专利名称：一种阿昔莫司合成工艺改进方法
技术领域：
本发明涉及一种降血脂药物合成，尤其涉及一种阿昔莫司合成工艺的改进方法。
背景技术：
阿昔莫司(Acipimox)别名氧甲吡嗪、乐脂平，是一种5_甲基吡嗪_2_羧酸_4_氧
化物，分子结构式如下
(3) H2O2 +催化剂 阿昔莫司I的合成路线
PH = 7. 0和30°C的发酵罐中，用二甲苯作为唯一的碳源和能源培养假单胞菌，利用假单胞 菌的氧化作用制备5-甲基吡嗪-2-羧酸，报道收率可达95%，生物合成法对反应条件、设备 均有较高的要求，培养氧化菌种困难，且该工艺受季节性限制，生产成本太高。
CN1392143A提供了一种制备5_甲基吡嗪_2_羧酸的方法，以丙酮醛和邻苯二胺 为基本原料，经环合得3-甲基苯并吡嗪，然后氧化剂氧化、酸化、脱羧，用丁酮萃取分离制 得5-甲基吡嗪-2-羧酸。该方法的缺陷在于对中间体进行分步处理，工艺步骤繁琐，由于 中间体稳定性差，多步处理中间体容易缓慢氧化引入杂质，并且没有最终给出由5-甲基批 嗪-2-羧酸制备阿昔莫司的方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种阿昔莫司的合成工艺改进方法。发明人通过对阿昔莫司 的合成工艺进行深入的研究，提供一种简便有效的阿昔莫司的合成工艺改进方法，本改进 工艺克服了现有技术中收率低、工艺路线长、操作繁琐、中间体在处理过程中容易被空气中 氧气氧化的缺陷，同时在H2O2氧化过程中利用适当的催化剂催化氧化，使反应易于进行，更 加利于工业化生产，总收率为66%。本发明通过以下技术方案来实现以丙酮醛和邻苯二胺为起始原料进行环合后，对氧化、酸化、脱羧、氧化步骤进行 “一锅法”操作直接制备阿昔莫司。a.将焦亚硫酸钠和水投入反应釜中，升温搅拌溶解，加入丙酮醛、邻苯二胺搅拌 保温反应，降温，滴加碱液调PH，静置分去水层，有机层用食盐水、纯水洗涤，加热精馏，得 3-甲基苯并吡嗪；b.将3-甲基苯丙吡嗪投入反应釜，加入纯水后搅拌升温，滴加高锰酸钾水溶液， 保温反应，反应完毕过滤，将滤液减压蒸馏除去水分，然后滴加浓硫酸，保温反应完毕，冷 却，加入催化剂和双氧水，保温反应，反应完毕冷却，抽滤，干燥后得阿昔莫司。反应路线如下 步骤a 本步反应为丙酮醛和邻苯二胺的环合反应，反应物料比焦亚硫酸钠丙 酮醛邻苯二胺=1 1 1. 1 1.2 1.3(质量比)；保温反应温度为70°C 80°C;反应 时间一般为20分钟 1. 5小时，优选30 40分钟；碱液为常用无机碱水溶液，如碳酸钠、碳 酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的一种或多种；反应完毕降温至适于调碱，一般温 度为25°C 40°C，调碱至中性，优选PH值为6. 8 7. 5 ；精馏反应物时真空度为0. 092MPa, 收集95 130°C馏分；步骤b 反应物料比为3-甲基苯并吡嗪KMnO4 浓硫酸=1 6 6. 5 5 5. 5(质量比)；3-甲基苯并吡嗪催化剂H2O2 = 300 13 14 48 60(质量比)； 滴加高锰酸钾水溶液后保温反应温度为100°C 105°C，保温反应时间为0. 5小时 1. 5小 时，优选40分钟 50分钟；第一次滴加硫酸控制反应温度为50°C 80°C，第二次滴加硫酸 后保温反应温度为105 120°C，保温反应时间优选1小时 1. 2小时；加入双氧水后反应 温度为65 75°C，反应时间为为2. 5 3. 5小时，双氧水的浓度为25% 35%。其中催化 氧化所用催化剂为钨酸、钼酸、同多钨酸、杂多钨酸的碱金属盐，如钨酸钾、钨酸钠、钼酸钾、 钼酸钠、同多钨酸钠和杂多钨酸钠中的一种或多种，优选钨酸钠、钨酸钾和钼酸钠中的一种 或多种。本发明的技术效果在于本改进工艺在环合后，对后续反应步骤氧化、酸化、脱羧、 及催化氧化进行“一锅法”操作直接制得阿昔莫司，无需对中间体进行处理，大大简化工艺 步骤，克服了多步处理中间体容易缓慢氧化的缺陷，同时在H2O2氧化过程中利用适当的催 化剂催化氧化，使反应易于进行，提高了反应收率(总收率66% )，更加利于工业化生产。
具体实施例方式实施例1 3-甲基苯丙吡嗪的制备将6. 5kg焦亚硫酸钠和13kg水投入100L反应釜中，升温至70 80°C搅拌溶解， 加入7kg丙酮醛，搅拌下滴加8. 5kg邻苯二胺溶解于17kg水的80°C溶液，保温搅拌反应35 分钟，降温至40°C，滴加氢氧化钠溶液调PH为7. 0 7. 5后，静置分去水层，有机层用50L 饱和食盐水、纯水洗2次，在真空度0. 092MPa下加热精馏，收集95 130°C馏分8. 2Kg，即 为3-甲基苯并吡嗪，收率72%。实施例2 3-甲基苯并吡嗪的制备将7kg焦亚硫酸钠和15kg水投入100L反应釜中，升温至70 80°C搅拌溶解，加 入7kg丙酮醛，搅拌下滴加9kg邻苯二胺溶解于19kg水的80°C溶液，保温搅拌反应60分 钟，降温至25 °C，滴加氢氧化钠溶液调PH为6. 8 7. 0后，静置分去水层，有机层用55L饱 和食盐水、纯水洗2次，在真空度0. 092MPa下加热精馏，收集95 130°C馏分8. 5Kg，即为 3-甲基苯并吡嗪，收率75%。实施例3阿昔莫司的制备将6kg3-甲基苯并吡嗪投入200L反应釜，搅拌下加入3kg纯水升温至80°C，滴加 38kg高锰酸钾和IlOL水配制的溶液，100°C 105°C保温反应45分钟，反应完毕滤除并回 收MnO2,将滤液减压蒸馏除去水分，然后滴加IOkg浓硫酸用夹套冷却水控制温度在80°C， 随后继续在反应釜内快速滴加21kg浓硫酸，温度控制在105 110°C，加毕保温反应1小 时后冷却至45°C，加入钨酸钠水溶液(Na2TO4 ·2Η2026(^，Η2013. 2L)和30%双氧水3. 2L，在70°C下反应3. 5小时，反应液冷却，抽滤，干燥后得阿昔莫司5. 8kg，收率92%，m. p. 182 184°C。实施例4阿昔莫司的制备将6kg3-甲基苯并吡嗪投入200L反应釜，搅拌下加入4kg纯水升温至80°C，滴加 38kg高锰酸钾和IlOL水配制的溶液，100°C 105°C保温反应45分钟，反应完毕滤除并回 收MnO2,将滤液减压蒸馏除去水分，然后滴加9. 8kg浓硫酸用夹套冷却水控制温度在55°C， 随后继续在反应釜内快速滴加21. 5kg浓硫酸，温度控制在115 120°C，加毕保温反应1 小时后冷却至45°C，加入钨酸钾水溶液(钨酸钾268g，H2013. 5L)和25%双氧水4. 3L，在 70°C下反应2. 5小时，反应液冷却，抽滤，干燥后得阿昔莫司5. 4kg，收率90. 5%,m.p. 183 184°C。实施例5阿昔莫司的制备将6kg3-甲基苯并吡嗪投入200L反应釜，搅拌下加入3kg纯水升温至80°C，滴加 38kg高锰酸钾和IlOL水配制的溶液，100°C 105°C保温反应45分钟，反应完毕滤除并回 收MnO2,将滤液减压蒸馏除去水分，然后滴加IOkg浓硫酸用夹套冷却水控制温度在68°C 内，随后继续在反应釜内快速滴加20. 5kg浓硫酸，温度控制在112 118°C，加毕保温反应 1小时后冷却至45°C，加入钼酸钠水溶液(钼酸钠280g, H2015L)和35%双氧水3. 6L，在 70°C下反应3小时，反应液冷却，抽滤，干燥后得阿昔莫司5. 9kg，收率92. 7%，m. p. 182. 5 184°C。
权利要求
一种以丙酮醛和邻苯二胺为起始原料环合后制备阿昔莫司的方法，其特征在于对氧化、酸化、脱羧、氧化步骤进行“一锅法”操作直接制备阿昔莫司。
2.如权利要求1所述的方法，包括以下步骤a.将焦亚硫酸钠和水投入反应釜中，升温搅拌溶解，加入丙酮醛、邻苯二胺搅拌保温 反应，反应完毕降温，滴加碱液调PH值，静置分去水层，有机层用食盐水、纯水洗涤，加热精 溜，得3-甲基苯并吡嗪；b.将3-甲基苯丙吡嗪投入反应釜，加入纯水后搅拌升温，滴加高锰酸钾水溶液，控制 温度100°C 105°C反应0. 5小时 1. 5小时，反应完毕过滤，将滤液减压蒸馏除去水分，然 后滴加浓硫酸，保温反应完毕，冷却，加入催化剂和双氧水，保温反应，反应完毕冷却，抽滤， 干燥后得阿昔莫司。反应路线如下
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤a中反应物料质量比为焦亚硫酸钠丙 酮醛邻苯二胺=1 1 1. 1 1.2 1.3。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤a中碱液为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、 氢氧化钾和碳酸钾中的一种或多种的水溶液。
8.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤a中调碱至PH值为6.8 7. 5。
9.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤a中精馏反应物时收集95 130°C，真 空度为0. 092MPa的馏分。
10.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤b中反应物料质量比为3-甲基苯并吡 嗪KMnO4 浓硫酸=1 6 6. 5 5 5. 5。
11.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤b中反应物料质量比3-甲基苯并吡 嗪催化剂H2O2 = 300 13 14 48 60。
12.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤b中催化氧化所用催化剂为钨酸钾、钨 酸钠、钼酸钾、钼酸钠、同多钨酸钠和杂多钨酸钠中的一种或多种。
13.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤b中催化氧化所用催化剂为钨酸钠、钨 酸钾和钼酸钠中的一种或多种。
14.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤b中浓硫酸分两次滴加，第一次滴加硫 酸控制反应温度为50°C 80°C，第二次滴加硫酸后保温反应温度为105 120°C。
15.如权利要求11所述的方法，其特征在于步骤b第二次滴加硫酸后中保温反应时间 为1小时 1. 2小时。
16.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤b中加入双氧水后反应温度为65 75°C，反应时间为时间为2. 5 3. 5小时。
17.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤b中双氧水的浓度为25% 35%。
全文摘要
本发明提供了一种阿昔莫司合成工艺改进方法，其特征在于以丙酮醛和邻苯二胺为起始原料进行环合后，对氧化、酸化、脱羧、氧化步骤进行“一锅法”操作直接制备阿昔莫司，无需对中间体进行处理，大大简化工艺步骤，克服了多步处理中间体容易缓慢氧化的缺陷，同时在H2O2氧化过程中利用催化剂催化氧化，使反应易于进行，提高了反应收率(总收率66％)，更加利于工业化生产。
文档编号C07D241/24GK101899012SQ20091014571
公开日2010年12月1日 申请日期2009年5月30日 优先权日2009年5月30日
发明者张贵民, 肖月华, 赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司