专利名称：：一种l-氨基丙醇的合成方法
技术领域：
：本发明涉及一种精细化学品的制备方法，特别涉及一种医药中间体的制备方法，具体地说，涉及一种L氨基丙醇的合成方法。
背景技术：
：L-氨基丙醇是合成左旋氧氟沙星的关键中间体，左旋氧氟沙星(levofxcain，DR-3355)是氧氟沙星氟嗪酸的S形左旋光学异构体，抗菌活性是后者的两倍，毒副作用小，水溶性大，是喹诺酮类中优秀的广谱抗菌药物之一。左旋氧氟沙星的抗菌活性是对映体的8-128倍，对肠道感染、淋球菌感染有效率达100%，是目前临床使用的大宗药品之一。该产品最早由日本第一制药株式会社于上世纪90年代初开发成功，1995年正式进入中国市场，1997年开始实现国产化，随后，左氧氟沙星的市场销售额迅速攀升，2002年跃居国内抗菌染药物市场首位，年销售额达12447万元，占医药市场份额的2.08%，替代环丙沙星成为该市场的排头兵，年平均增长率在10%左右。2007年，左氧氟沙星的年销售金额牢牢占据着市场排名第一的位置，市场份额也占据着氟喹诺酮类药物的半壁江山，继续担当着领军品种的角色。目前我国有多个厂家，制生产左旋氧氟沙星。随着左旋氧氟沙星作为国家基本药物在国内上市，中间体的合成方法就显得非常重要。国内外普遍采用先酯化再还原生产L-氨基丙醇，即硼氢化钾二步反应法，原料价格高、收率低；且使用KBH4作为催化剂，溶剂回收时，有相当大的污染物，如废水、废气以及硼化物等固体废物，不易处理，不利于环境保护。L-氨基丙醇的合成方法，归纳起来，主要有立体选择性合成和化学拆分法两种制备途径。由于化学拆分法不适合工业化大生产，因而各国主要针对对立体选择合成法进行了研究。目前国内对立体选择性合成方法有几种途径(1)直接还原法利用LiAlH4还原L-丙氨酸生产L-氨基丙醇，在5y。LiAlH4的THF溶液中加热回流，用CH2Cl2稀释，再用一定量的水处理，过滤以除去无机盐，滤饼处理两次可达到满意效果，收率达75%。还原方法过程简单，但还原剂LiAlH4价格昂贵且操作危险，另外后处理过程太复杂，故此法目前已鲜有采用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(2)酯化还原法利用L-丙氨酸与SOCl2和无水乙醇反应生成酯，在NaBH4水溶液中连续滴加L-丙氨酸乙酯(L-alanineethylester)的乙醇溶液lh，并于室温下继续搅拌3h，还原得到L-氨基丙醇，用乙酸乙酯提取后减压蒸馏，收率67%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(3)酯化还原法合成工艺，具体过程如图l所示。在上述合成L-氨基丙醇的两种还原方法中，虽然反应条件都比较温和，但还原法中所使用的NaBH4、LiAlH4还原剂价格昂贵、易燃，危险性较高，且具有较强的毒性，而且产品分离纯化程序复杂，不利于工业化生产，合成与分离过程中大量使用有机溶剂,生产过程中溶剂回收困难，存有大量的污染物，如废水、废气、固体废物等，十分不利于环境保护。另外酯化还原法需先经过酯化反应再还原才能得到目标产物，无疑增加了反应步骤,延长了生产周期，增加了生产成本，这些都限制了该合成方法在工业生产中的应用。近几年来，国家提倡绿色化工技术，在精细化工领域中，重点开发用无毒无害或低毒低害原料、溶剂和催化剂替代高毒高害原料、溶剂和催化剂的技术，实现原料、溶剂和催化剂的绿色化。这使得L-氨基丙醇的绿色合成工艺项目更具有了重要的环保意义和社会效益。
发明内容本发明的目的在于提供一种L-氨基丙醇的制备方法，该方法采用催化加氢一步反应，能够提高工艺反应的选择性，加快反应速度，縮短反应步骤，提高L-氨基丙醇收率，减少有害废弃物的产生。为了实现本发明目的，本发明经过大量的试验研究，摸索出一整套清洁、环保、高效的合成路线采用L-氨基丙酸和H2为主要原料，钌炭为催化剂，进行直接催化加氢合成L-氨基丙醇的工艺，反应路线短，最大限度地利用了资源，收率高，原子利用率高，大幅减少了有机溶剂的使用，降低了环境污染，体现了绿色化学"原子经济性"的特征。本发明一种L-氨基丙醇的制备方法，其包括如下步骤1)先将L-丙氨酸溶于水中，然后与质量百分数为85%的硫酸混合.2)再加入钌炭催化剂并通入氢气，控制控制反应温度为80-90°C，加压8曙9Mpa，以500-600转/分钟搅拌5-6小时。3)反应结束后，过滤得滤液，并进行减压蒸馏，蒸馏后的浓縮液经离心、精馏而成。其中，步骤l)中L-丙氨酸与硫酸的重量比为(1-1.2):1;步骤2)中钌炭催化剂的钌含量10%，粒径100-150目，比表面积〉1000平米/克，金属比表面积40-60平米/克，含水率45°/。。所述钌炭催化剂用量与L-丙氨酸质量比为(4.8-5):1，L-丙氨酸与氢气的摩尔比为l:(5-5.5)。步骤3)中过滤所得的滤饼为催化剂，可返回到步骤2)，用于下批反应。减压蒸馏出的水可用于步骤O中溶解L-丙氨酸。本发明方法步骤中的减压蒸馏、离心、精馏均可采用本领域常规的工艺条件进行。本发明的方法获得的L-氨基丙醇纯度可达99%以上。本发明的反应式如下NH2，H2CH3CHCOOH+2H2{認，，CH3CHCH2OH+H20加温、力B压本发明以L-氨基丙酸(L-丙氨酸)为主要原〗抖，直接催化加氢还原制备L-氨基丙醇，后经分离、提纯等过程，最终得到合格产品(GC纯度^99.0%)。能够提高工艺反应的选择性，加快反应速度，縮短反应步骤，大大降低了生产成本，提高L-氨基丙醇收率，减少有害废弃物的产生，实现反应过程的绿色化，并在节能、减排SOD和S02方面有较明显的提高，实现较少的环境污染。整个反应过程中未加入任何有机溶剂，减少了污染物的排放，保护了环境。采用本发明方法获得的L-氨基丙醇产品，经浙江省化工产品质量检验站有限公司检测，达到标准。主要技术指标检测如下序号主要技术指标指标完成情况1质量指标含量299.0%，产品抽样送检结果含量99.9%，水份<1%，水分小于0.3%，比旋度+17°+18°，比旋度+17.8°最大杂质<0.5%总杂质小于0.3%，单个杂质小于0.1%图l为现有技术中酯化还原法合成工艺流程图；图2为本发明催化加氢还原制备L-氨基丙醇的工艺流程图。具体实施例方式下面用实施例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好的了解，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。6实施例1本实施例的一种L-氨基丙醇的制备方法，其包括如下步骤1)先将50gL-丙氨酸溶于500毫升的去离子水中，然后与50g的质量百分数为85%的硫酸进行混合；2)再加入250g钌炭催化剂并通入5.6g(2.8mol)氢气，控制反应温度88士2"C，加压8MPa，以500转/分钟搅拌6小时；3)反应结束后，过滤得滤液，于浓縮釜中减压蒸馏，蒸去水，浓缩液冷却，搅拌均匀后过滤去除其中的不溶性物质，得到的纯净滤液去精馏塔精馏，经高真空精馏后得到纯度为99.5%的L-氨基丙醇，比旋度达到+17.70°。过滤所得的含钌炭催化剂的滤饼，可返回到步骤2)，用于下批反应。减压蒸馏出的水可用于步骤l)中溶解L-丙氨酸。其中，钌炭催化剂购自西安凯立化工有限公司，其钌含量10%，粒径100-150目，比表面积〉1000平米/克，金属比表面积40-60平米/克，含水率45%。实施例2本实施例的一种L-氨基丙醇的制备方法，其包括如下步骤1)先将120gL-丙氨酸溶于850毫升的去离子水中，然后与100g的质量百分数为85%的硫酸进行混合；2)再加入576g钌炭催化剂并通入12.32g(6.16mol)氢气，控制反应温度为82±2°C，加压9MPa，以600转/分钟搅拌5小吋；3)反应结束后，过滤得滤液，于浓縮釜中减压蒸馏，蒸去水，浓縮液冷却，搅拌均匀后过滤去除其中的不溶性物质，得到的纯净滤液去精馏塔精馏，经高真空精馏后得到纯度为99.9%的L-氨基丙醇，比旋度达到+17.8°。过滤所得的含钌炭催化剂的滤饼，可返回到步骤2)，用于下批反应。减压蒸馏出的水可用于步骤l)中溶解L-丙氨酸。实验例l催化剂的优劣直接影响加氢还原反应的效果，加氢反应多选用Pd/C、Pt/C等为催化剂。当加氢还原使用镍催化剂效果不佳时，可以选择贵金属催化剂钯、铀、铑等。钌炭催化剂的制备活性炭负载的钉催化剂由于具有良好的加氢性能而被广泛地用来作为加氢反应的催化剂。制备钌炭催化剂的方法有浸渍法、离子交换法和液相还原法。(a)浸渍法浸渍法主要是把活性炭和母体在一定的溶剂中浸渍一段时间，使母体化合物能比较均匀地吸附在载体表面，然后过滤或在一定温度下蒸干溶剂，烘干，再用高纯氢气在设定的温度下进行还原，使吸附于活性炭表面的母体转化成金属钌，即得负载型Ru/C催化剂。在这过程中，浸溃和还原条件是影响催化剂活性的主要因素。(b)离子交换法，采用用离子交换法制备Ru/C催化剂。将用次氯酸钠处理过的活性炭浸渍于水中，在氮气保护下把Ru(NH3)6C13溶液慢慢加入悬浮有活性炭的溶液中，在室温下搅拌24小时进行离子交换，过滤，水洗至中性，烘干还原，即得成品催化剂。(c)液相还原法，采用了液相还原法来制备Ru/C催化剂。将活性炭加入去离子水中，在氮气保护下把RuCl3的盐溶液加入悬浮有活性炭的水中，使悬浮液降温到O'C，加入一定量的甲醛和30c/c)的KOH溶液进行还原，搅拌15小时后过滤，水洗至中性，烘干即得所需催化剂。根据以上几种催化剂的不同特性，经过反复试验，分析比较以上催化剂的实验效果、得到的L-氨基丙醇的质量以及技术指标情况，终于确定以钌炭催化剂为该项目首选催化剂。实验例2本发明小试工艺路线本发明研究人员经过反复研究、试验、小试等，开发出一条生产L-氨基丙醇有效且污染程度较低的生产技术以L-氨基丙酸为主要原料，直接氢化制备L-氨基丙醇，经过后处理分离提纯过程，采用钌炭催化剂，使产品的质量合格(纯度^99.0%)，主要技术指标比旋度达到+17。+18。。8反应式如下N|H2，H2CH3CHCOOH+2H2麵剂~-CH3CHCH2OH+H20加温、加压1.反应料液的配制(1)用电子天平称取50克的L-丙氨酸，溶于500毫升的水中(2)用天平取50克的质量分数为85%的硫酸，将硫酸缓慢的加入(l)配好的溶液中，加入硫酸同时要搅拌，配制完毕后待用。2.反应步骤(1)打开气体出口阀门，使反应釜(FCH-1L)与大气相通，打开进料阀门，将配制好的反应料液用漏斗倒入反应釜内，搅拌的同时徐徐加入催化剂，关闭气体出口阀门；(2)向釜内用真空泵(2SK-3)抽真空，当釜内真空度达到-O.lOMpa，关闭真空阀门，通入氮气至压力0.4Mpa,排空留有0.05Mpa的压力，再通入氮气至压力0.4Mpa，重复两次，置换出釜内的空气，再用氢气置换氮气，同样的操作置换出釜内的氮气，置换完毕。(3)打开氢气进气口阀门，待釜内压力升至所需反应压力后停止通气，关闭进气口阀门；(4)打开搅拌电机冷凝水，设搅拌转数为500rad/min，开始搅拌；(5)设定加热温度为预定反应温度，开始加热升温，计时，反应开始；(6)反应结束后，打开釜体冷凝水，使其冷却至室^_:(7)关闭反应釜进气口阀门以及氢气钢瓶出口阀门，打开出气口阀门，使釜内压力降至常压。(8)滤液于浓缩釜中减压蒸馏，蒸去水，浓縮液冷却，搅拌均匀后过滤去除其中的不溶性物质，得到的纯净滤液则去精馏塔精馏，经高真空精馏后得到最终的产品。实验例3本发明中试工艺路线(1)反应步骤如下I、脱色配料在脱色釜中加入水，开启搅拌，加入硫酸，投入定量的丙氨酸，加入活性炭，于中温搅拌脱色。脱色毕进入微孔过滤器抽滤，滤液回配料釜中加催化剂搅拌均匀。II、加氢还原将配料釜中的物料用真空机组吸至加氢反应釜中，加氢还原。该反应转化率在90%以上，反应方程式如下NH2，H2CH』HCOOH+2H2衡七齐'」》CH3CHCH2OH+H20力n温、力n压III、放料过滤物料从氢化釜中用氮气压出后放至滤槽上进行抽滤，滤液吸入浓縮釜中；滤饼为催化剂，可套用于下批反应。IV、蒸馏浓缩、精馏滤液于浓縮釜中减压蒸馏，蒸去水，浓縮液冷却，搅拌均匀后放至离心机离心去除其中的不溶性物质，得到的纯净滤液则去精馏塔精馏，经高真空精馏后得到最终的产品。本发明具有以下优点(1)采用钌炭催化剂替代硼氢化钠、硼氢化钾的绿色化学技术革除传统工艺中对环境污染较大二氯亚砜的使用，实现了生产过程的绿色化和生态化；也解决了以往羧酸不能直接还原或难以还原的难题，工艺流程大大简化，成本幅度降低约20%左右，收率提高到90%以上，环境污染大大降低。(2)用去离子水代替易燃易爆的有机溶剂，安全性大大提高。且生产中过程中气体排放是绿色的。一般传统的工艺过程中，是以二氯亚砜、乙醇为有机溶剂，故反应过程中排放出一些有毒气体，且容易爆炸燃烧。但本发明合成工艺中以去离子水代替有机溶剂，排放气体是氢气以及少量的氨气氮气，不具有污染环境的问题。同时，固体催化剂可以回收并重复利用，废气排放等也可降低到10相当低的水平，完全达到国家环保标准。本发明采用加氢还原法直接制备，以L-氨基丙酸为主要原料，以去离子水为溶剂，经活性炭脱色后，在钌炭催化剂的作用下，经氢化还原、放料过滤、蒸馏浓縮、精馏等过程得到L-氨基丙醇产品。本发明L-氨基丙醇绿色合成工艺用去离子水代替易燃易爆的有机溶剂，安全性大大提高；溶剂回收套用，回收率可达90%以上，基本达到零排放，极大提高了环保型；主要技术指标比旋度在+17°+18°之间，可达+17.8°;固体催化剂可以回收并反复激活重复利用，废气排放等也可降低到相当低的水平，完全达到国家环保标准。钌炭催化剂下生产得出的L-氨基丙醇与酯化还原两步工艺法下生产出来的L-氨基丙醇，两者技术指标对比<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>可见，本发明采用以钌炭催化剂直接氢化制备L-氨基丙醇，经过后处理分离提纯过程，要求产品的质量合格(GC纯度^99.01/())的合成工艺路线，比传统工艺路线纯度高，收率也高，并且比旋度控制在+17。-+18。。尽管对本发明已作了详细的说明并引证了一些具体实例，但对本领域技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围，作各种变化或修正是显然的。权利要求1.一种L-氨基丙醇的合成方法，其特征在于，其采用L-氨基丙酸和H2为主要原料，钌炭为催化剂，进行直接催化加氢合成L-氨基丙醇。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其包括如下步骤1)先将L-丙氨酸溶于水中，然后与质量百分数为85%的硫酸混合；2)再加入钌炭催化剂并通入氢气，控制控制反应温度为80-9(TC，加压8-9MPa,以500-600转/分钟搅拌5-6小时。3)反应结束后，过滤得滤液，并进行减压蒸馏，蒸馏后的浓縮液经离心、精馏而成。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤l)中L-丙氨酸与硫酸的重量比为(1-1.2):1。4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述钌炭催化剂的钌含量10%，粒径100-150目，比表面积〉1000平米/克，金属比表面积40-60平米/克。5.根据权利要求2-4任意一项所述的方法，其特征在于，所述钌炭催化剂用量与L-丙氨酸的质量比为(4.8-5):1，L-丙氨酸与氢气的摩尔比为1:(5-5.5)。6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤3)中过滤所得的滤饼为催化剂，返回到步骤2)，用于下批反应。7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，减压蒸馏出的水用于步骤l)中溶解L-丙氨酸。全文摘要本发明提供了一种L-氨基丙醇的制备方法，其采用L-氨基丙酸和H<sub>2</sub>为主要原料，钌炭为催化剂，进行直接催化加氢合成L-氨基丙醇。该方法提高工艺反应的选择性，加快反应速度，缩短反应步骤，大大降低了生产成本，提高L-氨基丙醇收率，减少有害废弃物的产生，实现反应过程的绿色化，并在节能、减排SOD和SO<sub>2</sub>方面有较明显的提高，实现较少的环境污染。整个反应过程中未加入任何有机溶剂，减少了污染物的排放，保护了环境。文档编号C07C215/08GK101648879SQ200910184468公开日2010年2月17日申请日期2009年8月17日优先权日2009年8月17日发明者周秋火申请人:浙江凯迪药业有限公司