专利名称：：和厚朴酚类似物及其在治疗癌症中的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于原发性和转移性癌症治疗的新方法和组合物。这些方法和组合物利用和厚朴酚类似物。这些化合物以及包含该化合物的组合物用于治疗人类原发性和转移性癌症特别有用。本发明还涵盖该治疗性化合物或组合物的各种给药模式。本发明在美国国家卫生研究院资助的No.AR47901基金支持下完成，政府在本发明中具有一定的权利。
背景技术：
：天然产物是低分子量血管生成抑制剂的主要来源，转化的内皮细胞系SVR已用来筛选天然产物提取物以分离抗血管生成和抗肿瘤的化合物(Arbiseretal.，J.Biol.Chem.，Vol.278，Issue37,35501-35507，S印tember12,2003)。广玉兰(Magnoliagrandiflora，也称"荷花玉兰")的水提取物在这些SVR增殖分析中表现出较强的活性，且低分子量化合物和厚朴酚是玉兰(magnolia,木兰，厚朴)提取物的活性成分。和厚朴酚的分子式如下和厚朴酚在体外表现出有效的抗SVR细胞增殖的活性。此外，与成纤维细胞相比，和厚朴酚表现出对原发性人内皮细胞的优先抑制，且该抑制可被针对TNF。相关诱导凋亡配体的抗体所拮抗。在体内，和厚朴酚对于抗裸鼠体内的血管肉瘤高度有效。临床前数据表明，和厚朴酚是一种可全身应用的非毒性血管生成抑制剂，且可促进凋亡。现在仍然需要没有不良反应的癌症疗法，不良反应通常由传统化疗药物的非选择性引起。尽管和厚朴酚是一种活性化合物，但开发活性更强的和厚朴酚类似物将是有益的。本发明提供这些类似物和包含该类似物的药物组合物以及利用该类似物治疗癌症的方法。
发明内容本发明披露了化合物、包含该化合物的药物组合物以及其制备方法和用途。在一种实施方式中，该化合物是和厚朴酚类似物，其可通过使和厚朴酚中的一个或两个双键与合适的反应物发生反应形成环丙烷、环氧化合物、硫杂丙环或氮丙啶环。还可使用类似于和厚朴酚且其中一个或两个苯环用杂芳环代替的核心结构。芳/杂芳环与环丙烷、环氧化合物、硫杂丙环或氮丙啶环之间的连接子由和厚朴酚的连接子改变而来，其中长度上其可从一个延伸至三个碳原子，且其中一个碳原子用0、S或氨基代替。此外，中心芳/杂芳环上的羟基中的一个或两个可转化为烷基磷酸酯(alkylphosphateester)或者二氯乙酸酯。代表性的化合物包括和厚朴酚二环氧化物以及和厚朴酚单环氧化物。本发明还披露了这些和厚朴酚类似物的合成、表征及抗肿瘤潜能评估。该和厚朴酚类似物抑制血管生成和/或诱导凋亡，因此对于杀死生长期癌细胞是有效的。用这些化合物中的一种或多种的治疗选择性杀死癌细胞而不杀死健康细胞，从而提供选择性抗癌治疗。最重要的，这些化合物可以有效抵抗已转移的癌细胞。该药物组合物包括有效量的本文所述化合物以及药学可接受的载体或赋形剂。当以有效量应用时，该化合物可作为治疗剂预防和/或治疗多种癌症，特别是转移癌(metasticizedcancer)，可以认为其在该作用方面是安全有效的。可治疗和/或预防的代表性癌症包括黑色素瘤、白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、中枢神经系统(CNS)癌、肾癌、卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌。本发明的前述和其他方面将在下文列出的详细说明和实施例中进行详细阐述。图1是一个图表，示出了和厚朴酚二环氧化物在体内抗肿瘤细胞的效力(平均肿瘤体积)。具体实施例方式本文披露了化合物、包含该化合物药物组合物以及其制备方法和应用。下列定义对于理解本文所述的本发明的范围将比较有用。如本文中使用的，"烷基"指包含C「C8、优选C「C5的直链或支链烷基，如甲基、乙基或异丙基；"取代的烷基"指还具有一个或多个取代基如羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、芳基、杂环基、卤素、氨基、羧基、氨基甲酰、氰基等的烷基；"烯基"指包含CfCs优选Q-Cs且具有至少一个碳_碳双键的直链或支链烃基；"取代的烯基"指还具有一个或多个如上所定义取代基的烯基；"环烷基"指饱和或不饱和的非芳香含环基团，包含3至8个碳原子优选3至6个碳原子；"取代的环烷基"指还具有一个或多个如上所限定取代基的环烷基；"芳基"指具有6至10个碳原子的芳香基；"取代的芳基"指还含有一个或多个如上所定义取代基的芳香基；"烷基芳基"指烷基取代的芳香基；"取代的烷基芳基"指还含有一个或多个如上所定义取代基的烷基芳基；"芳基烷基"指芳基取代的烷基；"取代的芳基烷基"指还含有一个或多个如上所定义取代基的芳基烷基；"杂环基"指包含一个或多个杂原子(例如，0，N，S)作为该环结构的一部分且环中含有2至7个碳原子的饱和或不饱和环基团；"取代的杂环基"指还含有一个或多个如上所定义取代基的杂环基。I.化合物化合物是和厚朴酚类似物、这些化合物的前药或者代谢产物以及其药学可接受盐，其中和厚朴酚中的一个或两个双键已用环丙烷、环氧化合物、硫杂丙环或氮丙啶环代替，可选的还包含其他结构修饰和可选的取代。在一种实施方式中，化合物具有如下分子式分子式I其中W是(CHR2)n、0-(CHR2)n、S-(CHR2)n、或NR2-(CHR2)n，可选地用卣素如氟取代(艮卩，(CF》n等)，X是0、S或NR2，Y是键合于取代基G的N或C，R1是H、烷基磷酸酯、二氯乙酸酯、三氟甲基或丙戊酸酯，f是H、烷基、芳基、芳基烷基或烷基芳基，并且当键合于碳时可为卤素，如氟，n是从1至4的整数，代表性的取代基G包括(V6烷基(包括环烷基)、烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、-OR'、-NR3R4、_CF3、-CN、_N02、_C2R3、-SR3、_N3、-C(=0)NR3R4、-NR3C(=0)R3、-C(=0)R3、-C(=0)OR3、_OC(=0)R3、_OC(=0)NR3R4、_NR3C(=0)OR3、-S02R3、-S02NR3R4和-服350213，其中R3和R4独立地是H、Q—6烷基、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基(如节基)；Z是从0至3的整数，但在任何情况下均不能超过环中碳原子的数量，芳香环中的一个或两个可用噻吩、吡咯或呋喃代替，以及三元环中的一个可用双键代替(即，X表示其所连两个碳原子之间的键)。—种实施方式中，氟部分(fluoromoiety)存在于一个或两个OR1基的邻位。在该实施方式的一个方面，每一个Y均是CF。另一种实施方式中，化合物具有如下分子式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>分子式II其中W、X、R1、R2、G、n和z如上所限定，且其中三元环之一可用双键代替。在另一种实施方式中，该化合物具有如下分子式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中W、Rl和R2如上所限定的，且其中一个环氧化物环可用双键代替。代表性的单个化合物包括如下以上所示出的化合物具有可以顺式或反式(EorZ)形式存在的双键，环氧化物环上还具有手性碳，其可为R或S构象，或者其混合物。代表这些化合物不同立体异构形式和异构体形式的单个化合物也在本发明的范围内。分子式为上述任何一个的化合物均可以消旋混合物或纯对映体的形式存在，或者存在不同程度的对映体过量，而且消旋混合物可利用已知的手性分离技术来纯化。该化合物可为游离碱形式或盐形式(例如，作为药学可接受的盐)。合适的药学可接受盐的实例包括无机酸加成盐如硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐如乙酸盐、半乳糖二酸盐(galactarate)、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；具有酸性氨基酸的盐如天冬氨酸盐和谷氨酸盐；碱金属盐诸如钠和钾(盐)；碱土金属盐如镁和钙；铵盐；有机碱盐如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺和N，N'-二苄基乙二胺；以及具有碱性氨基酸的盐如赖氨酸和精氨酸的盐。在某些情况下，盐类可为水合物或乙醇溶剂化物。盐的化学计量将随构成的性质而不同。II.制备该化合物的方法分子式I的化合物具有联二芳基(biaryl)、芳基-杂芳基或联二杂芳基(bi-heteroary)的核心结构，其中每一个环均包含羟基和侧链。根据W的定义，该侧链可包括醚、硫醚或芳/杂芳环与该三元环之间的氨桥，根据X的定义，三元环可为环丙烷、环氧化合物、硫杂丙环或氮丙啶。通常，用于生成联二芳基、芳基-杂芳基或联二杂芳基核心结构的方法是已知的，涉及到卤代芳基与芳基无机金属化合物之间的偶联化学反应，如芳基锂或芳基锌卤化物。在偶联化学反应过程中，芳/杂芳环上合适位置存在的羟基可利用已知保护基团加以保护。理想的，该芳/杂芳环或者包含合适的侧链或侧链前体，或者包括合适的官能度来结合该侧链。双键可作为用于环丙烷、环氧化合物、硫杂丙环或氮丙啶环的前体，如下文将详细讨论的。因此，利用已知的起始原料，我们可以偶联两个恰当取代的芳环、一个芳环和一个杂芳环或者两个杂芳环，如果该侧链或侧链前体尚未连接，则可结合侧链或侧链前体，并将一个或多个侧链前体(即双键)转化为环丙烷、环氧化合物、硫杂丙环或氮丙啶环。下文将详细阐述实现这些转化的代表性工艺。糊禾幅禾卜隱诚麵米特成'禾幅禾卜瞎垂和厚朴酚可用作某些和厚朴酚类似物的起始原料，主要是其中对和厚朴酚的修饰是将一个或两个双键转化为环丙烷、环氧化合物、硫杂丙环或氮丙啶环的那些类似物。将双键转化为这些环的化学过程将在下文详细讨论。g^錢、錢-^魏禾瞎二M柳始成'联二芳基、芳基-杂芳基和联二杂芳基环可利用如Negishi偶联反应来制备。该反应涉及镍或钯催化的有机锌化合物与多种卤化物(芳基和杂芳基卤化物)的偶联。例如，2_溴_嘧啶可与叔丁基锂反应生成锂盐，该锂盐与氯化锌发生反应生成2-氯化锌盐。该氯化锌盐可与例如2-氯吡啶偶联生成联吡啶(即，2，2'-联吡啶)。Negishi偶联反应涉及有机金属盐的形成，而且芳/杂芳环中存在的任何羟基均呈去质子化，除非其用合适的保护基团加以保护。此外，这些羟基的任何二氯乙酸酯和烷基磷酸酯类似物均将能够与有机金属盐发生反应，因此任何二氯乙酸酯和烷基磷酸酯类似物最好均在Negishi偶联步骤之后制备。通常，联苯环可通过使氟代芳环与芳基锂化合物发生反应而制备。该反应可认为利用苯炔中间体而进行。其中W是烷某或卤代烷某的化合物其中W是(V4烷基或卤代烷基的化合物，如全氟烷基或任何氟化类似物(从含一个氟原子至彻底全氟化)，可通过多种方法制备，包括a)在芳/杂芳环偶联形成联二芳基、芳基_杂芳基或联二杂芳环的过程中，具有合适的C卜4烷基部分，其中侧链末端具有双键，或者b)芳/杂芳环上包括可转化为C卜4烷基部分的官能团，其中侧链末端连接有双键。例如，如果卤化物存在于芳/杂芳环中的一个上，其可例如利用传统偶联化学与卤代烯烃(如烯丙基卤(也称为3-卤代-丙-1-烯，例如烯丙基溴)，4-卤代-丁-1-烯，5_卤代_戊-1-烯或6-卤代-己-1-烯)发生反应，形成芳基_烯烃或杂芳基_烯烃中间体。偶联反应后，双键可转化为合适的三元环如环丙烷、环氧化合物、硫杂丙环或氮丙啶。上文列出的含双键部分将生成含(CH2)部分的三元环，但如果需要其他官能化，则卤代烯烃的=CH2末端上的一个氢可用烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基取代。这样的含双键的物质为本领域技术人员所熟知，或者可利用传统化学方法而方便的制备。如果芳/杂芳环偶联过程中，存在一种或多种含双键部分，则在该偶联过程中，它们不会发生干扰或者被破坏。类似的，如果偶联化学反应过程中，芳/杂芳环上存在含环丙烷环的侧链，则该环在偶联化学反应过程中不会受到不良影响。然而，如果偶联化学反应过程中侧链上存在X、0、S或Nf，则这些基团可能受到不良影B向，因此优选首先提供双键部分，然后将其转化为所需要的环丙烷、硫杂丙环或氮丙啶部分。其中W是0-(CHR2)n、S-(CHR2)n或(CHR2)n的化合物其中W是0-(CHR2)n、S-(CHR2)n或NR2-(CHR2)n的化合物可通过多种方法制备，包括a)在芳/杂芳环偶联形成联二芳基、芳基_杂芳基或联二杂芳环的过程中，具有合适的0-(CHR2)n、S-(CHR2)n、或NR2-(CHR2)n烷基部分，其中双键连接在侧链末端，或者b)芳/杂芳环上包括受保护的羟基、硫羟基或氨基，其可去保护随后转化为0-(CHR2)n、S-(CHR2)n或NR2-(CHR2)n部分，其中双键连接在侧链末端。后一种方法可例如通过羟基、硫醇或胺与溴代烯烃(如上所述)发生反应而形成酯、硫酯或胺键而实现。在某些实施方式中，需要将卤素如氟结合至烷基(即(CF2)n)。利用本领域技术人员已知的技术，这些氟化部分可很容易结合。^雄靴娜昏藩连接含双键的侧链后，一个或两个双键可转化为环丙烷环。该环丙烷环可包含CH2部分，或者可用一个或两个甲基取代。本文所述衍生物包括其中一个或两个双键用(未取代，单烷基或双烷基，其中烷基可被取代或未取代，优选甲基)环丙基替换的衍生物。烷基如甲基、二烷基如二甲基和未取代的环丙烷衍生物的合成为本领域技术人员所熟知，且涉及例如溴仿反应以形成二溴环丙烷衍生物，随后与氢化物或烷基锂发生计量学反应。芳基锂将提供环丙烷环上的芳基取代。如果环丙烷环上需要氟取代，其可通过例如利用已知化学过程用氟代替溴而实现。将双键转化为环氧化物环连接含双键的侧链后，一个或两个双键可转化为环氧化物环。环氧化物环可例如通过使双键与间氯过氧苯甲酸发生反应而形成。可替代的，环氧化物环可通过双键的卤氢化形成卤代醇然后加入碱来形成。通常，卤代醇常常通过利用卤素的水溶液将含水次氯酸(H0C1)或次溴酸(HOBr)添加至烯烃而形成，其中该反应通过形成中间体卤鎗离子而进行。碱使羟基去质子，其随后亲核取代卤素而形成环氧化物环。反应条件可根据该中间体上其他取代基对该反应条件的敏感性而进行选择。将双键转化为硫杂丙环连接含双键的侧链后，一个或两个双键可转化为硫杂丙环。硫杂丙环可例如通过双键的溴化随后在硫化钠中进行S'-取代而形成(参见例如，ChoiJetal(1995)Bull.Korean.Chem.Soc.，16，189—190，ConvenientSynthesisofSymmetricalSulfidesfromAlkylHalidesandEpoxides)。将双键转化为氮丙瞎环连接含双键的侧链后，一个或两个双键可转化为氮丙啶环。氮丙啶环可例如通过用p-甲苯磺酰胺选择性氮杂啶化烯烃(由己内酰胺二铑(II)催化)而形成。氮丙啶通过胺溴化及随后碱诱导的闭环而形成。参见例如A.J.Catino，J.M.Nichols,R.E.Forslund，M.P.Doyle，Org.Lett.，2005，7，2787-2790。羊碟白備户禾战船户如本文中所讨论的，芳/杂芳环上存在的羟基可能在合成的部分需要保护，并在之后的某个时间去保护。保护基团以及去除它们的方法为本领域中技术人员所熟知，且在例如T.W.GreeneandP.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3"Edition,JohnWiley&Sons,NewYork(1999)中有所阐述。,碟靴雄翻旨通过使羟基与磷酸化试剂(如磷酸酐、聚磷酸、三氯氧磷和五氧化磷)发生反应，可将芳/杂芳环上、和厚朴酚本身上以及和厚朴酚类似物上存在的一个或两个羟基转化为磷酸酯(即，其中Rl是磷酸酯部分)，包括烷基磷酸酯。,雜m二氯，gK麵翻旨通过使羟基与二氯乙酸、丙戊酸、其活化形式发生反应，可将芳/杂芳环上、和厚朴酚本身上以及和厚朴酚类似物上存在的一个或两个羟基转化为二氯乙酸酯和/或丙戊酸酯(即，其中Rl是二氯乙酸酯部分、C12CHC(0)_或丙戊酸酯部分)。通过酸催化剂及随后水的形成(通常通过恒沸蒸馏而除去)，或者通过在叔胺如三乙胺存在的情况下与二氯乙酸或丙戊酸的酰基卤或酸酐形式发生反应该二氯乙酸或丙戊酸可直接偶联于羟基。,碟靴力H氟扁利用本领域技术人员已知的技术，人们可以很容易从和厚朴酚或其类似物开始而将一个或两个羟基转化为三氟甲醚。例如，和厚朴酚或其类似物的醇盐可与三氟碘甲烷发生反应，形成三氟甲醚。用来制备本文和厚朴酚类似物的起始原料可以商购或者可从商品化原料制备。那些不能商购的起始原料可利用与所需特定部分和特定取代相关的多种合成方法学进行制备。合成方法学的变动对于有机合成领域的技术人员来说是极其显而易见的。本领域技术人员将易于理解，可以很容易将其他取代基结合至芳香或杂芳香环(用作制备和厚朴酚类似物的起始原料)上以及和厚朴酚骨架内的其他位置。这样的取代基本身将提供有用的属性，或者用来指导进一步的精细合成。通常，添加侧链之前，可将取代基添加入苯环、杂芳环、联苯基部分、苯基-杂芳基和/或联二杂芳基部分。通过重氮盐中间体，可从相应氨基化合物合成芳/杂芳环的重氮化部分携带取代基的多种其他类似物。重氮盐中间体可利用已知化学方法进行制备，例如，如上所述的。芳环或杂芳环的硝化结果以及随后与亚硝酸盐发生反应，通常在酸存在的情况下，可在芳/杂芳环上生成氨基官能性。其他取代的类似物可利用本领域技术人员已知的通用技术从重氮盐中间体(包括但不限于羟基、烷氧基、氟、氯、碘、氰基和巯基)产生。例如，羟基_芳/杂芳类似物可通过使重氮盐中间体与水发生反应而制备。同样，烷氧基和厚朴酚类似物可通过使重氮盐中间体与醇发生反应而制备。重氮盐中间体还可用来合成氰基或卤代化合物，如本领域技术人员所知的。巯基取代可利用Hoffmanetal.，J.Med.Chem.36:953(1993)中阐述的技术而实现。随后，如此生成的硫醇可通过与氢化钠和合适的溴代烷反应而转化为烷硫取代基。随后的氧化将提供砜。前述化合物的酰胺类似物可通过利用有机合成领域技术人员已知的技术使相应氨基化合物与合适的酸酐或酰基氯而制备。通过与合适的酸、酰基氯或酸酐发生反应，羟基取代的类似物可用来制备相应的链烷醇氧基取代的化合物。同样，该羟基化合物通过在缺电子芳环进行亲核芳香取代而成为芳氧基和杂芳氧基的前体。这些化学过程对本领域技术人员来说是熟知的。醚衍生物也可通过用烷基卤代物及合适的碱进行烷化或利用Mits皿obu化学法(常常采用三烷基-或三芳基膦和偶氮二甲酸二乙酯)而从羟基化合物制备。参见Hughes,Org.React.(N.Y.)42:335(1992)andHughes,Org.Pr印.Proced.Int.28:127(1996)fortypicalMits皿obuconditions。氰基取代的类似物可水解而提供相应的甲酰胺基取代的化合物。进一步水解引起相应羧酸取代的类似物的形成。氰基取代类似物用氢化铝锂的还原得到相应的氨甲基类似物。酰基取代的类似物可通过利用有机合成领域技术人员已知的技术从相应羧酸取代的类似物与合适的烷基锂反应而制备。通过与合适的醇和酸催化剂反应，羧酸取代的类似物可转化为相应的酯。具有酯基团的化合物可用硼氢化钠或氢化铝锂还原，生成相应羟甲基取代的类似物。随后这些类似物可利用常规技术通过与氢化钠和合适的烷基卤化物反应而转化为具有醚基团的化合物。可替代的，羟甲基取代的类似物可与对甲苯磺酰氯反应提供相应的对甲苯磺酰氧甲基类似物，其可通过用氯化亚砜和合适的烷基胺依次处理而转化为相应的烷基氨基酰类似物。已知在这些酰胺中，某些可易于进行亲核酰基取代生成酮。通过与N-烷基_或N-芳基异氰酸酯发生反应，羟基取代的类似物可用来制备N-烷基_或N-芳基氨甲酰氧基取代的化合物。利用有机合成领域技术人员已知的技术，通过分别与氯甲酸烷基酯和N-烷基-或N-芳基异氰酸酯反应，氨基取代的类似物可用来分别制备烷氧基甲酰胺基取代的化合物和脲衍生物。类似的，苯环(以及吡啶、嘧啶、吡嗪和其他杂芳环)可用已知化学反应取代，包括上述讨论的反应。例如，硝基苯上的硝基可与亚硝酸钠反应形成重氮盐，重氮盐经如上所述的操作可在苯环上形成各种取代基。III.药物组合物本文所述化合物可掺入药物组合物中，并用来预防对疾患或病症易感的主体体内的疾患或病症，和/或治疗患有疾患或病症的主体。本文所述的药物组合物包含本文所述的一种或多种和厚朴酚类似物，和/或其药学可接受盐。光学活性化合物可以作为消旋混合物、作为纯的对映体或者作为不同对映纯度的化合物来使用。该化合物给药的方式可以不同。组合物优选口服给药(例如，在溶剂如水或非水液体中以液体形式，或者在固态载体内)。用于口服给药的优选组合物包括丸剂、片剂、胶囊、囊片、浆剂和溶液，包括硬明胶胶囊和长效型胶囊。组合物可以单位剂量形式或者以多或亚单位剂量配制。优选组合物为液态或半固态形式。可采用包含液态药学惰性载体如水或其他药学相容液体或者半固体的组合物。这些液体和半固体的应用为本领域技术人员所熟知。组合物可通过注射即静脉内、肌内、皮下、腹膜内、动脉内、鞘内和脑室内给药。静脉内给药是一种优选的注射方法，合适的注射用载体为本领域技术人员所熟知，包括5%右旋糖溶液、盐水和磷酸缓冲盐水。该化合物还可作为灌注或注射而给药(例如，作为一种在药学可接受液体或液体混合物中的混悬液或作为乳液)。该制剂还可通过其他方式给药，例如直肠给药。用于直肠给药非常有用的制剂如栓剂为本领域技术人员所熟知。该化合物还可通过吸入给药(例如，以气溶胶形式经鼻或者利用Brooksetal的U.S.PatentNo.4，922，901列出类型的递送制品，该专利的公开内容全部结合于此)；局部(例如以洗液形式)或经皮(例如，利用经皮贴片，采用可商购自NovartisandAlza公司的技术)。尽管可以以散装活性化合物的形式给药，但为了实现高效且有效的给药，优选以药物组合物或制剂的形式提供每一种化合物。该化合物可整合入药物递送装置内，如纳米颗粒、微颗粒、微胶囊等。代表性的微颗粒/纳米颗粒包括那些利用环糊精如聚二乙醇化环糊精、脂质体(包括小单层泡囊和大小设计为定位于生长期肿瘤周围毛细血管床内的脂质体)制备的颗粒。合适的药物递送装置在例如HeidelJD，etal.，Administrationinnon_humanprimatesofescalatingintravenousdosesoftargetednanoparticlescontainingribonucleotidereductasesubunitM2siRNA，ProcNatlAcadSciUSA.2007Apr3;104(14):5715—21;Wongmekiatetal.，Preparationofdrugnanoparticlesbyco_grindingwithcyclodextrin-formationmechanismandfactorsaffectingnanoparticleformation,ChemPharmBui1(Tokyo).2007Mar;55(3):359-63;BartlettandDavis，Physicochemicalandbiologicalcharacterizationoftargeted,nucleicacid_containingnanoparticles，BioconjugChem.2007Mar-Apr;18(2):456-68;Villalongaetal.，Amperometricbiosensorforxanthinewithsupramoleculararchitecture,ChemCommun(Camb).2007Mar7;(9):942-4;Defayeetal.，Pharmaceuticaluseofcyclodextrines-perspectivesfordrugtargetingandcontrolofmembraneinteractions,AnnPharmFr.2007Jan;65(1):33-49;Wangetal.，Synthesisof01igo(ethylenediamino)_beta_CyclodextrinModifiedGoldNanoparticleasaDNAConcentrator;MolPharm.2007Mar-Apr;4(2):189-98;Xiaetal.，ControlledsynthesisofY_junctionpolyanilinenanorodsandnanotubesusinginsituself—assemblyofmagneticnanoparticles，JNanosciNanotechnol.，2006Dec;6(12):3950-4;andNijhuisetal.，Room-temperaturesingle-electrontunnelingindendrimer-stabilizedgoldnanoparticlesanchoredatamolecularprintboard，Small.2006Dec;2(12):1422-6中有所阐述。用于给予这些化合物的示例性方法对于技术人员而言是显而易见的。这些制剂的有用性将依赖于所采用的特定组合物以及接受该治疗的特定患者。这些制剂可包含液态载体，其可为油性、水性、乳化或者包含某些适于给药模式的溶剂。组合物可间断或者以逐级、连续、恒定或可控速率给予温血动物(例如，哺乳动物如小鼠、大鼠、猫、兔、狗、猪、牛或猴)，但有利地给予人类。此外，给予药物制剂的时间(天)以及每天给药次数可以变化。优选的，给予该组合物使得活性成分与癌细胞定位区域相互作用。本文所述化合物在治疗这些癌症时极其有效。某些情况下，本文所述化合物可作为药物组合物的一部分而应用，该组合物包含其他旨在预防或治疗特定癌症的化合物，即联合治疗。除了本文所述有效量的化合物，该药物组合物还可包括多种其他组分作为添加剂或佐剂。联合治疗联合治疗可以如下形式如下给予(a)单一药物组合物，其包括本文所述和厚朴酚类似物、至少一种本文所述其他药学试剂以及药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体；或者(b)两种独立的药物组合物，包括(i)第一种组合物，包含本文所述和厚朴酚类似物以及药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体，以及(ii)第二种组合物，包含至少一种本文所述其他药学试剂以及药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。所述药物组合物可同时或依次且以任何次序给予。用于治疗或预防癌症时，本文所述和厚朴酚类似物可与至少一种其他化疗剂(作为单一药物组合物的一部分)一起给予。可替换地，和厚朴酚类似物可以与其他化疗剂分开给予。在这个实施方式中，和厚朴酚类似物以及该至少一种其他抗癌化疗剂基本同时给予，即该化合物同时给予或者一种在另一种之后给予，只要所述化合物在血液中达到治疗水平达一定的时间。联合治疗涉及到给予本文所述和厚朴酚类似物或者本文所述化合物的药学可接受盐或前药，联合至少一种抗癌化疗剂，其最好通过不同机制发挥作用(即，VEGF抑制剂，烷化剂等)。已知可用于联合治疗的抗癌剂的实例包括但不限于烷化剂如白消安、顺铂、丝裂霉素C和卡铂；抗有丝分裂药物如秋水仙素、长春碱、紫杉醇和多西他赛；t()poI抑制剂如喜树碱和拓扑替康；topoll抑制剂如阿霉素和依托泊苷；RNA/DNA抗代谢剂如5_氮杂胞苷、5_氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；DNA抗代谢剂如5-氟-2'-脱氧-尿苷、阿糖胞苷、羟基脲和硫鸟嘌呤以及抗体，诸如Herceptin⑧和Rituxan⑧。其他已知可用于联合治疗的抗癌药物包括三氧化二砷、吉西他滨、美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博来霉素、米托蒽醌、依利胺(elliptinium)、氟达拉滨、奥曲肽、维甲酸、他莫昔芬和阿拉诺新(alanosine)。下文阐述了可与和厚朴酚类似物联合应用的其他种类抗癌化合物。和厚朴酚类似物可与a-1-肾上腺素受体拮抗剂如多沙唑嗪、特拉唑嗪和坦洛新结合，其可通过诱导凋亡而抑制前列腺癌细胞的生长(Kyprianou，N.，etal.，CancerRes60:45504555，(2000))。Sigma-2受体以高密度在多种肿瘤细胞类型中表达(Vilner，B.J.，etal.，CancerRes.55:408413(1995))，且sig腿-2受体激动剂如CB-64D、CB-184和氟哌啶醇活化一条新的凋亡路径并在乳腺癌细胞系中强化抗肿瘤药物的作用(Kyprianou，N.，etal.，CancerRes.62:313322(2002))。因此，该和厚朴酚类似物可与至少一种已知的sigma-2受体激动剂或所述试剂的药学可接受盐结合。该和厚朴酚类似物可与洛伐他汀(一种HMG-CoA还原酶抑制剂)和丁酸酯(盐)(小鼠Lewis肺癌模型内的凋亡诱导剂)结合，可强化抗肿瘤效应(Giermasz，A.，etal.，Int.J.Cancer97:746750(2002))。已知可用于联合治疗的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀和西立伐他汀及其药学可接受的盐。某些HIV蛋白酶抑制剂如印地那韦或沙奎那韦具有有效的抗血管生成活性，并促进K即osi肉瘤的消退(Sgadari，C.，etal.，Nat.Med.8:225232(2002))。因此(除了形成这些化合物的和厚朴酚类似物之外)，所述和厚朴酚类似物可与HIV蛋白酶抑制剂或所述试剂的药学可接受盐结合。代表性的HIV蛋白酶抑制剂包括但不限于安泼那韦(amprenavir)、阿巴卡韦(abacavir)、CGP-73547、CGP-61755、DMP_450、印地那韦、那非那韦(nelfinavir)、替拉那韦、利托那韦、沙奎那韦、ABT_378、AG1776和BMS-232,632。合成的视黄酸(retinoid)如芬维A胺(fenretinide)(N-(4-羟苯基)维甲酰胺、4HPR)与其他化疗药物如顺铂、依托泊苷或紫杉醇联用时可在小细胞肺癌细胞系中具有良好的活性(Kalemkerian，G.P.，etal.，CancerChemother.Pharmacol.43:145150(1999))。另据报道，4HPR与y辐射联用时对膀胱癌细胞系具有良好的活性(Zou，C.，etal.，Int.J.Oncol.13:10371041(1998))。代表性的视黄酸和合成的视黄酸包括但不限于贝沙罗汀、维甲酸(tretinoin)、13-顺式维A酸(13-cis-retinoicacid)、9-顺式维A酸、a-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、芬维A胺和N_4_羧基苯维甲酰胺。蛋白酶体抑制剂如乳胞素在体内和体外肿瘤细胞中发挥抗肿瘤活性，包括那些对传统化疗药物耐药的肿瘤。通过抑制NF-ka卯aB转录活性，蛋白酶体抑制剂还可预防体内血管生成和转移以及进一步增加癌细胞对凋亡的敏感性(Almond,J.B.，etal.，Leukemia16:433443(2002))。代表性的蛋白酶体抑制剂包括但不限于乳胞素、MG-132和PS-341。酪氨酸激酶抑制剂如STI571(I腿tinibmesilate，GleeveC)与其他抗白血病药物如依托泊苷具有强有效的协同效应(Liu，W.M.，etal.Br.J.Cancer86:14721478(2002))。代表性的酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于Gleevec、ZD1839(Iressa)、SH268、木黄酮(genistein)、CEP2563、SU6668、SU11248和EMD121974。异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂如法尼基蛋白转移酶抑制剂R115777具有抗人乳腺癌的抗肿瘤活性(Kelland，L.R.，et.al.，Clin.CancerRes.7:35443550(2001))。还报道了人癌细胞系中蛋白法尼基转移酶抑制剂SCH66336与顺铂的协同作用(Adjei，A..A.，etal.，Clin.Cancer.Res.7:14381445(2001))。异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂，包括法尼基蛋白转移酶抑制剂、I型四异戊二烯基蛋白转移酶(geranylgeranyl-proteintransferasetypeI)(GGPTase-I)和II型四异戊二烯基蛋白转移酶的抑制剂或者所述试剂的药学可接受盐，可与本文所述和厚朴酚类似物联合应用。已知异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂的实例包括但不限于R115777、SCH66336、L-778,123、BAL9611和TAN_1813。人结肠癌细胞中，周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂如夫拉平度(flavopiridol)具有有效且常常与其他抗肿瘤药物协同的效果，其他抗肿瘤药物如CPT-ll，DNA拓扑异构酶I抑制剂(Motwani，M.，etal.，Clin.CancerRes.7:42094219，(2001))。代表性的周期蛋白依赖性激酶抑制剂包括但不限于夫拉平度、UCN-01、roscovitine和olomoucine。已知某些C0X-2抑制剂可阻断血管生成，抑制实性肿瘤转移并减慢植入性胃肠道癌细胞的生长(Blanke，C.D.，Oncology(Hunting)16(No.4Suppl.3):1721(2002))。代表性的C0X-2抑制剂包括但不限于塞来昔布(celecoxib)、戊地昔布(valecoxib)和罗非考昔(rofecoxib)。上述化合物中任何一种均可用于与所述和厚朴酚类似物的联合治疗。此外，这些化合物中多种可利用本文所述化学方法通过与该化合物上的酮、醛、羟基、硫羟基和/或氨基官能团反应而转化为和厚朴酚类似物。这些化合物的和厚朴酚类似物均在本发明的范围内。另外，所述和厚朴酚类似物可通过与治疗有用性抗体如Herceptin或Rituxan⑧,生长因子如DGF、NGF;细胞因子如IL_2、IL_4或者任何结合于细胞表面的分子轭合而靶向于肿瘤部位。抗体和其他分子将本文所述化合物递送至其靶部位使其成为一种有效的抗癌药物。生物轭合剂还可增强治疗有用性抗体如Herceptin⑧或Rituxan⑧的抗癌效果。所述化合物还可与肿瘤的手术切除相结合(通过在手术前和/或后给予该化合物)以及与放射治疗相结合(通过在放射治疗之前、过程中和/或之后给予该化合物)。所述化合物的恰当剂量是可有效预防发生该疾病症状或治疗患者所患疾病一些症状的量。"有效量"、"治疗量"或"有效剂量"表示足以引发预期药理或治疗效果的量，从而有效预防或治疗该疾病。治疗癌症时，该和厚朴酚类似物的有效量是足以抑制肿瘤生长的量，理想地，足以縮小肿瘤的量，更理想地破坏肿瘤的量。通过以预防方式给予本文所述化合物可防止癌症初发或者复发。优选有效量足以获得预期结果，但不至于引起可察觉的副作用。有效剂量可随着诸如患者病症、癌症严重程度以及给予该药物组合物的方式等因素而变动。当然，尽管化合物的有效剂量随患者而不同，但通常包括从发生预期治疗效果的量开始但低于观察到显著副作用的量。所述化合物当按照本文所述方法以有效量应用时，对特定癌细胞具有选择性，而不会显著影响正常细胞。对于人类患者，典型化合物的有效剂量通常需要以至少约1、常至少约10、常常至少约25iig/24hr/患者的量给予该化合物。该有效剂量通常不超过约500，常不超过约400且常常不超过约300iig/24hr/患者。此外，给予有效剂量应该使得患者血浆内该化合物的浓度通常不超过500ng/mL且常常不超过100ng/mL。IV.使用所述化合物和/或药物组合物的方法本文所述化合物以及包含该化合物的药物组合物可用来治疗癌症。可治疗的代表性疾病包括赘生物，如血管瘤，以及恶性肿瘤，例如在涉及血管内皮生长因子(VEGF)及其主要的促有丝分裂受体血管内皮生长因子受体2的自分泌环调整中出现的那些恶性肿瘤。代表性的恶性肿瘤包括恶性内皮肿瘤如黑色素瘤。其他可治疗的癌症包括但不限于人肉瘤和癌例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤(Ewing'stumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌(papillaryadenocarcinomas)、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯氏瘤(Wilms'tumor)、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤；白血病，例如急性淋巴细胞性白血病和急性髓细胞性白血病(成髓细胞的，早幼粒细胞的，髓单核细胞的，单核细胞系和红白血病)；慢性白血病(慢性髓细胞性(粒细胞)白血病和慢性淋巴细胞性白血病)；以及真性红细胞增多症，淋巴瘤(霍奇金病(Hodgkin'sdisease)和非霍奇金病)，多发性骨髓瘤，原发性巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)和重链病以及这些癌症的恶性形式。在某些实施方式中，患者已经患癌症且正在进行癌症治疗，具有或不具有肿瘤转移(即，继发性癌)。癌症可以表现为肿瘤形式，如内皮组织、淋巴组织、结缔组织、骨或中枢神经系统的肿瘤。在治疗前述类型的癌症时，所述化合物还可作为辅助治疗与现有疗法联合应用。在这些情况下，优选以对癌细胞(包括耐药性癌细胞)效果最佳同时将对正常细胞类型的影响降到最低的方式给予活性成分。尽管这一点主要借助于所述化合物本身的性质而实现，但还可通过耙向药物递送和/或通过调整剂量以获得所需效果同时未达到显著副作用所需剂量阈值而实现。冊碰飾辦所述和厚朴酚类似物还可用来治疗骨质疏松症。細胞因子RANKL(NF-kB配体的受体活化剂)通过激活破骨细胞而引起骨质疏松症。已知和厚朴酚通过强化凋亡而抑制RANKL活性、抑制破骨细胞形成，并通过调整NF-kB活化通路而抑制侵袭(参见例如，MolCancerRes.2006S印；4(9):621-33)。所述和厚朴酚类似物通过相同的机制治疗骨质疏松症。錯^翩辦本文所述和厚朴酚类似物用于治疗或预防炎性疾病非常有用。炎性疾病中，如类风湿性关节炎、哮喘、银屑病、湿疹(excema)、狼疮、硬皮病、某些心脏病如动脉粥样硬化和冠状动脉疾病等，活性氧驱动NFkB。因为该和厚朴酚类似物对于抑制活性氧物质的产生比较有效，因此其可有效抵抗炎性疾病。所述和厚朴酚类似物还抑制某些炎性信号，且可通过抑制这些信号而缓解某些炎性疾病如炎症性关节炎。例如，CD40及其EB病毒模拟物(EpsteinBarrviralmimic)LMP1已表明可加剧慢性自身免疫性疾病，而该和厚朴酚类似物抑制CD40和LMP1的炎性信号传导机制。该类似物治疗炎性疾病的效果可通过其在CD40-LMP1转基因小鼠及其同类系C57B1/6等价物中稳定症状性胶原诱发性关节炎严重程度的能力来证实。这些化合物的抗炎性效果可在表达hCD40-LMPl嵌合受体的小鼠B细胞系中通过测定CD40和LMP1介导的NFkB和AP-1活化以及同时出现的TNF-a和IL-6减少而测定。这些和厚朴酚类似物的抗炎属性可用来阻断自身免疫反应。类风湿性关节炎(RA)可认为是最常见的系统性自身免疫疾病，但其他疾病如甲状腺功能减退症、系统性红斑狼疮(SLE)等也可利用所述和厚朴酚类似物进行治疗。多种病症与慢性炎症及TNF-a和IL-6A的水平升高相关，包括类风湿性关节炎、心脏病和癌症。多种胃肠道疾病是由炎症引起的，包括但不限于科隆病(Chrohn'sdisease)、肠易激综合征和炎性肠综合征，这些疾病也可利用本文所述化合物进行治疗和/或预防。由于EB病毒(EBV)再活化，因此表明类风湿性关节炎与慢性炎症之间可能存在关联，而EBV潜在感染90%以上世界人口记忆B细胞的部分。在与病毒发病机理相关的EBV编码的蛋白中，相当程度集中于潜在膜蛋白1(LMP1)。在EBV转化的细胞中可表达为蛋白的九个EBV基因中，LMP1得到了最佳鉴定(表征)，且是唯一一个能够在体外和体内转化细胞从而引起淋巴组织增生性改变和恶化的EBV编码基因产物。除了其在B细胞淋巴瘤和其他恶性肿瘤发病机制中已确定的作用，EBV感染还可与多种人类自身免疫疾病包括RA和SLE的加剧有关系。小鼠胶原诱导性关节炎(CIA)模型(Myers，etal.，LifeScience61:1861-1878(1997))与类风湿性关节炎具有多种病理学和免疫学相似性，且提供了一个稳定可预测的模型，用于评估化合物用于治疗慢性感染性病症的治疗潜能。例如，该模型可用来评估所述和厚朴酚类似物治疗和/或预防这些疾病的能力。现已证实，用和厚朴酚类似物在体外处理小鼠B细胞系可重现原代小鼠B细胞中观察到的细胞因子谱(cytokineprofile)，同时出现CD40和LMP1介导的NFkB和AP-1活化的剂量依赖性减少。预计那些以剂量依赖性方式减少CD40和LMP1介导的NFkB和AP_1活化的化合物，潜在地在免疫反应的识别期以及效应期，通过抑制可引起慢性炎症和其他病状的细胞因子而具有抗炎属性。目艮翩鮒所述化合物还适用于治疗具有炎性成分的眼病，如黄斑变性、视网膜血管炎、葡萄膜炎、结膜炎、巩膜外层炎、巩膜炎、视神经炎、球后视神经炎、眼手术后炎症以及其他来自物理性眼部创伤的眼部炎症。在该实施方式中，所述化合物可通过滴眼剂或其他用于直接眼睛给药的合适局部制剂而递送。f飾峰退璧赫禾口/淑應峰船户活性氧物质还诱发炎症和神经退行性变。抑制这些物质还可形成神经保护，包括保护其免于局部缺血性脑损伤如中风后或钝伤引起的进一步损伤，且可治疗或预防神经退行性疾病如阿茨海默病(Alzheimer'sdisease)、老年痴呆、早老性痴呆(pre-seniledementia)、巾白金森氏症(Parkinsonsdisease)、亨廷屯页氏舞蹈病(H皿tington，sChorea)、多发性硬化症等。活性氧物质还引起癫痫发作，而所述和厚朴酚类似物所具有的Y_氨基丁酸能的活性(GABAergicactivity)还可改善癫痫。实施例提供下列实施例是为了阐述本发明，不应理解为限制其范围。在这些实施例中，除非另有指出，所有的分数和百分比都是按重量计算的。反应产量以摩尔百分比而报告。实施例1:用分光光度计测定NADH氧化酶NADH氧化酶活性可确定为37。C时反应混合物中340nm处测得的NADH消失，该混合物包含25mMTris-Mes缓冲剂(pH7.2)，ImMKCN和150iiMNADH。活性可例如利用HitachiU3210分光光度计而测量，同时加以搅拌，并连续记录两个间隔，每个5min。毫摩尔消光系数6.22可用来测定具体活性。实施例2:检测细胞生长来自BALB/cfC3H小鼠的小鼠乳房肿瘤亚群系4T1可在DME-10中生长，该培养基是Dulbecco's改良的Eagle's培养基，补充了5%胎牛血清，5%新生牛血清，lmM混合的非必需氨基酸，2mML-谷氨酰胺，青霉素(100单位/ml)和链霉素(100.mu.g/ml)(Milleretal.，1987，Brit.J.Can.56:561_569andMilleretal.，1990，InvasionMetastasis10:101-112)。实施例3:体外测定各种待测化合物裸鼠皮下注射约100万个肿瘤细胞，一旦肿瘤肉眼可见，即用每天40mg/kg和厚朴酚二环氧化物进行处理。该化合物重新溶解于100毫升乙醇中，并用900毫升20%英脱利匹特(Intralipid)进行稀释，然后将O.3ml该混合物每天腹膜内注射。用游标卡尺测量肿瘤，并利用公式(宽度、长度)0.52计算肿瘤体积，其中宽度是最小径(dimension,尺寸)，2表示平方，1表示长度。结果示于下面的表1和图1中。表1:和厚朴酚二环氧化物所处理动物的肿瘤体积<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>本发明的范围不受本文所述特定实施方式的限制。实际上，除了本文已经阐述的，根据前述说明和附图，对本发明进行多种变更对于本领域技术人员来说将是显而易见的。这些变更也将落在附属权利要求的范围内。本文引用了各种出版物，其全部内容均结合于此供参考。权利要求一种分子式如下所示的化合物其中W是(CHR2)n、O-(CHR2)n、S-(CHR2)n或NR2-(CHR2)n，其中W基团中的(CHR2)n部分的任何位置均可氟化，从一个氟原子至彻底全氟化，X是O、S、NR2或CR2，Y是键合于取代基G的N或C，R1是H、烷基磷酸酯或二氯乙酸酯，R2是H、烷基、芳基、芳基烷基或烷基芳基，并且，当键合于碳时可以是卤素，n是从1到4的整数，G选自由C1-6烷基、烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-OR′、-NR3R4、-CF3、-CN、-NO2、-C2R3、-SR3、-N3、-C(＝O)NR3R4、-NR3C(＝O)R3、-C(＝O)R3、-C(＝O)OR3、-OC(＝O)R3、-OC(＝O)NR3R4、-NR3C(＝O)OR3、-SO2R3、-SO2NR3R4和-NR3SO2R3组成的组，其中R3和R4独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基，z是从0到3的整数，但任何情况下均不能超过环中的碳原子数，，芳环中的一个或二个能由噻吩、吡咯或呋喃代替，以及三元环中的一个能用双键代替(即，X表示其所连接的两个碳之间的键)。F2008800229121C00011.tif2.根据权利要求l所述的化合物，其中两个X均是O。3.根据权利要求1所述的化合物，其中X中的一个是0，另一个则表示其所连接的两个碳之间的键。4.根据权利要求1所述的化合物，其中所有的Y均是键接于H或取代基G的C。5.根据权利要求1所述的化合物，其中Y中的一个是N。6.根据权利要求1所述的化合物，其中Y中的两个是N。7.根据权利要求1所述的化合物，其中每一个R2均是H。8.根据权利要求1所述的化合物，其中每一个W均是C^。9.根据权利要求1所述的化合物，其中&中的一个或两个表示烷基磷酸酯或二氯乙酸酯。10.—种分子式如下所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>W是(CHR2)n、0-(CHR2)n、S_(CHR2)n或NR2-(CHR2)n，其中W基团中的(CHR2)n部分的任何位置均可氟化，从一个氟原子至彻底全氟化，x是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R1是H、烷基磷酸酯或二氯乙酸酯，R2是H、烷基、芳基、芳基烷基或烷基芳基，或者当键合于碳时可以是卤素，n是从1到4的整数，G选自由C卜6烷基、烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-0R'、-NR3R4、-CF3、-CN、-N02、-C2R3、-SR3、-N3、-C(=0)NR3R4、-NR3C(=0)R3、-C(=0)R3、-C(=0)OR3、_OC(=0)R3、_OC(=0)nr3r4、-nr3c(=0)0R3、-S02R3、-S02NR3r4和-nr3S02r3组成的组，其中r3和r4独立地是氢、(V6烷基、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基，z是从0到3的整数，但任何情况下均不能超过环中的碳原子数，芳环中的一个或二个均能由噻吩、吡咯或呋喃代替，以及三元环中的一个可用双键代替(即，x表示其所连接的两个碳之间的键)。11.根据权利要求10所述的化合物，其中两个x均是0。12.根据权利要求IO所述的化合物，其中x中的一个是O，另一个则表示其所连接的两个碳之间的键。13.根据权利要求10所述的化合物，其中所有的Y均是键接于H或取代基G的C。14.根据权利要求10所述的化合物，其中每一个R2均是H。15.根据权利要求10所述的化合物，其中每一个W均是CH2。16.—种分子式如下所示的化合物射W是(CHR2)n、0-(CHR2)n、S_(CHR2)n或NR2-(CHR2)n，其中W基团中的(CHR2)n部分的任何位置均可氟化，从一个氟原子至彻底全氟化，R1是H、烷基磷酸酯或二氯乙酸酯，R2是H、烷基、芳基、芳基烷基或烷基芳基，n是从1到4的整数，G选自由C卜6烷基、烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-OR'、-NR3R4、-CF3、-CN、-N02、_C2R3、-SR3、_N3、_C(=0)NR3R4、_NR3C(=0)R3、_C(=0)R3、-C(=0)0R3、-0C(=0)R3、-0C(=0)NR3R4、_NR3C(=0)0R3、-S02R3、-S02NR3R4和_NR3S02R3组成的组，其中R3和RM虫立地是氢、C卜6烷基、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基，z是从0到3的整数，但任何情况下均不能超过环中的碳原子数，芳环中的一个或二个能由噻吩、吡咯或呋喃代替，以及三元环中的一个可用双键代替(即，X表示其所连接的两个碳之间的键)。17.根据权利要求16所述的化合物，其中每一个R2均是H。18.根据权利要求16所述的化合物，其中每一个W均是CH2。19.一种化合物，选自由以下组成的组<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>及其氟化类似物，其中所述类似物的任何位置均可氟化，从一个氟原子至彻底全氟化。20.和厚朴酚二环氧化物。21.—种化合物，选自由和厚朴酚的丙戊酸单酯和二酯、和厚朴酚的二氯乙酸单酯和二酯、以及和厚朴酚的C卜6烷基磷酸单酯和二酯组成的组。22.—种用于治疗哺乳动物体内癌症的方法，包括给予该哺乳动物治疗有效量的权利要求1-20中任一项所述的化合物，该量足以诱导凋亡和/或抑制血管生成，使得肿瘤的生长至少部分被抑制。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。24.根据权利要求22所述的方法，其中所述癌症选自由血管瘤、黑色素瘤、直肠癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、结肠癌、慢性淋巴癌、毛细胞性白血病、食管癌、前列腺癌、乳腺肿瘤、骨髓瘤和淋巴瘤组成的组。25.根据权利要求22所述的方法，其中所述癌症是转移癌。26.根据权利要求22所述的方法，其中在给予该组合物前所述人类由于进行抗癌治疗而发生了免疫抑制。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述肿瘤是上皮组织、淋巴组织、结缔组织、骨或中枢神经系统的肿瘤。28.根据权利要求22所述的方法，其中所述化合物经胃肠外、口服或直接给予至肿瘤。29.根据权利要求22所述的方法，其中所述化合物通过植入装置给予。30.根据权利要求22所述的方法，其中，所述给予是利用缓释制剂提供。31.—种治疗炎性疾病的方法，包括给予需要其治疗的患者权利要求1-20中任一项所述的化合物。32.根据权利要求30所述的方法，其中所述炎性疾病是眼病。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述眼病是黄斑变性。34.根据权利要求31所述的方法，其中所述病症是神经系统疾病。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述病症选自由中风、阿茨海默病、老年痴呆症、早老性痴呆、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病和多发性硬化症组成的组。36.根据权利要求31所述的方法，其中所述病症选自由类风湿性关节炎、哮喘、银屑病、湿疹、狼疮、硬皮病、动脉粥样硬化和冠状动脉疾病组成的组。全文摘要本发明涉及化合物、包含该化合物的药物组合物及其制备方法和用途。该化合物是和厚朴酚类似物。该化合物和组合物可用来治疗和/或预防多种癌症，包括耐药性癌症。代表性的和厚朴酚类似物包括二环氧和厚朴酚类似物。据信该化合物至少通过抑制血管生成和/或诱导凋亡而发挥作用。因此，该化合物是用于多种癌症的新型治疗剂。文档编号C07C39/21GK101742991SQ200880022912公开日2010年6月16日申请日期2008年4月29日优先权日2007年5月3日发明者杰克·L·阿比瑟申请人:杰克·L·阿比瑟