5°的位置具有峰。
全文摘要
4-{3-[4-(3-{4-[氨基(丁氧基羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N′-(丁氧基羰基)苯甲脒的II型晶体、III型晶体和IV型晶体适用作抗真菌剂的优良活性成分。
文档编号C07D211/22GK101730682SQ20088002324
公开日2010年6月9日 申请日期2008年7月2日 优先权日2007年7月4日
发明者满山顺一, 青木直克 申请人:富山化学工业株式会社