专利名称：一种6β，7β-亚甲基-甾体-3β，5β-二醇的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学合成技术领域，尤其是涉及一种613，713 体-3|3 ，5P-二醇的制备方法。
亚甲基-甾
背景技术：
6|3，7|3-亚甲基-甾体-3|3，5|3 - 二醇是合成一种新型甾体孕激素屈螺酮(曲 螺酮，Drospirenone)的关键中间体。6 P ， 7 P -亚甲基结构单元的构建经典化学方法均是 采用共轭二烯化合物的Ae-烯位置与Corey亚甲基化试剂发生Micheal加成得到；或者使 用Zn-Cu/ 二卤甲烷进行Simmons-Smith加成反应来实现。后来改进为经-羟基定位 导向的Simmons-Smith加成来实现，其立体选择性和产率均大幅提高。但是引入5 P -羟 基-八6-烯结构单元须经基团保护、烯丙位氧化、选择性还原、5|3，6|3-环氧化、卤代及消去 等反应得到；或者用微生物发酵方法引入7-羟基后采用与上述化学方法类似的反应制得。 无论纯化学合成方法还是发酵路线，其反应步骤冗长，试剂昂贵，总产率低，环境保护成本 高。CN101177446A报道了一种利用Winstein环丙烷化方法立体选择性合成6P ，7P-亚甲 基结构的新方法，但是该方法仍然需要7-位烯丙位氧化，并且反应试剂昂贵、反应步骤长、 总收率偏低等。 因此，开发一种简便高效的613 ，7P-亚甲基结构的构建方法意义十分重大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术中的不足，提供一种613， 7 13 -亚甲基-甾体-3 13 ， 5 13 - 二醇的制备方法，该方法原料廉价易得，中间体4 13 ， 5 13 -环 氧甾体_6-烯-3 13 -醇易于制备，构建6 13 ， 7 13 -亚甲基结构单元的立体选择性高，反应步 骤少，操作简单和收率高，适合工业化生产。 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是一种613 ，7|3-亚甲基_甾 体-3 |3 ， 5 13 - 二醇的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤 步骤一、以化合物2(甾体-4，6- 二烯-3-酮)为原料，经还原反应制备化合物
3(甾体-4，6-二烯-3|3-醇)；
2 3 步骤二、将步骤一中的化合物3(甾体-4，6-二烯-3P-醇)经环氧化反应制得化 合物4(4P ，5P-环氧甾体-6-烯-3!3-醇)；
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步骤三、将步骤二中的化合物4(413 ，5P-环氧甾体-6-烯-3!3-醇)经还原开 环反应制得中间体5 (甾体-6-烯-3 |3 ， 5 |3 - 二醇)，中间体5 (甾体-6-烯-3 |3 ， 5 |3 - 二 醇)经环丙烷化反应制得目标物1 (6 13 ， 7 13 -亚甲基-甾体-3 13 ， 5 13 - 二醇)，或者由化合 物4 (4 13 ， 5 13 -环氧甾体-6-烯-3 13 -醇)直接经环丙烷化反应制得目标物1 (6 13 ， 7 13 -亚 甲基-甾体-3P ，5P-二醇)；
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步骤一中所述还原反应中采用的还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钾、硼 氢化锂、硼氢化锌、三_甲氧基硼氢化钠、三_乙基硼氢化锂、三_仲丁基硼氢化锂、三_仲 丁基硼氢化钾、三_异丙氧基硼氢化钾、铝锂氢、三_叔丁基铝锂氢、二 _异丁基氢化铝、乙 硼烷、硼烷的四氢呋喃溶液、硼烷的二甲硫醚溶液、铝烷、兰尼镍、二碘化钐、三乙基硅氢或 锌粉。 所述还原反应中采用的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、l，4-二氧六 环、乙酸乙酉旨、乙腈、乙醚、苯、吡啶、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF或匿SO ;还原反应中的反应温 度为(TC 70。C，优选(TC 35°C。 所述还原剂用量为化合物2(甾体-4，6-二烯-3-酮)的1 IO倍摩尔当量，优 选l 3倍摩尔当量。 上述步骤二中所述环氧化反应中采用的环氧化试剂为间氯过氧苯甲酸、过氧乙 酸、叔丁基过氧化氢/V0(acac)2体系、高锰酸钾/硝酸盐体系、三氟丙酮/Oxone体系或双 环氧乙烷，优选间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸或叔丁基过氧化氢。 所述环氧化反应中采用的反应溶剂为甲苯、苯、丙酮、乙腈、二氯甲烷或匿SO，优选甲苯或二氯甲烷；所述环氧化反应中的反应温度为0°C 7(TC，优选0°C 35°C。 所述环氧化试剂用量为化合物3 (甾体-4， 6- 二烯-3 13 -醇)的1 10倍摩尔当
量，优选1 3倍摩尔当量。 上述步骤三中所述还原开环反应中采用的还原开环试剂为硼氢化钠、氰基硼氢化 钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、三_甲氧基硼氢化钠、三_乙基硼氢化锂、三_仲丁基硼 氢化锂、三-仲丁基硼氢化钾、三-异丙氧基硼氢化钾、氢化铝锂、三-叔丁基铝锂氢、二-异 丁基氢化铝、乙硼烷、硼烷的四氢呋喃溶液、硼烷的二甲硫醚溶液、铝烷、兰尼镍、二碘化钐、 三乙基硅氢、乙基锌或锌粉；优选氢化铝锂、锌粉或硼氢化钠。 所述还原开环反应中采用的还原开环反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、 1， 4- 二氧六环、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、苯、吡啶、四氢呋喃、二氯甲烷、THF、DMF或匿S0 ;优选 甲苯、二氯甲烷或THF。所述还原开环反应中的反应温度为-10°C 9(TC，优选0°C 35°C。 所述还原开环试剂用量为化合物4 (4 13 ， 5 13 -环氧甾体-6-烯-3 13 -醇)的1
IO倍摩尔当量，优选1 3倍摩尔当量。 上述步骤三中所述环丙烷化反应采用的环丙烷化试剂为二碘甲烷、二溴甲烷或硫 叶立德，所使用的引发剂为单质碘，所使用的催化剂为Zn-Cu粉或二乙基锌，优选Zn-Cu粉； 所使用的反应溶剂为乙二醇一甲醚、乙二醇二甲醚、l，4-二氧六环、匿SO或THF，优选乙二 醇二甲醚或匿S0 ;反应温度为0°C 9(TC，优选10°C 80°C ;所述环丙烷化试剂用量为化 合物4的1 10倍摩尔当量，优选1 3倍摩尔当量。 本发明与现有技术相比具有以下优点本发明的优势在于原料廉价易得，化合物
4 13 ， 5 13 -环氧甾体-6-烯-3 13 -醇易于制备，构建6 13 ， 7 13 -亚甲基结构单元的立体选择性
高，反应步骤少，操作简单和收率高，适合工业化生产。 下面通过实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
具体实施方式
实施例1 于室温下，向溶有A4'6-雄二烯-3，17-二酮(1.0g，3.5mmo1)的无水乙醇(100mL) 溶液中加入硼氢化钠(537mg，14.2mmol)，保温搅拌过夜。反应完毕后真空抽提脱除溶剂得 白色固体。将此白色固体置于水中，搅拌30min。然后用二氯甲烷萃取(3X100mL)。有机 层依次用碳酸氢钠水溶液、水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，乙酸乙酯/正己烷(1 : 2) 重结晶，真空干燥后得到A 4'6-雄二烯_3 13 ， 17 13 - 二醇，白色结晶，630mg(63% ， 2. 2,1); mp :155 158 。C ;IR(cm-l) :3400， 2960， 1670， 1460 ,H-NMRS :3.62 3.66(1H， m， H-3)， 5. 60 (1H， d， J = 9. 8Hz， H-6) ， 5. 96 (1H， dd， J = 2. 4Hz， 10. 0Hz， H-7)。
实施例2 于室温下，将间氯过氧苯甲酸(m-CPBA，600mg，3. 5mmo1)加入厶4'6-雄二烯-3 0 ， 17|3-二醇(500mg， 1. 7mmo1)的二氯甲烷(50mL)溶液中，保温搅拌过夜。反应完毕后加水 (50mL)，搅拌30min。分出水层，然后用二氯甲烷萃取(3X50mL)水层。合并有机层，依次 用亚硫酸钠水溶液(10% )、碳酸氢钠水溶液、水及盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮， 柱分离或用乙酸乙酯/正己烷(1 : 2)重结晶，真空干燥后得到4|3，5|3-环氧-厶6-雄烯-3P ， 17P - 二醇，白色结晶，332mg(65X， 1. 1,1) ;mp :146 148°C ;IR(cm—0 :3405， 2933， 1455 ,H-NMR S :3.57 3. 80 (2H， m， H_3， H—17) ， 4. 17 (1H， d， J = 3.2Hz，H-4)， 5. 32(1H， dd， J = 2. 2Hz，6. 4Hz， H-7) ， 5. 64(1H， d， J = 2. 2Hz， H-6)。
实施例3 将4P ，5P-环氧-A6-雄烯-3P ，17P-二醇(10. 5g， 34. 5mmo1)加入无水四氢 呋喃(300mL)/LiAlH4(5. 7g，150mmo1)的悬浮液中。室温搅拌反应直到反应完毕(TLC跟踪 反应，约需40min)。将反应料液置于冰水浴上，继续搅拌，逐滴滴加甲醇直到无气体放出，然 后再搅拌加入10%盐酸水溶液(1000mL)。用异丙醚(3X100mL)萃取，醚层依次用水洗涤、 无水硫酸镁干燥后，真空抽提除去溶剂，乙醚重结晶，过滤，真空干燥，得到A6-雄烯-3 13 ，
， 17P -三醇，白色结晶粉末，9. 8g(93%，32. lmmol) ;mp :110 113°C。
实施例4 将A6-雄烯-3P ，5P ，17P-三醇(26g，84. 8mmo1)溶解于乙二醇二甲醚(520mL) 中，搅拌，加入Zn-Cu制剂(78g)，二碘甲烷(69mL)。升温至75t: 8(rC，保温反应4h。反应 完毕后，降温至室温，加入二氯甲烷(500mL)稀释，依次用饱和氯化铵水溶液、水洗涤，无水 硫酸镁干燥，真空抽提除去溶剂，重结晶，真空干燥，得到目标化合物6 13 ， 7 13 -亚甲基-雄 甾-3P ，5P ， 17P -三醇，白色固体，16. 3g(63%，50. 9mmo1) ;mp :205 207°C。
实施例5 于室温下，向溶有3-氧代-17a-孕甾-4，6-二烯-21，17_羧内酯(lg，2.9mmo1) 的无水乙醇(lOOmL)溶液中加入硼氢化钠(133mg，3. 5mmo1)，保温搅拌过夜。反应完毕后真 空抽提脱除溶剂得白色固体。将此白色固体置于水中，搅拌30min。然后用二氯甲烷萃取 (3X100mL)。有机层依次用碳酸氢钠水溶液、水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，乙酸乙 酯/正己烷(1 : 2)重结晶，真空干燥后得到17a-孕甾-4，6-二烯-3!3-醇-21，17-羧 内酉旨，白色结晶730mg(2. 1,1,73% )。
实施例6 于室温下，将间氯过氧苯甲酸(m-CPBA，600mg，3. 5mmo1)加入17a -孕甾_4，6_二 烯-3P-醇-21，17-羧内酯(500mg， 1. 5mmo1)的二氯甲烷(50mL)溶液中，保温搅拌过夜。 反应完毕后加水(50mL)，搅拌30min。分出水层，然后用二氯甲烷萃取(3X50mL)水层。合 并有机层，依次用亚硫酸钠水溶液(10% )、碳酸氢钠水溶液、水及盐水洗涤，无水硫酸镁干 燥，过滤，浓縮，柱分离或用乙酸乙酯/正己烷(1 : 2)重结晶，真空干燥后得到4|3，5|3-环 氧-17 a -孕甾-6-烯-3 P -醇-21， 17-羧内酉旨，类白色结晶，360mg(l. 0mmol，67% )。
实施例7 将4P ，5P-环氧-17a-孕甾_6_烯_3 P -醇-21 ， 17-羧内酯(1. lg，3. lmmol) 加入无水四氢呋喃(150mL)/LiAlH4(570mg，15. Ommol)的悬浮液中。室温搅拌反应直到反 应完毕(TLC跟踪反应，约需40min)。将反应料液置于冰水浴上，继续搅拌，逐滴滴加甲醇直 到无气体放出，然后再搅拌加入10%盐酸水溶液(200mL)。用异丙醚(3X50mL)萃取，醚层 依次用水洗涤、无水硫酸镁干燥后，真空抽提除去溶剂，乙醚重结晶，过滤，真空干燥，得到 化合物17a-孕甾_6-烯-3|3 ，513-二醇-21,17-羧内酉旨，白色结晶粉末，1. Og(2. 8mmo1， 90% )。 实施例8
将化合物17a-孕甾-6-烯-3P ，5P-二醇-21，17-羧内酯(2. 0g， 5. 6mmo1)溶解 于乙二醇二甲醚(520mL)中，搅拌，加入Zn-Cu制剂(7. 5g)，二碘甲烷(6mL)。升温至75°C 8(TC，保温反应4h。反应完毕后，降温至室温，加入二氯甲烷(500mL)稀释，依次用饱和氯化 铵水溶液、水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空抽提除去溶剂，重结晶，真空干燥，得到目标化合 物6P ，7P-亚甲基-17a-孕甾-3P ，5P-二醇-21，17-羧内酉旨，白色固体，1.4g(3. 7,1， 66% )。 实施例9 将4P ，5P-环氧-A6-雄烯-3P ，17P-二醇(2. 0g，6. 6mmo1)加入乙二醇二甲醚 (50mL)中，搅拌，加入Zn-Cu制剂(13g)，二碘甲烷(6mL)。升温至70°C 80°C ，保温反应 4h。反应完毕后，降温至室温，加入二氯甲烷(50mL)稀释，依次用饱和氯化铵水溶液、水洗 涤，无水硫酸镁干燥，真空抽提除去溶剂，重结晶，真空干燥，得到目标化合物6 13 ， 7 13 -亚 甲基-雄甾-3P ，5P ， 17P -三醇，白色固体，1. 2g(60%，3. 9mmo1) ;mp :206 208°C。
实施例10 于室温下，向溶有A4'6-雄二烯-3，17-二酮(1.0g，3.5mmo1)的无水THF溶液 (lOOmL)中加入硼氢化钠(332mg，8. 2mmo1)，保温搅拌过夜。反应完毕后真空抽提脱除溶剂 得白色固体。将此白色固体置于水中，搅拌30min。然后用二氯甲烷萃取(3X100mL)。有机 层依次用碳酸氢钠水溶液、水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，乙酸乙酯/正己烷(1 : 2) 重结晶，真空干燥后得到A 4'6-雄二烯_3 13 ， 17 13 - 二醇，白色结晶，663mg(66% ， 2. 3,1); mp :154 157°C。 以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明 技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效结构变化，均仍属于本发明技 术方案的保护范围内。
8
权利要求
一种6β，7β-亚甲基-甾体-3β，5β-二醇的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤步骤一、以化合物2为原料，经还原反应制备化合物3；步骤二、将步骤一中的化合物3经环氧化反应制得化合物4；步骤三、将步骤二中的化合物4经还原开环反应制得中间体5，中间体5经环丙烷化反应制得目标物1，或者由化合物4直接经环丙烷化反应制得目标物1；式中是或或是或或或F2009102195408C00011.tif,F2009102195408C00012.tif,F2009102195408C00013.tif,F2009102195408C00014.tif,F2009102195408C00015.tif,F2009102195408C00016.tif,F2009102195408C00017.tif,F2009102195408C00018.tif,F2009102195408C00019.tif,F2009102195408C000110.tif,F2009102195408C000111.tif,F2009102195408C000112.tif
2.按照权利要求1所述的一种6 13 ， 7 13 -亚甲基-甾体-3 13 ， 5 13 - 二醇的制备方法，其 特征在于步骤一中所述还原反应中采用的还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钾、 硼氢化锂、硼氢化锌、三-甲氧基硼氢化钠、三-乙基硼氢化锂、三-仲丁基硼氢化锂、三-仲 丁基硼氢化钾、三_异丙氧基硼氢化钾、铝锂氢、三_叔丁基铝锂氢、二 _异丁基氢化铝、乙 硼烷、硼烷的四氢呋喃溶液、硼烷的二甲硫醚溶液、铝烷、兰尼镍、二碘化钐、三乙基硅氢或 锌粉；所述还原反应中采用的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、l，4-二氧六环、乙 酸乙酉旨、乙腈、乙醚、苯、吡啶、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF或匿S0 ;还原反应中的反应温度为 0°C 70°C ;所述还原剂用量为化合物2的1 10倍摩尔当量。
3. 按照权利要求2所述的一种6 13 ， 7 13 -亚甲基-甾体-3 13 ， 5 13 - 二醇的制备方法，其 特征在于所述反应温度为0°C 35°C ;所述还原剂用量为化合物2的1 3倍摩尔当量。
4. 按照权利要求1所述的一种6 13 ， 7 13 -亚甲基-甾体-3 13 ， 5 13 - 二醇的制备方法，其 特征在于步骤二中所述环氧化反应中采用的环氧化试剂为间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、叔 丁基过氧化氢/V0(acac)2体系、高锰酸钾/硝酸盐体系、三氟丙酮/0xone体系或双环氧乙 烷；所述环氧化反应中采用的反应溶剂为甲苯、苯、丙酮、乙腈、二氯甲烷或匿S0 ;所述环氧化反应中的反应温度为0°C 70°C ;所述环氧化试剂用量为化合物3的1 10倍摩尔当量。
5. 按照权利要求4所述的一种6 13 ， 7 13 -亚甲基-甾体-3 13 ， 5 13 - 二醇的制备方法，其 特征在于所述环氧化试剂为间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸或叔丁基过氧化氢；所述反应溶 剂为甲苯或二氯甲烷；所述反应温度为0°C 35t:;所述环氧化试剂用量为化合物3的1 3倍摩尔当量。
6. 按照权利要求1所述的一种6 13 ， 7 13 -亚甲基-甾体-3 13 ， 5 13 - 二醇的制备方法，其 特征在于步骤三中所述还原开环反应中采用的还原开环试剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、 硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、三_甲氧基硼氢化钠、三_乙基硼氢化锂、三_仲丁基硼氢 化锂、三_仲丁基硼氢化钾、三_异丙氧基硼氢化钾、氢化铝锂、三_叔丁基铝锂氢、二 _异 丁基氢化铝、乙硼烷、硼烷的四氢呋喃溶液、硼烷的二甲硫醚溶液、铝烷、兰尼镍、二碘化钐、 三乙基硅氢、乙基锌或锌粉；所述还原开环反应中采用的还原开环反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、1， 4- 二氧六环、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、苯、妣啶、四氢呋喃、二氯甲烷、THF、 DMF或DMS0 ; 所述还原开环反应中的反应温度为_10°C 90°C ; 所述还原开环试剂用量为化合物4的1 10倍摩尔当量。
7. 按照权利要求6所述的一种6|3，7|3-亚甲基-甾体-3|3，5|3 - 二醇的制备方法， 其特征在于所述还原开环试剂为氢化铝锂、锌粉或硼氢化钠；所述还原开环反应溶剂为 甲苯、二氯甲烷或THF ;所述反应温度为0°C 35°C ;所述还原开环试剂用量为化合物4的 1 3倍摩尔当量。
8. 按照权利要求1所述的一种6 13 ， 7 13 -亚甲基-甾体-3 13 ， 5 13 - 二醇的制备方法，其 特征在于步骤三中所述环丙烷化反应采用的环丙烷化试剂为二碘甲烷、二溴甲烷或硫叶 立德，所使用的引发剂为单质碘，所使用的催化剂为Zn-Cu粉或二乙基锌，所使用的反应溶 剂为乙二醇一甲醚、乙二醇二甲醚、1，4- 二氧六环、DMS0或THF，反应温度为0°C 90°C ;所 述环丙烷化试剂用量为化合物4的1 10倍摩尔当量。
9. 按照权利要求8所述的一种6 13 ， 7 13 -亚甲基-甾体-3 13 ， 5 13 - 二醇的制备方法，其 特征在于所述催化剂为Zn-Cu粉，所述反应溶剂为乙二醇二甲醚或匿S0，所述反应温度为 10°C 8(TC，所述环丙烷化试剂用量为化合物4的1 3倍摩尔当量。
全文摘要
本发明公开了一种6β，7β-亚甲基-甾体-3β，5β-二醇的制备方法，包括以下步骤以甾体-4，6-二烯-3-酮为原料，经还原反应制备甾体-4，6-二烯-3β-醇；将甾体-4，6-二烯-3β-醇经环氧化反应制得4β，5β-环氧甾体-6-烯-3β-醇；将4β，5β-环氧甾体-6-烯-3β-醇经还原开环反应制得中间体甾体-6-烯-3β，5β-二醇，中间体经环丙烷化反应加成制得目标物6β，7β-亚甲基-甾体-3β，5β-二醇，或者由4β，5β-环氧甾体-6-烯-3β-醇直接经环丙烷化反应制得目标物6β，7β-亚甲基-甾体-3β，5β-二醇。本发明的优势在于原料廉价易得，化合物4β，5β-环氧甾体-6-烯-3β-醇易于制备，构建6β，7β-亚甲基结构单元的立体选择性高，反应步骤少，操作简单和收率高，适合工业化生产。
文档编号C07J53/00GK101735300SQ200910219540
公开日2010年6月16日 申请日期2009年12月17日 优先权日2009年12月17日
发明者贺诗华 申请人:西安科技大学