专利名称：制备1-(2-卤素联苯-4-基)-环丙烷甲酸的衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及制备根据式(I)的化合物的方法
技术领域：
本发明也涉及在该方法中有用的中间体。
背景技术：
从组织病理学观点看，阿尔茨海默氏病是一种特征在于阿尔茨海默病患者大脑薄 壁组织中存在的细胞外和血管周围的神经炎性斑块和细胞内神经原纤维缠结扩散的神经 变性障碍。神经炎性斑块主要由具有39-43个氨基酸残基的蛋白的聚集体组成，所述蛋白称 作β -淀粉样蛋白(β Α)，且根据氨基酸的数目，称作A β 39、A β 4Q、A β 42禾口 A β 43。在本领域，已经报道了可以减少β -淀粉样蛋白的最大神经毒性同种型(即含有 42个氨基酸的形式(Αβ42))的生成的化合物，通过它们与具有天冬氨酰蛋白酶活性的大分 子/多蛋白酶促复合物(称作Y-分泌酶)的相互作用来实现。具体地，WO 2004/074232公开了通式(I)的1- -卤素联苯_4_基)-环丙烷甲酸的衍生物
权利要求
1.制备通式(I)的化合物及其盐的方法
2.权利要求1所述的方法，另外包括分离和结晶式(I)化合物的步骤。
3.根据权利要求2的方法，其中使用正庚烷和异丙醇的混合物进行结晶。
4.权利要求1或2所述的方法，其中在有钯催化剂存在下进行步骤(i)，所述钯催化剂 选自四(三苯基膦)合钯、在活性炭上的钯和在氧化铝上的钯。
5.权利要求3或4所述的方法，其中所述钯催化剂是在活性炭上的钯。
6.前述权利要求1-3中任一项所述的方法，其中使用乙腈作为溶剂，在有催化量的过 氧化苯甲酰存在下，用N-溴琥珀酰亚胺进行步骤(ii)。
7.前述权利要求中任一项所述的方法，其中X是氟，且R是卤素原子。
8.权利要求7所述的方法，其中所述卤素原子是氯。
9.前述权利要求中任一项所述的方法，包括下述步骤(i)使4-溴-3-氟-甲苯与3，4-二氯苯基硼酸反应，形成3’，4’- 二氯-2-氟-4-溴 甲基-联苯；(ii)对3’，4’- 二氯-2-氟-4-溴甲基-联苯进行自由基溴化，形成3’，4’ - 二氯-2-氟-4-溴甲基-联苯；iii)将3’，4’_二氯-2-氟-4-溴甲基-联苯转化成对应的3’，4’_ 二氯-2-氟-4-氰 基甲基-联苯；iv)使3，，4，-二氯-2-氟-4-氰基甲基-联苯与1，2- 二溴乙烷反应，形成1_(3，， 4，- 二氯-2-氟[1，1，-联苯]-4-基)-环丙腈；和ν)水解 1_(3’，4’ - 二氯-2-氟[1，1’ -联苯]-4-基)-环丙腈，得到 1-(3’，4’ - 二 氯-2-氟[1，1’ -联苯]-4-基)-环丙烷甲酸。
10.式(VII)的化合物，其中 X是卤素原子；且R代表独立地选自下述的一个或多个基团卤素原子；CF3 ；CH = CH2 ；CN ；CH2OH ；NO2 ；亚 甲二氧基；亚乙二氧基；环烷基；苯基；OR1或NHCOR1，其中队选自=CF3、链烯基、炔基、苄基 和苯基；和SR2, SOR2或COR2，其中&是烷基。
11.权利要求10所述的化合物，它是1-(3’，4’_二氯-2-氟[1，1’-联苯]-4-基)-环丙腈。
12.制备药物组合物的方法，其包括权利要求1的步骤(i)-(v)和额外步骤(vi)，后者 包括与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。
全文摘要
本发明涉及制备根据式(I)的化合物的方法，本发明也涉及在该方法中有用的中间体。
文档编号C07C17/26GK102046576SQ200980119664
公开日2011年5月4日 申请日期2009年5月8日 优先权日2008年6月11日
发明者B·弗里斯, F·皮维蒂, H·波蒂, T·德拉克罗克斯 申请人:奇斯药制品公司