专利名称：：嘧啶基哒嗪酮衍生物的制作方法嘧^&钛唤酮衍生物
背景技术：
：本发明的目的A^现具有有价值的性质的新化合物，特别是能用于制备药剂的那些新化合物。本发明涉及化合物和化合物的用途，其中激酶、特别是酪氨酸激酶和/或丝氨^/苏氨酸激酶的信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用，本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物用于治疗激酶诱导的疾病的用途。具体而言，本发明涉及化合物和化合物的用途，其中Met激酶的信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用。实现细胞调节的主要机制之一是通过跨膜胞外信号转导来进行的，该转导转而调控细胞内的生化路径。蛋白质磷酸化代表一种过程，通过该过程胞内信号在分子与分子间传播，最终导致细胞应答。这些信号转导级联受到高度调节并且经常重叠，这一点可由存在许多蛋白激酶以及磷酸酶而看出。蛋白质磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，因此已经按照其磷酸化位点的特异性对蛋白激酶进行了分类，即丝氨l苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是细胞内的这类遍在过程并且由于细胞表型主要受这些路径的活性影响，所以目前认为许多疾病状态和/或疾病可归因于激酶级联分子组分的异常活化或功能突变。因此，已经有大量的关注致力于表征这些蛋白质和能调控其活性的化合物(就综述而言，参见Weinstein國Oppenheimer等人，Pharma.&.Therap.，2000，88，229-279)。S.Berthou等人在Oncogene,第23巻，第31期，第5387-5393页(2004)中描述了受体酪氨酸激酶Met在人瘤形成中的作用和抑制HGF(肝细胞生长因子)依赖性Met活化的可能性。其中描述的抑制剂SU11274(—种吡^5二氢吲咮化合物)可能适用于对抗癌症。J，G，Christensen等人在CancerRes.2003，63(21)，7345-55中描述了另一种用于癌症治疗的Met激酶抑制剂。H.Hov等人在ClinicalCancerResearch,第10巻，6686-6694(2004)中报道了另一种用于对抗癌症的酪氨酸激酶抑制剂。化合物PHA-665752(一种吲哚衍生物)针对HGF受体c-Met起作用。此外，其中还报道了HGF和Met对各种形式的癌症例如多发性骨髓瘤的恶变过程有很大作用。因此，需要合成特异性地抑制、调节和/或调控酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶、特别是Met激酶的信号转导的小化合物，这是本发明的目标。已经发现本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时耐受性良好。本发明特别涉及抑制、调节和/或调控Met激酶的信号转导的式I化合物、包含这些化合物的組合物和其用于在哺乳动物中治疗Met激酶-诱导的疾病和不适(complaints)的使用方法，所述疾病和不适如血管生成、癌症、肿瘤形成、生长和传播、动脉硬化、眼部疾病如年龄诱导的黄斑变性、脉络膜新血管形成和糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、血栓形成、纤维化、肾小球肾炎、神经变性、银屑病、再狭窄、伤口愈合、移植物排斥、代谢疾病和免疫系统的疾病，还有自身免疫性疾病、肝硬化、糖尿病和血管的疾病，还有不稳定性(instability)和渗透性(permeability)等。能用Met激酶抑制剂治疗实体瘤，特别是快速生长的肿瘤。这些实体瘤包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖道癌症、'淋巴系统癌症、胃癌、喉癌和肺症，包括肺腺癌和小细胞肺癌。本发明涉及用于预防和/或治疗与Met激酶活性失调或紊乱有关的疾病的调节、调控或抑制Met激酶的方法。特定地，式I化合物还能用于治疗某些形式的癌症。式I化合物还能用于在某些现有癌症化疗中提供相加或协同作用，和/或能用于恢复某些现有癌症化疗和;^文疗的功效。式I化合物还能用于分离和研究Met激酶的活性或表达。此外，它们特别适合用在与Met激酶活性失调或紊乱有关的疾病的诊断方法中。已经表明本发明的化合物在异种移植物肿瘤模型中具有体内抗增殖作用。本发明的化合物被施用于具有过度增殖性疾病的患者，例如以抑制肺瘤生长、降低与淋巴组织增生性疾病有关的炎症、抑制移植物排斥或由于组织修复造成的神经损伤等。本发明的化合物适合用于预防或治疗目的。本文所用的术语"治疗"是指疾病的预防和预先存在的病症的治疗。在形成明显疾病之前通过施用本发明的化合物来实现对增殖的预防，例如以防止肿瘤的生长、防止转移生长、减少与心血管手术有关的再狭窄等。或者，将所述化合物通过稳定或改善患者的临床症状用于治疗进行中的疾病D宿主或患者能属于任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。实验研究关注动物模型，其为人类疾病的治疗提供了模型。感性。通常，将细胞培养物与不同浓度的本发明的化合物合并足以使活性剂诱导细胞死亡或抑制迁移的一段时间，通常为约l小时至l周。体外测试能用来自活检样品的培养细胞进行。然后对处理后剩余的活细胞进行计数。剂量^^艮据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而改变。治疗剂量通常足以显著减少靶組织中不希望的细胞群，同时维持患者的生存力。治疗一般持续至出现明显的减轻，例如细胞负荷(cellburden)减少至少约50%，并且可以持续至机体内基本上不再检测到不希望的细胞。为了鉴定信号转导路径和检测不同信号转导路径之间的相互作用，不同的科学家已经开发了适合的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaja等人，EMBO,1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等人，Oncogene,2001，20，7064-7072)。为了确定信号转导级联中的某些阶段，能利用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如Stephens等人，BiochemicalJ.，2000,351，95-105)。在动物和/或细胞培养模型中或在本申请所述的临床疾病中，本发明的化合物还能用作测试激酶依赖性信号转导路径的试剂。激酶活性的测量是本领域技术人员公知的技术。在文献(例如Campos-Gonz^lez,R.和Gle廳y，Jr.，J.R.1992,J.Biol.Chem.267，第l4535页)中描述了使用底物例如组蛋白(例如Alessi等人，FEBSLett,l996，399,3，第333-338页)或碱性髓鞘蛋白测定激酶活性的通用试验系统。为了鉴定激酶抑制剂，有多种测定系统可利用。在亲近闪烁测定法(Sorg等人，J.of.BiomolecularScreening,2002，7，11-19)和闪板测定法中，使用yATP测定作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物存在下，可检测到减少的放射性信号或根本检测不到放射性信号。此外，均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术适合用作测定方法(Sills等人，J.ofBiomolecularScreening,2002，191-214)。其它非放射性ELISA测定法使用特异性磷酸-抗体(磷酸-AB)。磷酸-AB仅结合磷酸化底物。能根据化学发光使用过氧化物酶轭合的抗-绵羊第二抗体检测这种结合(Ross等人，2002，Biochem.J.)。存在许多与细胞增殖和细胞死亡(细胞凋亡)失调相关的疾病。所关注的病症包括但不限于以下那些。本发明的化合物适合用于治疗其中存在平滑肌细胞和/或炎性细胞增殖和/或迁移入血管内层、从而导致通过该血管的血流受限的多种病症，例如在新生内膜闭塞性损伤的情况中。所关注的闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后的冠状动脉血管病、静脉移植物狭窄、吻合假体周围再狭窄(peri-anastomaticprostheticrestenosis)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。现有技术在WO2007/065518中描述了作为MET激酶抑制剂的另一些哒,衍生物。在DE19604388、WO2003/037349、WO2007/057093或WO2007/057092中描述了噻二嚷酮类。在WO03/037349A1中描述了用于对抗癌症的二氢峻，秦酮类。8由EP1043317A1和EP1061077Al获知了用于治疗免疫系统疾病、缺血性和炎性疾病的另一些哒溱类。EP0738716A2和EP0711759Bl描述了作为杀真菌剂和杀虫剂的另一些二氢歧嗪酮类和哒溱酮类。在US4，397，854中描述了作为强心剂的另一些峻-桊酮类。JP57-95964公开了另一些《溱酮类。在WO2007/075567中描述了另一些MET激酶抑制剂用于对抗癌症的用途。发明概述本发明涉及选自下組的化合物本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式(立体异构体)、对映体、外消旋物、非对映体以及水合物和溶剂合物。术语化合物的溶剂合物意指惰性溶剂分子加合到化合物上，其因它们的相互吸引力而形成。溶剂合物是例如一_或二_水合物或_醇合物。表述"有效量，，表示在组织、系统、动物或人中导致例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药剂或药学活性成分的量。此外，表述"治疗有效量，，表示与相应的未接受该量的个体相比具有如下结果的量疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善的治疗、愈合、预防或消除，或者还有疾病、不适或障碍的进展减少。表述"治疗有效量，，还包括就增加正常生理功能而言有效的量。本发明还涉及式I化合物的混合物、例如两种非对映体的混合物、例如比例为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的两种非对映体的混合物的用途。这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。药用盐和其它形式本发明所述的化合物能以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还涵盖这些化合物的可药用盐形式的用途，所述可药用盐能通过本领域已9知的操作由各种有机和无机酸和碱衍生得到。本发明的化合物的可药用盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果本发明的化合物含有羧基，则其适合的盐之一能通过使该化合物与适合的碱反应从而产生相应的碱加成盐来形成。这类碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钓；碱金属醇盐，例如乙醇钟和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。也包括化合物的铝盐。就某些化合物而言，能通过用可药用的有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，例如卣化氢，如氯化氢、溴化氩或碘化氢；其它矿物酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基-和单芳基-磺酸盐，如乙磺酸盐、曱苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，化合物的可药用的酸加成盐包括以下盐乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、磷酸二氢盐、二硝基苯曱酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油砩酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、曱磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、朴姆酸盐(palmoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不代表限于此。此外，本发明的化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这并不代表限于此。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的化合物的盐包括以下10物质的盐伯、仲和叔胺、被取代的胺，还包括天然存在的被取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N'-二爷基乙二胺(benzathine)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌淀、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡曱胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三曱胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不代表限于此。能用诸如以下的物质将含有碱性含氮基团的本发明的化合物季铵化(d-CO烷基面化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和硤化物；硫酸二(d-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C『C,8)烷基卣化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(CrCO烷基卣化物，例如,基氯和苯乙基溴。能用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明的化合物。优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这并不代表限于此。碱性化合物的酸加成盐是通过将游离碱形式与足够量的所需的酸接触、从而以常规方式形成盐来制备的。能通过将盐形式与碱接触并以常规方式分离出游离碱而再生游离碱。就某些物理性质而言游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离碱形式相当。如上所述，化合物的可药用碱加成盐是用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N，N，-二千基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过将游离酸形式与足够量的所需的碱进行接触、从而以常规方式形成盐来制备的。能通过将盐形式与酸接触并以常失见方式分离出游离酸而再生游离酸。就某些物理性质而言游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离酸形式相当。如果本发明的化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团，则本发明还涵盖多重盐。典型的多重盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二砩酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不代表限于此。就上述内容而言，可以看出，本文中的表述"可药用盐，，意指包括其盐之一的形式的化合物的活性成分，特别是如果与活性成分的游离形式或早期使用的活性成分的任何其它盐形式相比该盐形式赋予了活性成分改进的药动学性质的话。活性成分的可药用盐形式也能首次为该活性成分提供之前其不具有的所需的药动学性质，甚至能在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。本发明还涉及药剂，其包含至少一种本发明的化合物和/或其互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并任选地包含赋形剂和/或佐剂。药物制剂能以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。该类单位能包含例如0.5mg至lg、优选lmg至700mg、特别优选5mg至100mg本发明的化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法以及患者的年龄、体重和情况，或者药物制剂能以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。优选的剂量单位制剂是包含上迷曰剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，这类药物制剂能用药学领域广泛已知的方法来制备。药物制剂能适用于经由任何所需的适合的方法进行施用，例如口服(包括口含或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂能用药学领域中已知的所适于口服施用的药物制剂能以独立单位的形式进行施用，所述的独立单位例如胶嚢或片剂；粉末或颗粒；位于水性或非水性液体中的溶液或混悬剂；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。因此，例如，就以片剂或胶嚢形式口服施用而言，能将活性成分组分与无毒的可药用的口服惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等合并。粉末是通过将化合物粉碎至适当细的大小并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合来制备的。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。胶嚢是通过如上所述制备粉末混合物并填充到成型的明胶胶嚢壳中来制备的。在进行填充操作前，能向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以提高胶嚢被使用后药剂的利用度。此外，如果需要或必要，也能向混合物中掺入适合的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或p-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧曱基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、曱基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干压、加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来制备的。粉末混合物是通过将以适当方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合并任选地与粘合剂如羧曱基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂如石蜡、吸收促进剂如季盐和/或吸收剂如膨润土、高呤土或磷酸二钩混合来制备的。能通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿并将其过篩而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替代选择，能使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。能通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油对颗粒进行润滑以防止粘附在片剂铸模上。然后将被润滑的混合物压成片剂。也能将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物物质层和蜡的光泽层组成的透明或不透明的保护层。能向这些包衣中加入染料以便能区别不同的剂量单位。口服液体如溶液、糖浆和酏剂能被制备为剂量单位形式以便给定量包含预定量的化合物。糖浆能通过将化合物溶解于具有适合矫味剂的水性溶液中来制备，而酏剂是用无毒的醇性媒介物制备的。混悬剂能通过将化合物分散于无毒々某介物中来制备。也能加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。如果需要，能将用于口服施用的剂量单位制剂包封于微嚢中。也能以释放被延长或延緩的形式来制备制剂，如通过将粒状材料用聚合物、蜡等进行包衣或者包埋来制备制剂。本发明的化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物也能以脂质体递送系统如单层小嚢泡、单层大嚢泡和多层嚢泡的形式进行施用。脂质体能由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成。本发明的化合物以及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物也能用单克隆抗体作为独立载体而被递送，其中所述化合物分子与所述单克隆抗体偶联。也能将化合物偶联到作为耙向药剂载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚雍乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。还可以将化合物偶联到一类适于实现药剂控释的生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚-￡-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲性嵌段共聚物水凝胶。适于透皮施用的药物制剂能以与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂的形式施用。因此，例如，能通过离子电渗疗法使活性成分从硬骨剂中递送，如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中的通用术语中所述。适于局部施用的药用化合物能被配制成软膏剂、乳青剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，制剂优选以局部用软骨剂或乳膏剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，能将活性成分与石蜡的或水可混溶的乳膏基质一起应用。或者，能用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性成分配制成乳膏剂。适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适合的载体、特别是水性溶剂中。适于在口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。适于直肠施用的药物制剂能以栓剂或灌肠剂的形式施用。其中栽体物质是固体的适于鼻施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其以嗅的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。以具有液体作为载体物质的鼻喷雾剂或滴鼻剂形式施用的适合的制剂包含活性成分在水或油中的溶液。适于通过吸入施用的药物制剂包含细颗粒粉或雾，所述细颗粒粉或雾能通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。适于阴道施用的药物制剂能以阴道栓、卫生栓、乳骨剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式施用。适于胃肠外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂、緩冲剂、抑菌剂和溶质，由此使得制剂与被治疗的接受者的血液等张；以及水性和非水性的无菌混悬剂，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂能位于单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用水。按照处方制备的注射溶液和混悬液能由无菌粉末、颗粒和片剂制备。不言而喻的是，除了上面特定提及的组份外，制剂还可以包含本领域15中就该特定类型的制剂而言可使用的其它物质；因此，例如，适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。本发明的化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确疾病情况及其严重程度、制剂的性质和施用方法，最终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明的化合物用于治疗肺瘤生长例如结肠癌或乳癌的有效量一般为0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天，特别是通常为1至10mg/kg体重/天。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量能作为每天单次剂量或者通常以每天一系列部分剂量(如二、三、四、五或六个部分剂量)被施用，从而使得总日剂量相同。其盐或溶剂合物或生理学功能衍生物的有效量能以本发明的化合物本身的有效量的分数来确定。能认为相似的剂量适用于治疗上述其它病症。本发明还涉及药剂，其包含至少一种本发明的化合物和/或其互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并包含至少一种其它药剂活性成分。本发明还涉及由如下的独立包装組成的套药包(药盒)(a)有效量的本发明的化合物和/或其互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物；和(b)有效量的其它药剂活性成分。该套药包含有适合的容器，如盒、单个瓶、袋或安瓿。该套药包可以包含例如单独的安瓿，每个安瓿各自含有有效量的本发明的化合物和/或其互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物；和有效量的溶解或冷冻干燥形式的其它药剂活性成分。应用本发明的化合物适合作为用于哺乳动物、尤其是人的药物活性成分，以治疗酪氨酸激酶诱导的疾病。这些疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形成(或血管生成)、眼新生血管形成(糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。本发明包括本发明的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防癌症的药剂中的用途。优选治疗的癌症来源于脑癌、泌尿生殖道癌症、淋巴系统癌症、胃癌、喉癌和肺症。另一组优选的癌症形式是单核细胞性白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳癌。还包括本发明的权利要求1所述的化合物在制备用于治疗或预防其中涉及血管生成的疾病的药剂中的用途。这类其中涉及血管生成的疾病是眼病，如视网膜血管化、糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等。本发明的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防炎性疾病的药剂中的用途也属于本发明的范围。这类炎性疾病的实例包括类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发型超敏反应等。还包括本发明的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于在哺乳动物中治疗或预防酪氨酸激酶诱导的疾病或酪氨酸激酶诱导的病症的药剂中的用途，其中就该方法而言，对需要该治疗的患病哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物。治疗量根据具体疾病而改变，能由本领域技术人员不经过度尝试确定。本发明还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防:f见网膜血管化的药剂中的用途。用于治疗或预防眼病如糖尿病性视网膜病和年龄诱导的黄斑变性的方法也是本发明的组成部分。治疗或预防炎性疾病如类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎和迟发型超敏反应的用途以及治疗或预防来自骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病的骨病的用途也属于本发明的范围。表迷"酪氨酸激酶诱导的疾病或病症"是指依赖于一种或多种酪氨酸激酶活性的病理情况。酪氨酸激酶直接或间接参与多种细胞活动(包括增殖、粘着和迁移以及分化)的信号转导路径。与酪氨酸激酶活性相关的疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形成、目艮新生血管形成17(糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。本发明的化合物能施用于患者以治疗癌症，特别是快速生长的肿瘤。因此，本发明涉及本发明的化合物及其互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗激酶信号转导的抑制、调节和/或调控在其中发挥作用的疾病的药剂中的用途。本文优选的是Met激酶。优选本发明的化合物及其互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗权利要求1的化合物对酪氨酸激酶的抑制对其有影响的疾病。特别优选制备用于治疗权利要求1所述的本发明的化合物对Met激酶的抑制对其有影响的疾病的药剂的用途。尤其优选用于治疗疾病的用途，其中所述疾病为实体瘤。实体瘤优选选自肺、鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃和/或喉的肿瘤。实体瘤还优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳癌。还优选用于治疗血液和免疫系统的肿瘤的用途，优选用于治疗选自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的肿瘤的用途。能将所公开的本发明的化合物与其它已知的治疗剂、包括抗癌药组合使用本文所用的术语"抗癌药"涉及以治疗癌症为目的被施用于癌症患者的任何物质。本文所定义的抗癌治疗可以作为单一疗法应用，或除本发明的化合物外，还可以包括常规的手术或放疗或化疗。这类化疗可以包括如下类别的抗肿瘤药中的一种或多种(i)用于医学胂瘤学的抗增殖/抗肿瘤/DNA-损伤剂及其組合，如烷化剂(例如顺柏、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和喃氟啶、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春烯碱，和紫杉烷类如泰素(taxol)和泰素帝(taxotere));拓朴异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓朴替康、伊立替康和喜树碱)和细胞分化剂(例如全反式视黄酸、13-顺式-视黄酸和芬维A胺)；(ii)细胞抑制剂，如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体减量调节剂(例如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5a-还原酶抑制剂如非那雄胺；(iii)抑制癌细胞侵入的物质(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶-纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂，例如这类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2-抗体曲妥单抗[Herceptin]和抗-erbbl-抗体西妥昔单抗[C2251)、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨^/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如^-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、E-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基召-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(Cl1033));例如血小板衍生生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；(v)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗AvastinTMl，诸如公开在公布的国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中的那些化合物之类的化合物)和通过其它机理起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白-avp3功能抑制剂和血管生长抑制素)；(vi)血管损伤剂，如考布他汀A4和国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中所公开的化合物；(vii)反义疗法，例如针对上述靶标的那些，如ISIS2503、抗-Ras反义物；(viii)基因治疗方法，包括例如替代异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法；GDEPT(基因导向性酶前药治疗)方法，如使用胞嘧咬脱氨酶、胸苦激酶或细菌辨基还原酶的那些；和增加患者对化疗或放疗耐受性的方法，如多药抗药性基因疗法；和(ix)免疫方法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内方法，如使用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的转染；降低T-细胞无变应性的方法；使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，和使用抗特应抗体的芳条—。来自下表1的药剂优选但非排他性地与式I化合物组合使用。表l.烷化剂环砩酰胺洛莫司汀白消安丙卡巴肼异环磷酰胺六曱三聚氰胺美法仑磷酸雌莫司汀六曱密胺氮芥(Mechloroethamine)噻替哌链佐星苯丁酸氮芥替莫唑胺达卡巴唤司莫司汀卡莫司汀20钼物质顺铂卡铂奥沙利铂ZD-0473(AnorMED)螺钿洛铂(Aetema)Carboxyphthalatoplatimim沙铀(JohnsonMatthey)四柏BBR-3464(Hoffrnann-LaOrmiplatinRoche)异丙铂SM-11355(Sumitomo)_AP-5280(Access)_抗代谢物氮胞苷吉西他滨卡培他滨5-氟尿嘧啶氟尿苷2-氯脱氧腺苷6-巯噤呤6-硫鸟嘌呤阿糖胞苷2-氟脱氧胞苷甲氨蝶呤Idatrexate拓优得三甲曲沙脱氧考福霉素氟达拉滨喷司他丁雷替曲塞羟基脲地西他滨(SuperGen)氯法拉滨(Bioeiivision)4尹罗夫文(MGIPharma)DMDC(Hoffmann画LaRoche)乙炔基胞苷(Taiho)拓朴异构酶抑制剂安吖淀表柔比星依托泊苷替尼泊苷或米托蒽醌伊立替康(CPT-ll)7-乙基-10-羟基喜树碱拓朴替康Dexrazoxanet(TopoTarget)卢比替康(SuperGen)甲磺酸依沙替康(Daiichi)Quinamed(ChemGenex)吉马替康(Sigma-Tau)(Beaufour-Ipsen)TAS-103(Taiho)依沙芦星(Spectrum)J-107088(Merck&Co)21<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>PBI-1402(PMN刺激剂，Doranidazok(细胞凋亡ProMeticLifeSciences)促进剂，Pola)硼替佐米(蛋白酶体抑制剂，CHS-828(细胞毒性剂，Millennium)Leo)SRL-172(T-细胞刺激剂，SR反式视黄酸(分化剂，Pharma)NIH)TLK-286(谷胱甘肽-S转移MX6(细胞凋亡促进剂，酶抑制剂，Telik)MAXIA)PT-100(生长因子激动剂，Apomine(细月包凋亡促进PointTherapeutics)剂，ILEXOncology)米哚妥林(PKC抑制剂，Urocidin(细胞凋亡促进Novartis)齐寸，Bioniche)苔藓抑素-l(PKC刺激剂，Ro-31-7453(细胞凋亡促GPCBiotech)进剂，LaRoche)CDA-1I(细胞凋亡促进剂，Brostallicin(细胞凋亡促Everlife)进剂,Pharmacia)SDX-101(细月包凋亡促进剂，Salmedix)Ceflatonin(细胞凋亡促进剂，ChemGenex)烷化剂环磷酰胺洛莫司汀白消安丙卡巴肼异环砩酰胺六曱三聚氰胺美法仑磷酸雌莫司汀六曱密胺氮芥噻替哌链佐星苯丁酸氮芥替莫唑胺达卡巴嗪司莫司汀卡莫司汀28柏物质纖卡铂奥沙利铂ZD-0473(AnorMED)螺柏洛钿(Aetema)Carboxyphthalatoplatinum沙4白(JohnsonMatthey)四柏BBR3464Ormiplatin(Hoffmann-LaRoche)异丙铂SM-11355(Sumitomo)AP-5280(Access)抗代谢物氮胞苷拓优得吉西他滨三甲曲沙卡培他滨脱氧考福霉素5-氟尿嘧咬氟达拉滨氟尿苷喷司他丁2-氯脱氧腺苷雷替曲塞6-巯噪呤羟基脲6-硫鸟噤呤地西他滨(SuperGen)阿糖胞苷氯法拉滨(Bioenvision)2-氟脱氧胞苷4尹罗夫文(MGIPharma)甲氨蝶呤画DC(Hoffmann-LaIdatrexateRoche)乙炔基胞苷(Taiho)拓朴异构酶抑安吖咬卢比替康(SuperGen)制剂表柔比星甲磺酸依沙替康(Daiichi)依托泊苷Quinamed(ChemGenex)替尼泊苷或吉马替康(Sigma-Tau)米托蒽醌二氟替康伊立替康(CPT-ll)(Beaufour-Ipsen)7-乙基-10-羟基喜树碱TAS-103(Taiho)拓朴替康依沙,星(Spectrum)Dexrazoxanet(TopoTarget)J國107088(Merck&Co)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>TXD258(Aventis)(PharmaMar)埃坡霉素B(Novartis)ZD6126(AstraZeneca)T900607(Tularik)PEG-紫杉醇(Enzon)T138067(Tularik)AZ10992(Asahi)Cryptophycin52(EliLilly)!DN5109(Indena)长春氟宁(Fabre)AVLB(PrescientAuristatinPE(TeikokuNeuroPharma)Hormone)AzaepothilonB(BMS)BMS247550(BMS)BNP-7787(BioN腿erik)BMS184476(BMS)CA-4-前体药物BMS188797(BMS)(OXiGENE)Taxoprexin(Protarga)多拉司他汀-10(NrH)CA-4(OXiGENE)芳香酶抑制剂氨鲁米特依西美坦来曲哇阿4也美i旦(BioMedicines)阿那曲嗤YM-511(Yamanouchi)福美坦胸香酸合酶抑制剂培美曲塞(EliLilly)诺拉曲塞(Eximias)ZD-9331(BTG)CoFactorTM(BioKeys)DNA拮抗剂曲贝替定(PharmaMar)马磷酰胺(Baxter葡磷酰胺(BaxterInternational)International)Apaziquone(Spectrum白蛋白+32P(IsotopePharmaceuticals)Solutions)06-苄基鸟嘌呤(Paligent)Thymectacin(NewBiotics)Edotreotid(Novartis)法尼基转移酶Arglabin(NuOncologyTipifarnib(Johnson&31<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>CapCellTM(CYP450刺激剂，BavarianNordic)GCS-IOO(ga13拮抗剂，GlycoGenesys)G17DT免疫原(胃泌素抑制剂，Aphton)乙法昔罗(氧合器，AliosTherapeutics)PI-88(类肝素酶(heparanase)杏卩制齐寸，Progen)替米利芬(组胺拮抗剂，YMBiosciences)组胺(组胺H2受体激动剂，Maxim)漆唑呋才木(IMPDH抑制剂，Ribapharm)西仑吉肽(整联蛋白拮抗剂，MerckKGaA)SR-31747(IL-1激动剂，Sanofi-Synthelabo)CCI-779(mTOR-激酶抑制剂，Wyeth)依昔舒林(PDE-V抑制剂，CellPathways)CP-461(PDE-V抑制剂，CellPathways)AG-2037(GART抑制剂，Pfizer)WX-UKl(纤溶酶原激活物抑制剂，Wilex)PBI-1402(PMN刺激剂，R-氟比洛芬(NF-KB抑制剂，Encore)3CPA(NF-kB抑制刑，ActiveBiotech)西奥骨化醇(维生素D受体激动剂，Leo)131画I-TM画601(DNA拮抗剂,TransMolecular)依氟鸟氨酸(ODC抑制剂，ILEXOncology)米诺膦酸(破骨细胞抑制剂，Yamanouchi)Indisulam(p53刺激剂，Eisai)Aplidin(PPT抑制剂，PharmaMar)利妥昔单抗(CD20-抗体，Genentech)吉姆单抗(CD33抗体，WyethAyerst)PG2(造血促进剂，Pharmagenesis)ImmunoFM(三氯生漱口剂，Endo)三乙酰基尿苷(尿普前药，Wellstat)SN-4071(肉瘤药，SignatureBioscience)TransMID-107tm(免疫毒素，KSBiomedix)PCK-3145(细胞凋亡促进剂，Procyon)35ProMeticLifeSciences)硼替佐米(蛋白酶体抑制剂，Millennium)SRL-172(T-细胞刺激剂，SRPharma)TLK-286(谷胱甘肽-S转移酶抑制剂，Telik)PT-100(生长因子激动剂，PointTherapeutics)米哚妥林(PKC抑制剂，Novartis)苜藓抑素-l(PKC刺激剂，GPCBiotech)CDA-II(细胞凋亡促进剂，Everlife)SDX-101(细胞凋亡促进剂，Salmedix)Ceflatonin(细胞凋亡促进剂,ChemGenex)Doranidazole(细J包凋亡促进剂，Pola)CHS-828(细胞毒性剂，Leo)反式视黄酸(分化剂，NIH)MX6(细胞凋亡促进剂，MAXIA)Apomine(细胞凋亡促进剂，ILEXOncology)Urocidin(细胞凋亡促进剂,Bioniche)Ro-31-7453(细胞凋亡促进剂，LaRoche)Brostallicin(细胞凋亡促进齐寸,Pharmacia)该类组合治疗能借助于同时、连续或分别给予治疗中的各组分来实现。这种类型的组合产品使用本发明的化合物。测定法通过下文所述的测定法对实施例中所述的式I化合物进行了测试，发现它们具有激酶抑制活性。其它测定法由文献已知，能容易地由本领域技术人员进行(例如参见Dhanabal等人，Om"尸/f^.59:189-197;Xin等人，/必Zo/.C7^附.274:9116-9121;Sheu等人,18:4435-4441;Ausprunk等人，Dev.5^/.38:237-248;Gimbrone等人，/.jYa^/.C"wce"/wst52:413-427;Nicosia等人，/"K/fro18:538-549)。Met激酶活性的测定根据制造商的数据(Met，活性，upstate,目录号14-526)，表达Met激酶，目的在于在昆虫细胞中产生蛋白质(Sf21;草地夜蛾(S.frugiperda))，随后在杆状病毒表达载体中以"N-末端6His-标记的，，重组人蛋白质形式进行亲和色镨纯化。能使用各种可利用的测定系统测定激酶活性。在闪烁亲近测定法(Sorg等人，J.of.BiomolecularScreening,2002,7，11-19)、闪板法或过滤结合试验中，使用放射性标记的ATP("P-ATP，"P-ATP)测定作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在存在抑制性化合物的情况下，能检测到减少的放射性信号或检测不到放射性信号。此外，也能用均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术作为测定方法(Sills等人，丄^^7/Mt/ecw/"r5Vreew/"g，2002，191-214)。其它非方文射性ELISA测定方法使用特异性磷酸-抗体(磷酸-AB)。磷酸-抗体仅结合磷酸化底物。能根据化学发光使用过氧化物酶辄合的第二抗体检测这种结合(Ross等人，2002，祝oc/^附，/.)。闪才反法(Met激酶)所用的试验板是来自PerkinEimer的96-孔FlashplateK微量滴定板(目录号SMP200)。将下述激酶反应的组分吸移入测定板中。将Met激酶和底物聚Ala-Glu-Lys-Tyr(pAGLT，6:2:5:1)与放射性标记的33P-ATP—起在存在和不存在供试物质的情况下以lOOpl的总体积于室温孵育3小时。使用150fil60mMEDTA溶液终止反应。于室温进一步孵育30分钟后，抽滤出上清液，每次用200fil0.9%NaCl溶液将各孔洗涂三次。用闪烁测定仪(TopcountNXT，Perkin-Eimer)测定结合的放射性。所用的全值是不含抑制剂的激酶反应。这应为约6000-卯00cpm。所用的药理学零值是O.lmM终浓度的星孢素。使用RS1_MTS程序测定抑制值(IC50)。每个孔中的激酶反应条件30pl测定緩冲液lOpl在含有10%DMSO的测定緩沖液中的待测物质10^1ATP(终浓度lpM无i欠射性，0.35fiCi33P-ATP)3750^1在测定緩冲液中的Met激酶/底物混合物；(10ng酶/孔，50ngpAGLT/孔)所用的溶液-测定緩冲液50mMHEPES3mM氯化镁3nM正钒酸钠3mM氯化锰(II)lmM二硫苏糖醇(DTT)pH=7.5(使用氢氧化钠设定)-终止溶液60mMTitriplexIII(EDTA)33pATP:Perkin-Elmer;-Met激酶Upstate,目录号14-526，储备液lng/10|iil;比活性954U/mg;-聚-Ala-Glu-Lys画Tyr，6:2:5:1:Sigma目录号P1152体内试验(图1/1)实验操作:雌性Balb/C小鼠(培育者CharlesRiverWiga)到达时为5周龄。使它们适应我们的饲养条件7天。然后对每只小鼠骨盆区域内皮下注射在lOO^ilPBS(无Ca抖和Mg++)t的4百万个TPR-Met/NIH3T3细胞。5天后，将动物随机分成3組，以使由9只小鼠組成的每组具有110^1的平均肿瘤体积(范围55-165)。对照組每天施用100jil媒介物(0.25。/。甲基纤维素/100mM乙酸盐緩沖液，pH5.5),治疗组每天施用200mg/kg溶于媒介物中的"A56"或"A91"(体积同样是100^1/动物)，在各情况下都通过胃管施用。9天后，对照组的平均体积为1530^1，终止实验。肿瘤体积的测量:使用游标卡尺测量长度(L)和宽度(B)，用式LxBxB/2计算肿瘤体积。饲养条件:每笼4或5只动物，用市售鼠料(Sniff)喂养。化合物"A18"和"A22"具有明显的抗肿瘤作用。38，"常规后处理"意指如果必要，加入水；如果必要，将pH调节至2-10，这取决于终产物的构成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，将有机相用硫酸钠干燥，蒸发，通过珪胶色谱法和/或通过结晶法纯化残余物。在硅胶上的Rf值；洗脱剂乙酸乙酯/曱醇9:l。质傳(MS):￡1(电子碰撞离子化)1\1+FAB(快速原子轰击)(M+H)+ESI(电喷雾离子化)(M+H)+APCI-MS(大气压化学离子化-质镨)(M+H)+。质镨(MS):EI(电子碰撞离子化)!VrFAB(快速原子轰击)(M+H)+ESI(电喷雾离子化)(M+H)+APCI-MS(大气压化学离子化-质镨)(M+H)+。HPLC/MS分析用从20至100%水/乙腈/0.01%三氟乙酸的210秒梯度以2.2ml/min的流速在3nSilica-Rod柱中进行，在220nm处检观寸。HPLC分才斤(方法A)柱ChromolithRP18e100"mm流速2ml/min溶剂A:1120+0.1%三氟乙酸溶剂B:乙腈+0.1%三氟乙酸梯度5miii0-4min:99:1->1:994國5min:1:99-1:99HPLC分析(方法B)柱ChromolithRP18e100*3mm流速4ml/min溶剂A:H20+0.05%HCOOH溶剂B:乙腈十10%溶剂A梯度8mint0-1min:99:1画>99:11-7min:99:1-1:997-8min:1:99->1:99HPLC分析(方法C)流速2ml/min99:01-0:100水+0.1。/。(体积)TFA:乙腈十0.1。/。(体积)TFA0.0-0,2min:99:010.2-3.8min:99:01—>0:1003.8-4.2min:0:100柱Chromol"hPerformanceRP18e;100mm长，内径3mm，波长220nm保留时间Rt以分钟minj表示。实施例1(比较例)类似于下面的流程进行下列化合物的制备6-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基1-千基}-211-峻嚷-3-酮("A229")，2-[3-(5-溴嘧啶-2-基)千基卜6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮("A230")和2-[3-(5-羟基嘧咬-2-基)千基卜6-(l画曱基画IH-吡唑-4-基)JH画哒噪國3-酮("A231")，40THF将12.4g(43.6mmol)5-溴-2-(3-氯甲基苯基)嘧啶和14.2g(43.6mmol)碳酸铯加入到7.68g(43.6mmol)6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-2H-哒嚷-3-酮在90mlDMF中的混悬液中，将该混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物加入到400ml水中。抽滤出得到的沉淀，用水洗涤并真空干燥；得到2-[3-(5-溴嘧啶-2-基)节基卜6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮，为黄-棕色晶体；m.p.l84°C;ESI423，425。将10.9g(42.9mmol)双(频哪醇合)二硼和9.72g(99.0mmol)乙酸钾加入到14.0g(33,0mmol)2-[3-(5-溴嘧啶-2-基)千基l-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-2H-哒溱-3-酮在65mlDMF中的混悬液中，然后在氮气下将该混合物加热到70°C。在该温度下搅拌15分钟后，加入695mg(0.99mmol)氯化双(三苯膦)钯(II)，将反应混合物在70。C下在氮气下搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温，加入水和二氯甲烷，通过硅藻土过滤混合物，并分离出有机相。在硫酸钠上干燥有机相，蒸发，将残余物用2-丙醇重结晶6-(l-41曱基-lH-吡唑-4-基)-2-(3-[5-(4，4，5，5-四甲基-l,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基l苄基)-2H-哒噪-3-酮，为灰色晶体；m.p.204。C;1H-NMR(d6-DMSO):5[ppm〗-1,34(s,12H)，3.87(s,3H〉'5.35(s,2H)'7.05(d,J-9.6Hz，1H)，7.52(m，2H),7.80(d,J=9,6Hz,1H)，7.89(s，1H),8.21(s,1H),8.35(m，1H),8.45(bs，1H),9.01(s,2H).在冰冷却下，将8.50g(85.1mmol)过硼酸钠分份加入到13，4g(28.4mmol)6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-2-(3-5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]千基卜2H-延溱-3-酮在55mlTHF和55ml水中的混悬液中，将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用硅藻土抽滤过滤。将滤液真空浓缩至约原体积的一半，并用2N盐酸将pH调至l。将得到的沉淀抽虑，用水洗涤并真空千燥2-3-(5-羟基嘧啶-2-基)节基j-6-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮，为浅-米黄色晶体m.p.239。C;ESI361。将394mg(1.50mmol)三苯膦和242jil(2.00mmol)4-(2-羟基乙基)吗啉依次加入到360mg(1.00mmol)2-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)千基]-6-(l-甲基-111-吡唑-4-基)-211-哒嚷-3-酮在2mlTHF中的混悬液中。然后在冰冷却下緩慢滴加294nl(1.50mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。将得到的溶液在室温下搅拌18小时。真空蒸发反应混合物，将油状残余物溶于2-丙醇中。一段时间之后形成固体，将该固体抽滤出来，用2-丙醇和叔丁基曱基醚洗涤并真空干燥6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-2-(3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基卜千基)-2H-哒嚷-3-酮("A229"),无色晶体；m.p.134。C;ESI474;1H-NMR(d6-DMSO):5[ppm=2.48(m'4H),2.73(t'J=5.5Hz'2H),3,57(m,4H)'3.87(s,3H),4.30(t，J=5.5Hz，2H)，5.33(s,2H)，7.05(d，J=9,5Hz'1H),7.43(dt,山-7.3Hz,J2=1.5Hz，1H),7.47(t,J=7.5Hz,1H)，7.80(d,J=9.5Hz，1H)'7,89(s，1H),8.21(s,1H),8.22(dt,山=7.5Hz'J2=1.5Hz，1H),8.28(bs,1H)'8.64(s，2H).由"A229"形成盐，得到对甲M酸盐和磷酸盐。在标准条件下类似地得到了以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>实施例3(比较例)类似于下面的流程进行化合物3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基曱氧基)嘧啶-2-基j节基)-6-氧代-l，6-二氢歧噪-3-基)千腈("A257")的制备将17.7g(67.8mmol)三苯膦加入到13.0g(56.5mmol)3-(5-羟基嘧啶-2-基)苯曱酸曱酯和13,4g(62.1mmol)N-Boc-哌咬基甲醇在115mlTHF中的混悬液中，将该混合物冷却至5。C。在搅拌下，历经45分钟将13.31111(67,8mmol)偶氮二甲酸二异丙酯滴加到保持在该温度的混悬液中。在室温下搅拌反应混合物1小时。随后加入另外的22.2g(84.7mmol)三苯膦和16.6ml(84.7mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。在室温下搅拌反应混合物18小时并真空蒸发。抽滤出得到的固体，用乙醚洗涤，在硅胶柱上进行色i普处理，用二氯曱烷/曱醇作为洗脱剂4-[2-(3-曱氧基羰基苯基)嘧啶-5-基氧基甲基-哌啶-l-甲酸叔丁酯，为柠檬-黄色晶体；m.p.166°C;ESI428。在氮气下，将25ml(25mmol)1M氩化二异丁基铝的THF溶液滴加到1.71g(3.99mmol)4-[2-(3-甲氧基羰基苯基)嘧啶-5-基氧基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯在20mlTHF中的混悬液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，加入1ml饱和硫酸钠溶液。将所得沉淀抽滤出来，用THF和热的2-丙醇洗涤。将滤液蒸发并用叔丁基甲基醚重结晶{3-[5-(1-曱基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基苯基}甲醇，为米黄色晶体；m.p.175。C;ESI314。将264mg(1.30mmol)3-(6-氧代-l，6-二氢喊唤-3-基)千腈和397mg(1.5mmol)三苯膦依次加入到313mg(1.00mmol){3-[5-(1-甲基哌啶-4-基曱氧基)嘧啶-2-基]苯基}甲醇在2mlTHF中的溶液中。在冰浴中冷却反应混合物，在搅拌下滴加294fil(L5mmol)偶氮二曱酸二异丙酯。将反应混合物在室温下搅拌18小时并蒸发。用二氯曱烷/曱醇在硅胶柱上对残余物进行色镨处理。将含产物的级分合并，蒸发，将残余物用叔丁基曱基醚消化，抽滤出来并真空干燥3-(1-{3-[5-(1-曱基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基千基}-6-氧代-1，6-二氢歧唤-3-基)苄腈，为无色晶体；m.p.177°C;ESI493;1H-NMR(d6-DMSO):5[ppm=1.33(m,2H),1.75(m,3H)，1.89(m，2H)，2.17(s,3H)，2.80(m,2H)'4.05(d,J=6.1Hz，2H)，5.45(S，2H)'7.16(d，J=10Hz，1H),7.49(m'2H)，7.73(t，J=7.8Hz，1H)，7.93(d，J=7.8Hz,1H),8.17(d,J=10Hz,1H)，8.24(m,2H),8.38(m，2H)，8.64(s'2H).由"A257"形成盐，得到半硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐和盐酸盐。实施例4在标准条件下类似于实施例3得到了以下化合物。45<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>1HNMR(400MHz,DMSO-d6)5[ppm]8,654(s,2H),8,375(m，2H),8,237(m，2H),8,167(d,1H)，7,927(d，1H)，7,719(t,1H),7,491(m，2H),7,157(d,1H),5,447(s,2H),4.087(d,2H),3,977(m,2H),3,195(d,2H)，2,585(m,2H),2,545(s，3H),2,356(m,1H)，1,947(m,1H),1,896(m,2H)'1,466(m,2H)'A12"3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基曱氧基)嘧啶-2-基]-节基}-6-氧代-l，6-二氢哒嚷-3-基)千腈，富马酸盐，HNMR(400MHz,DMSO-d6)5[ppm]8,654(s'2H)，8,377(m,2H)'8,218-8,250(m，2H),8,167(d,1H),7,926(d,1H),7,716(t，1H),7.476-7,489(m，2H),7,156(d,1H),6,546(s,2H)，5,445(s，2H)'4纖(d，2H),3,019(d,2H),2,365(s,3H)，2,273(t'2H),1,307=1,890(m,3H),1,386-1,462(m'2H)'A13"3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基卜节基}-6-氧代-l，6-二氢钛溱-3-基)卡腈，马来酸盐，HNMR(400MHz,DMSO-d6)5[ppm9,451(sb，1H),8,655(s,2H),8,379(m，2H),8,248(m,2H),8,170(d,1H),7,930(d,1H),7,719(t,1H),7,493(m,2H)，7,160(d，1H),6,032(S),5,450(s,2H),4.120(d,2H),3,442(m,2H),2邻0(m,2H)，2,764(s,3H),2,026(m,3H),1,571(m，2H)'A14"3-(1-{3-[5-(1-曱基哌啶-4-基曱氧基)嘧啶-2-基1-千基}-6-氧代-l，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈，对甲苯磺酸盐1H國R(400MHz,DMSO-d6)59,117(sb,1H),8邻1(s,2H)，8，375(m,2H)，8,240(m,2H),8,171(d,1H)，7,929(d,1H),7,719(t'1H),7,486(m,4H),7,158(d,1H),7,109(d,2H),5,448(s,2H),4,106(sb,1H),3,460(sb,2H)，2,772(s,3H),2,284(s,3H),1,998(m,3H)，1,513(m,2H)药理学数据表l本发明的一些化合物的Met激酶抑制作用47<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>下列实施例涉及药剂实施例A:注射小瓶使用2N盐酸将100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠在31重蒸馏水中的溶液调节至pH6.5，无菌过滤，转入注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg活性成分。实施例B:栓剂将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具中，使其冷却。每枚栓剂含有20mg活性成分。实施例C:溶液制备lg式I的活性成分、9.38gNaH2P04.2H20、28.48gNa2HP04'12H20和O.lg苯扎氯铵在940ml重蒸馏水中的溶液。将pH调节至6.8,将溶液补足至ll，通过照射灭菌。该溶液能以滴眼剂的形式使用。实施例D:软膏剂将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。实施例E:片剂按照常身见方式将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，使得每片含有10mg活性成分。实施例F:糖锭剂类似于实施例E压制片剂，随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的包衣层包衣。实施例G:胶囊剂以常规方式将2kg式I的活性成分装入硬明胶胶嚢中，使得每粒胶嚢含有20mg活性成分。实施例H:安瓿将1kg式I的活性成分在601重蒸馏水中的溶液过滤灭菌，转入安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg活性成分。权利要求1.选自下组的化合物<tablesid="tabl0001"num="0001"wi="164"><table><tgroupcols="2"><colspeccolname="c001"colwidth="12%"/><colspeccolname="c002"colwidth="88%"/><thead></column></row><row><column><entrymorerows="1">编号</entry><entrymorerows="1">名称和/或结构</entry></column></row></thead><tbody></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A1”</entry><entrymorerows="1">6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮，硫酸盐</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A2”</entry><entrymorerows="1">6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮，甲磺酸盐</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A3”</entry><entrymorerows="1">6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮，苯磺酸盐</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A4”</entry><entrymorerows="1">6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮，对甲苯磺酸盐</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A5”</entry><entrymorerows="1">6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮，富马酸盐</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A6”</entry><entrymorerows="1">6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮，马来酸盐</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A7”</entry><entrymorerows="1">3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈，盐酸盐一水合物</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A8”</entry><entrymorerows="1">3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈，氢溴酸盐</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A9”</entry><entrymorerows="1">3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈，甲磺酸盐</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A10”</entry><entrymorerows="1">3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈，苯磺酸盐</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A11”</entry><entrymorerows="1">3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈，苹果酸盐</entry></column></row></tbody></tgroup></column></row><table></tables><tablesid="tabl0002"num="0002"wi="164"><table><tgroupcols="2"><colspeccolname="c001"colwidth="12%"/><colspeccolname="c002"colwidth="88%"/><thead></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A12”</entry><entrymorerows="1">3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈，富马酸盐</entry></column></row></thead><tbody></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A13”</entry><entrymorerows="1">3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈，马来酸盐</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">“A14”</entry><entrymorerows="1">3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈，对甲苯磺酸盐</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1"></entry><entrymorerows="1"></entry></column></row></tbody></tgroup></column></row><table></tables>以及其互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。2.药剂，其包含至少一种权利要求1的式I的化合物和/或其互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并任选包含赋形剂和/或佐剂。3.权利要求1的化合物以及其互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗激酶信号转导的抑制、调节和/或调控在其中起作用的疾病。4.根据权利要求3所述的权利要求1的化合物以及其互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗权利要求1-14的化合物对酪氨酸激酶的抑制对其有影响的疾病。5.根据权利要求3所述的在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗权利要求1的化合物对Met激酶的抑制对其有影响的疾病。6.根据权利要求4或5所述的用途，其中被治疗的疾病是实体瘤。7.根据权利要求6所述的用途，其中所述实体瘤源自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉和/或肺的肿瘤。8.根据权利要求6所述的用途，其中所述实体瘤源自单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳癌。9.根据权利要求7所述的用途，其中所述实体瘤源自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳癌。10.根据权利要求4或5所述的用途，其中被治疗的疾病是血液和免疫系统的肿瘤。11.根据权利要求10所述的用途，其中所述肺瘤源自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。12.药剂，其包含至少一种权利要求l的化合物和/或其互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并包含至少一种其它药剂活性成分。13.套药包(药盒)，其由以下的独立包装组成(a)有效量的权利要求1的化合物和/或其互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和(b)有效量的其它药剂活性成分。全文摘要选自权利要求1的化合物组的化合物是酪氨酸激酶、尤其是Met激酶的抑制剂，能用于治疗尤其是肿瘤。文档编号C07D413/14GK101687857SQ200880023056公开日2010年3月31日申请日期2008年7月4日优先权日2007年7月12日发明者A·布劳卡特,D·多施,F·施蒂贝尔,O·沙特申请人:默克专利有限公司