专利名称：：在离子性液体基质中制备孟鲁司特酸的方法
技术领域：
：本发明涉及制备孟鲁司特酸及其钠盐的方法。
背景技术：
：已知式1的孟鲁司特酸或其药学上可接受的盐可阻断或抑制白细胞三烯的合成及活性，目前其市售的钠盐为Merck公司的Singulair(注册商标)。jA,^)式1白细胞三烯是一群来自体内花生四烯酸的局部激素，代表性的白细胞三烯包括白细胞三烯B4(LTB4)、白细胞三烯C4(LTC4)、白细胞三烯D4(LTD4)和白细胞三烯E4(LTE4)。已报道的这些白细胞三烯的合成包括花生四烯酸经5-脂氧合酶代谢生成已知环氧化物中的一种，即白细胞三烯A4(LTA4)，它经过随后的酶催化步骤随即转化成其它白细胞三烯。白细胞三烯的代谢和生物合成以及它们在某些疾病中的作用详细描述于[白细胞三烯和脂氧合酶(LeukotrienesandLipoxygenases)，ed.J.Rokach,Elsevier,Amsterdam(1989)]。欧洲专利No.480，717公开了一种使用相应的甲酯化合物制备式1化合物的方法，如反应方案1所示，其包括如下步骤使式(II)的1-巯甲基环丙烯基乙酸甲酯与式(I)的甲磺酰中间体发生偶联反应得到式(III)的甲酯化合物，其中式(I)的羟基受四氢吡喃(THP)保护；水解甲酯化合物以得到相应的游离酸，其直接转化为相应的式(IV)的钠盐。然而，上述方法需要几个复杂的步骤，如保护；去保护步骤和产物的柱层析分离，得到的终产物的总产率低。反应方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>进一步地，为解决上述问题，欧洲专利No.737，186教导了一种使用式(V)的带有未保护的羟基的甲磺酰化合物和式(VI)的1-(巯甲基)环丙烯基乙酸，如反应方案2所示，以避免繁芜的保护；反应方案1中的去保护步骤。该方法进一步包括将二环己胺加入到偶联反应得到的孟鲁司特酸中的步骤，以获得高产率的式(VII)的孟鲁司特酸的二环己铵盐；用NaOH处理得到的盐以获得式(IV)的孟鲁司特钠盐。反应方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>然而，由于使用了易自燃的正丁基锂，上述方法的偶联反应中所使用的式(VI)的化合物难于制备。进一步地，由于式(VI)的化合物对水分和空气的敏感性，该反应必须立即在低温-30°c下进行。同时，国际专利公开号WO2005/105751公开了一种制备式(IV)的孟鲁司特钠盐的方法，如反应方案3所示，其包括步骤使式(V)的甲磺酰化合物与式(II)的1_(巯甲基)环丙基乙酸甲酯在碱，例如，LiOH,NaOH,NaH,NaOCH3、BuLi、LiOCH3、LiNPr2和叔丁醇钾(KOt-Bu)存在的条件下发生偶联反应，以得到式(VIII)的甲酯；水解并酸化式(VIII)的化合物以得到孟鲁司特酸；用NaOH、NaOCH3或叔丁醇钠(NaOt-Bu)处理得到的化合物以获得式(IV)的孟鲁司特钠盐。反应方案3(V)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>然而，上述专利教导的通过上述方法制备得到的孟鲁司特酸的纯度和产率分别为94%和64%，孟鲁司特钠盐的纯度和产率分别为97%和50%，这表明通过该方法得到的孟鲁司特钠盐的纯度达不到要求的99.3%的原料纯度。因此，该方法需增加复杂的纯化程序，导致总产率仅为20%或更低。在制备孟鲁司特的过程中，可能形成各种相关结构的杂质，其含量需满足指定水平，如表1所示。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>此外，杂质总量水平不得超过孟鲁司特钠盐产物的0.7%，因此，孟鲁司特酸、孟鲁司特钠盐的前体化合物的纯度必须高达98%99%。然而，使用传统方法难以达到这一要求。
发明内容因此，本发明的目的是提供一种有效的和经济的用于制备高产率、高纯度的孟鲁司特酸及其钠盐的方法。根据本发明的一个方面，提供一种制备式1的孟鲁司特酸或其钠盐的方法，其包括使式2的巯基化合物与式3的孟鲁司特中间体在含有离子性液体化合物的碱性基质中发生偶联反应的步骤，其中所述离子性液体化合物选自由式4a至式4e的化合物组成的组<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，R1为氢、甲基或乙基；L-O为离去基团；R2和R3是互为独立的氢或Ch2烷基；以及X为Cl、Br、BF4、PF6、SbF6、双三氟甲烷磺酰亚胺(NTf2)、三氟甲磺酸盐(OTf)、乙酸盐(OAc)、NO3或甲磺酸盐。发明详述式2的巯基化合物中R1可为氢、甲基或乙基，优选为氢，其使本发明方法无需水解步骤得以实现成为可能。在本发明中，巯基化合物的使用量为式3化合物用量的1倍或多倍，优选13倍。式2的巯基化合物为市售可获得的(例如，Iffect，等，ChangzhouUnitedChemical)或可由传统方法制备的(美国专利Nos.5614632和5523477)。式3的化合物中L代表性的例子包括烷基磺酰基、芳基磺酰基、二烷基磷酰基和二芳基磷酰基，其中烷基可为甲基或乙基，芳基可为苯基或对甲苯基。磺酰基团可为甲磺酰基或对甲苯磺酰基，甲磺酰基化合物可由美国专利No.5614632中描述的传统方法制备。磷酰基团可为二甲基磷酰基、二乙基磷酰基或二苯基磷酰基，优选为二苯基磷酰基，其可由韩国专利申请No.2006-0127942中描述的传统方法制备。式4a至式4e的离子性液体化合物的代表性的例子包括溴代1_乙基_3_甲基咪唑、1-乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸酯、溴代正丁基-N-甲基吡咯、正丁基-N-甲基吡咯六氟磷酸酯、溴代正丁基-3-甲基吡啶、正丁基-3-甲基吡啶六氟磷酸酯、四丁基溴化铵、四丁基六氟磷酸铵、四丁基溴化磷和四丁基六氟磷酸磷，优选为正丁基-N-甲基吡咯六氟磷酸酯和溴代1-乙基-3-甲基咪唑。在本发明中，离子性液体化合物的使用量为式3的化合物重量的0.1100倍，优选0.510倍，当离子性液体化合物的量超出上述范围时，难以达到期望的产物纯度和产率。在偶联反应过程中用于形成巯基阴离子的碱可为叔丁醇钾(KOt-Bu)、叔丁醇钠(NaOt-Bu),NaH,NaOH或Κ0Η，优选KOt-Bu，其使用量为式2化合物量的1倍或多倍，当R1为氢时，为式2化合物量的1.53.0倍，优选为1.82.0倍。进一步地，当R1为甲基或乙基时，碱使用量为式2化合物量的0.62.0倍，优选为0.91.0倍。当用量低于上述范围时，反应变得缓慢，当用量高于上述范围时，产物纯度降低。反应可于-10°C50°C下，在二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈或四氢呋喃溶剂中进行，优选二甲基亚砜。室温下1小时可结束反应。如果式2的化合物，其中R1为氢，与式3的中间体在无离子性液体化合物存在下偶联，将生成不同的过量杂质。此外，如果反应时间过长，巯基化合物将会降解。必须注意，当所述偶联反应在无离子性液体化合物的条件下进行时，反应将变得缓慢，短时间内反应进展不畅，然而，当使用本发明的离子性液体化合物时，即使碱和式2化合物的使用量为所需的最小量，反应在1小时内也能进展顺利。进一步地，由本发明方法得到的产物纯度很高，而且本发明方法给出的产率显著高于传统方法的实际产率。通过传统方法用Na0H、Na0CH3或叔丁醇钠(NaOt-Bu)处理本发明制备得到的孟鲁司特酸，可很容易获得孟鲁司特钠盐。具体实施例方式以下实施例用于进一步说明本发明，但不用来限制本发明的范围。制备实施例1:2-(2-(3-S-(3-(2-(7_氯_2_喹啉基)乙烯基)苯基)_3_甲磺酰基-氧丙基)苯基)-2-丙醇的制备将IOOg的2-(2-(3-S-(3_(2_(7_氯_2_喹啉基)-乙烯基)_苯)_3_羟丙基)苯基)-2_丙醇(SinochemNingbo，中国)溶解于285ml的甲苯和712ml的乙腈混合溶液中，向其中逐滴加入44ml二异丙基乙胺。然后，将得到的混合物冷却至_25°C后，向其中缓慢地逐滴加入18.4ml甲磺酰氯，在相同温度下搅拌2.5小时。观察到有产物生成时，将该混合物继续在_25°C搅拌2小时，然后在_35°C搅拌2小时以完全反应。将得到的混合物在氮气中于0°C5°C的条件下过滤，滤液在0°C5°C减压浓缩12小时，得到91g题述化合物的黄色固体(产率78.1%)。1HNMR数据(300MHz,CDCl3)δ8.1(2Η,m)，7.69(5H,m)，7.41(5H,m)，7.19(3H,m)，5.70(1H,dd)，3.25(1H,m)，3.04(1H，m)，2.76(3H,s)，2.45(1H，m)，1.92(1H,s)，1.65(6H,s)。制备实施例22-(2-(3-S-(3_(2_(7~氯_2_喹啉基)乙烯基)苯基)_3_二苯基磷酸酯_氧丙基)苯基)-2_丙醇的制备将20g的2-(2-(3-S-(3_(2_(7_氯_2_喹啉基)-乙烯基)_苯基)_3_羟丙基)苯基)-2-丙醇(SinochemNingbo，中国)溶解于240ml的二氯甲烷和甲苯(21)的混合物中，向其中逐滴加入7.31ml三乙胺。然后，向得到的混合物中缓慢地逐滴加入13.6ml二苯基氯磷酸酯，接着向其中逐滴加入1.06g4-二甲基氨基吡啶。1小时后，通过TLC(薄层层析法)确定反应完全后，将得到的混合物与IOOml二氯甲烷和IOOml蒸馏水混合，分离有机层，用硫酸钠干燥，减压条件下进行浓缩。残渣用60ml的乙酸乙酯和正己烷(13)的混合溶液重结晶，过滤，以40ml蒸馏水洗涤，在暖气中干燥，得到29.5g题述化合物的黄色固体(产率97.8%)。M.P.:127°C1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.4(1H,d)，7·94(1Η,d)，7·75(3Η,m)，6·97-7.35(20Η,m)，5.70-5.72(1Η,m)，3.02-3.09(2H,m)，2.29-2.34(2H,m)，1.65(3H,s)，1.59(3H,s)。1-(((I-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)_3-(2-(1_羟基甲基-乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)环丙烷乙酸(孟鲁司特酸)的制备实施例1将15g溴代1-乙基-3-甲基咪唑溶解于60ml二甲基亚砜中，向其中加入3.15g1-(巯甲基)环丙烯基乙酸(ChangzhouUnitedChemical，中国)，然后，于10°C向混合溶液中快速滴加2.42g叔丁醇钾，接着搅拌混合物5分钟。快速滴加2.42g叔丁醇钾后，将得到的混合物继续在相同的温度下搅拌10分钟。然后，于1517°C向混合物中加入IOg制备实施例2中得到的化合物，接着搅拌该混合物1小时以完全反应。向上述得到的混合物中加入30ml正庚烷后，继续向其中加入500ml冰水和300ml四氢呋喃，分离有机层，水层用500ml乙酸乙酯萃取。结合的有机层用200ml饱和氯化铵溶液洗涤3次，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用60ml异丙醇和30ml纯水重结晶得到的残渣，过滤得到的固体，真空干燥，得到7.9g题述化合物(产率93%，纯度98.6%)。1H匪R(300MHz，CD3OD)δ8.27(1Η,d),7.98(1Η,s),7.78(2Η,d)，7·73(2Η，d)，7.38-7.56(6Η,m)，7.07-7.14(3H,m)，4.84(1H,t)，3.30-3.33(1H,m)，2.84-2.87(1H,m)，2.52(2H,s)，2.41(2H,s)，2.18-2.23(2H,m)，1.55(6H,s)，0.37-0.52(4H,m)。实施例2将14g溴代正丁基-N-甲基吡咯溶解于60ml二甲基亚砜中，向其中加入2.7g1-(巯甲基)环丙烯基乙酸(ChangzhouUnitedChemical，中国)，然后，于室温向混合物中快速逐滴加入叔丁醇钾4.0g，接着搅拌该混合物30分钟。向其中加入5g制备实施例2中得到的化合物，搅拌该混合物30分钟以完全反应，向其中加入50ml纯水和50ml乙酸乙酯。分离结合的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，用30ml异丙醇和IOml纯水重结晶，过滤得到的固体，真空干燥，得到2.98g题述化合物(产率70.2%，纯度98.7%)。1HNMR数据同实施例1中的描述。实施例3将15g正丁基-N-甲基吡咯六氟磷酸酯溶解于60ml二甲基亚砜中，向其中加入3.7g1-(乙基巯甲基)环丙烯基乙酸甲酯，于室温向混合物中快速逐滴加入2.4g叔丁醇钾，接着搅拌该混合物30分钟。然后，向其中加入IOg制备实施例2中得到的化合物，搅拌该混合物30分钟以完全反应，向其中加入IOOml纯水和IOOml乙酸乙酯。分离结合的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣溶解于29ml四氢呋喃和29ml甲醇的混合物中，于10°C向其中缓慢加入29mll0%NaOH溶液，于室温搅拌该混合物5小时以完全反应。向上述得到的混合物中加入IOOml水和IOOml乙酸乙酯后，分离结合的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，用60ml异丙醇和20ml纯水重结晶。过滤得到的固体，真空干燥，得到7.7g题述化合物(产率90.2%，纯度99.0%)。1HNMR数据同实施例1中的描述。实施例4将30g溴代1-乙基-3-甲基咪唑溶解于1200ml二甲基亚砜中，向其中加入9.6g1-(乙基巯甲基)环丙烯基乙酸甲酯，然后，于室温向混合物中快速逐滴加入6.3g叔丁醇钾，接着搅拌该混合物30分钟。然后，向混合物中加入20g制备实施例1中得到的化合物，搅拌该混合物30分钟以完全反应，向其中加入200ml纯水和200ml乙酸乙酯。分离结合的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣溶解于58ml四氢呋喃和58ml甲醇的混合物中，于10°C向其中缓慢加入58ml10%NaOH水溶液，于室温搅拌该溶液5小时以完全反应。向其中加入200ml纯水和200ml乙酸乙酯后，分离结合的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，用120ml异丙醇和40ml纯水重结晶。过滤得到的固体，真空干燥，得到18.Og题述化合物(产率82.6%，纯度98.1%)01HNMR数据同实施例1中的描述。对比实施例1(国际专利公开号WO2005/105751中描述的传统方法)步骤1)向80ml四氢呋喃中加入2.04g60%氢化钠，于室温向其中快速加入11.7g1_(乙基巯甲基)环丙烯基乙酸甲酯和20ml四氢呋喃的混合物，接着搅拌该混合物1小时。向该混合物中加入IOOml二甲基亚砜后，向其中加入冷却至_5°C的含25%制备实施例1中得到的化合物的80ml四氢呋喃，于室温搅拌该混合物4小时。向其中加入200ml乙酸乙酯和400ml5%NaCl水溶液后，分离结合的有机层，用100ml纯水洗涤2次，用硫酸钠干燥，减压浓缩以去除溶剂，得到29.5g含75%1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1_羟基-1-甲基-乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)环丙烯基-乙酸甲酯的油。步骤2)将步骤1中得到的残渣溶解于58.9ml四氢呋喃和29.5ml甲醇中，向其中加入58.9g10%NaOH，接着于室温搅拌该混合物过夜。向得到的混合物中加入85.4ml甲苯后，分离结合的有机层，用0.5M酒石酸调节pH值至4。分离结合的有机层，减压浓缩至总体积约60ml，于室温搅拌重结晶。过滤得到的固体，真空干燥，得到18.2g题述化合物(产率83.1%，纯度93.3%)。对比实施例2(不使用离子性液体化合物的方法)将5.5g1_(巯甲基)环丙烯基乙酸(ChangzhouUnitedChemical，中国)溶解于60ml二甲基亚砜中，于室温向其中快速加入8.2g叔丁醇钾，接着搅拌该混合物30分钟。然后，向该混合物中加入10g制备实施例2中得到的化合物后，搅拌该混合物8.5小时，向其中加入100ml纯水和100ml乙酸乙酯。用硫酸钠干燥结合的有机层，减压浓缩以去除溶剂，用60ml异丙醇和20ml纯水重结晶。过滤得到的固体，真空干燥，得到1.2g题述化合物(产率14.1%，纯度92%)0对比实施例3(欧洲专利No.737，186中描述的制备1-(((1-(1)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)_3-(2-(1_羟基甲基-乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)环丙烯基-乙酸二环己基胺酯的方法)将5.9g1_(巯甲基)环丙烯基乙酸溶解于140ml四氢呋喃中并冷却至_15°C，向其中缓慢逐滴加入47ml含1.6M正丁基锂的己烧，接着搅拌该混合物30分钟。然后，于_5°C在30分钟内向其中逐滴加入溶解20g2-(2-(3(S)_(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-甲基-磺酰基-氧丙基)苯基)-2-异丙醇的80ml四氢呋喃溶液，于相同温度下搅拌该溶液8.5小时。向其中加入240ml乙酸乙酯和240ml10%NaCl水溶液后，分离结合的有机层，用10%酒石酸洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩以去除溶剂。将得到的残渣与240ml乙酸乙酯和8ml二环己胺混合，接着搅拌该混合物2小时。然后，向该混合物中加入240ml正己烷，搅拌所得溶液过夜，得到17.4g题述化合物(产率60%，纯度74%)。NMR数据(300MHz,CD30D)88.30(1H,d),8.01(1H,s)，7.85-7.92(2H，m)，7.85-7.92(2H,m)，7.79(1H,s)，7.73(1H,s)，7.53-7.54(2H,m)，7.40-7.45(4H,m),7.11-7.16(3H,m)，4.05(1H,t)，3.12-3.13(3H,m)，3.10-3.12(1H,m)，2.65(1H,d)，2.56(1H，d)，2.38(1H，d)，2.36(1H,d)，2.28-2.33(2H,m)，2.03-2.06(4H,m)，1.87-1.88(4H,m)，1.84(2H,d)，1.28-1.39(10H,m)，1.54(6H,s)，0.39-0.52(4H,m)。虽然，上述具体实施方案对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，在落入本发明范围内的如权利要求确定的各种修改和变化，均属于本发明要求保护的范围。1权利要求一种制备式1的孟鲁司特或其钠盐的方法，其包括在含有离子性液体化合物的碱性基质中使式2的巯基化合物与式3的孟鲁司特中间体发生偶联反应的步骤，其中所述离子性液体化合物选自由式4a至式4e的化合物组成的组式1式2式3式4a式4b式4c式4d式4e其中，R1为氢、甲基或乙基；L-O为离去基团；R2和R3是互为独立的氢或C1-12烷基；以及X为Cl、Br、BF4、PF6、SbF6、双三氟甲烷磺酰亚胺(NTf2)、三氟甲磺酸盐(OTf)、乙酸盐(OAc)、NO3或甲磺酸盐。FPA00001073186800011.tif,FPA00001073186800012.tif,FPA00001073186800013.tif,FPA00001073186800014.tif,FPA00001073186800015.tif,FPA00001073186800021.tif,FPA00001073186800022.tif,FPA00001073186800023.tif2.根据权利要求1所述的方法，其中所述L选自由甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、二甲基磷酰基、二乙基磷酰基和二苯基磷酰基组成的组。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述L为二苯基磷酰基。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述离子性液体化合物选自由溴代1-乙基-3-甲基咪唑、1-乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸酯、溴代正丁基-N-甲基吡咯、正丁基-N-甲基吡咯六氟磷酸酯、溴代正丁基-3-甲基吡啶、正丁基-3-甲基吡啶六氟磷酸酯、四丁基溴化铵、四丁基六氟磷酸铵、四丁基溴化磷和四丁基六氟磷酸磷。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述离子性液体化合物为溴代1-乙基-3-甲基咪唑或正丁基-N-甲基吡咯六氟磷酸酯。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述离子性液体化合物的使用量为式3的化合物重量的0.1100倍。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱选自由叔丁醇钾、叔丁醇钠、NaH,NaOH和KOH组成的组。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述碱为叔丁醇钾。全文摘要本发明涉及孟鲁司特酸或其钠盐的制备方法，其是通过在含有离子性液体化合物的碱性基质中，使巯基化合物和孟鲁司特中间体发生反应。根据本发明的方法，能够容易地以高产率制备高纯度的孟鲁司特酸或其钠盐，所述孟鲁司特酸或其钠盐是制备孟鲁司特-白细胞三烯拮抗剂的很便利的原料。文档编号C07D215/18GK101808998SQ200880109004公开日2010年8月18日申请日期2008年10月1日优先权日2007年10月9日发明者张惜晚,张永佶,朴哲玄,朴珢珠,李在宪,李宽淳,林恩廷,金冲翰申请人:韩美药品株式会社