专利名称：用于治疗代谢障碍的甲酰胺化合物的制作方法
技术领域：
本公开一般地涉及化合物、药物组合物和所述化合物和含所述化合物的组合物的 使用方法。更具体地，本公开涉及某些甲酰胺化合物及其药物组合物，和使用某些甲酰胺化 合物治疗和预防代谢障碍如II型糖尿病、动脉粥样硬化和心血管疾病的方法。
背景技术：
脂连蛋白(adiponectin)是专门在脂肪组织中表达和从脂肪组织分泌的蛋白质 激素，是最丰富的脂肪特异性蛋白质。脂连蛋白涉及胰岛素敏感性组织中的葡萄糖和脂类 代谢的调节。在一些胰岛素抵抗状态如肥胖症和2型糖尿病中以及在冠状动脉疾病、动脉 粥样硬化和高血压患者中已经证实了降低的循环脂连蛋白水平。脂连蛋白水平与胰岛素敏 感度、HDL(高密度脂蛋白)水平和胰岛素刺激的葡萄糖处置(insulin stimulated glucose disposal)正相关和与肥胖以及葡萄糖、胰岛素和甘油三酯水平负相关。噻唑烷二酮药 物(其通过活化过氧化物酶体增殖物激活受体Y (peroxisome proliferator-activated receptor-γ)来增强胰岛素敏感度)提高人类的内源性脂连蛋白产生。脂连蛋白在肝和骨骼肌中结合它的受体，由此活化5' -AMP-激活性蛋白激酶 (AMPK)途径。脂连蛋白受体1和2是在骨骼肌和肝组织中发现的膜结合蛋白。由于是多底 物酶(multi-substrate enzyme)，AMI3K调节多种代谢过程，例如葡萄糖转换、糖酵解和脂类 代谢。它充当细胞能量稳态(cellular energy homeostasis)的传感器以及响应于某些激 素和肌收缩以及细胞内代谢性应激信号如运动、缺血、缺氧和营养缺乏而活化。一旦活化， AMH(开启分解代谢途径(例如脂肪酸氧化和糖酵解)和关闭消耗ATP的途径(例如脂肪 生成)。脂连蛋白通过直接刺激脂细胞和肌肉中的葡萄糖摄取和通过提高肝和肌肉中的脂 肪酸氧化而改善胰岛素敏感度，从而导致降低的循环脂肪酸水平和降低的细胞内甘油三酯 含量。而且，脂连蛋白通过降低糖原合酶活性降低糖原浓度。脂连蛋白还起着预防炎症和 动脉粥样硬化的作用。它抑制粘附分子在血管内皮细胞中的表达和从巨噬细胞产生细胞因 子，从而抑制在动脉粥样硬化早期阶段中发生的炎症过程。
发明内容
所需要的是治疗与循环脂连蛋白水平相关的病症如II型糖尿病、动脉粥样硬化 和心血管疾病的化合物、药物组合物及其使用方法。
本申请披露了具有结构式(I)的化合物及其可药用盐、前药和N-氧化物(及其溶 剂化物和水合物)
权利要求
1.具有以下结构式的化合物或其可药用盐、前药或者N-氧化物，
2.权利要求1的化合物，其中环系“B”为
3.权利要求1的化合物，其中环系“B”为
4.权利要求1的化合物，其中环系“B”为’
5.权利要求1的化合物，其中环系“B”为
6.权利要求1的化合物，其中环系“B”为
7.权利要求1的化合物，其中环系“B”为
8.权利要求1-7中的任意一项的化合物，其中ρ和q的和为2或3。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有结构式
10.权利要求1-9中的任意一项的化合物，其中T为
11.权利要求10的化合物，其中每个R"5独立选自-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃 基)、-(C0-C6 烃基)-L-R7、- (C0-C6 烃基)-NR8R9, - (C0-C6 烃基)-OR10、- (C0-C6 烃基)-C (0) R1KCci-C6烃基)-S (O)ch2R1I卤素、-NO2和-CN，以及在同一个碳上的两个R16任选组合起来形成氧代，其中每个R7、R8和Rici独立选自H、- (C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)、-(C0-C6烃 基)-L- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)"C (0) - (C0-C6烃基)和-(Ctl-C6烃基)-S (0) o_2- (C0-C6烃基)，以及其中烃基或者卤代 烃基不取代有含芳基_、杂芳基_、环烃基-或杂环烃基-的基团。
12.权利要求10或权利要求11的化合物，其中Q至多具有一个R16或氧代取代基。
13.权利要求10的化合物，其中Q为未取代的-(C1-C3烃基)-。
14.权利要求10的化合物，其中Q为-CH2-、单键、-((0)-、-5(0)2-或-01(013)-。
15.权利要求10-14中的任意一项的化合物，其中y为0。
16.权利要求10-14中的任意一项的化合物，其中y为1。
17.权利要求10-14中的任意一项的化合物，其中每个R5独立选自-(C1-C6烃 基)、- (C1-C6 卤代烃基)、- (C0-C6 烃基)-L-R7, -(C0-C6 烃基)-NR8R9, -(C0-C6 烃 基)-OR10、-(C0-C6 烃基)-C(O)R1Q、-(C0-C6 烃基)-S(O)ch2Ric^ -卤素、-NO2 和-CN，其中每 个 R7、R8 和 R10 独立选自 H、-(C1-C6 烃基)、-(C1-C6 卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)_L_(C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃 基)-C (0) - (C0-C6烃基)和-(Ctl-C6烃基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，以及其中烃基或卤代烃基 不取代有含芳基_、杂芳基_、环烃基-或杂环烃基-的基团。
18.权利要求10-17中的任意一项的化合物，其中所述由“A”表示的环系为芳基或杂芳基。
19.权利要求10-17中的任意一项的化合物，其中所述由“A”表示的环系为苯基。
20.权利要求10-17中的任意一项的化合物，其中所述由“A”表示的环系为杂芳基。
21.权利要求10-17中的任意一项的化合物，其中所述由“A”表示的环系为吡啶基、噻吩基或呋喃基。
22.权利要求1或10-21中的任意一项的化合物，其中所述化合物具有结构式
23.权利要求1或10-21中的任意一项的化合物，其中所述化合物具有结构式
24.权利要求1或10-21中的任意一项的化合物，其中所述化合物具有结构式CN 102099357 A权利要求书5/10 页
25.权利要求1或10-21中的任意一项的化合物，其中所述化合物具有结构式
26.权利要求1或10-21中的任意一项的化合物，其中所述化合物具有结构式
27.权利要求M46中的任意一项的化合物，其中J为-C(0) -，Z为CH或者取代有χ个 R4中一个R4的C，以及D为N。
28.权利要求M-26中的任意一项的化合物，其中J为-CO))，Z为N以及D为N。
29.权利要求M-26中的任意一项的化合物，其中J为-N(R38)-C(O)-,Z为N以及D为 CH或取代有χ个R4中一个R4的C。
30.权利要求1- 中的任意一项的化合物，其中R1为H。
31.权利要求1-30中的任意一项的化合物，其中R2为Hca。
32.权利要求31的化合物，其中R2为任选取代的单环杂环烃基。
33.权利要求31的化合物，其中R2为_(任选取代的氮杂环丁烷-3-基)、-(任选取代 的哌啶-4-基)、-(任选取代的吡咯烷-3-基)或_(任选取代的氮杂环庚烷-4-基)。
34.权利要求33的化合物，其中R2在其1-位取代有-(Ctl-C3烃基)-Ar或-(Ctl-C3烃 基)-Het ο
35.权利要求33的化合物，其中R2在其1-位取代有-C(O)-O (Ctl-C6烃基)、-C (O)-Het 、-C (0) -Ar、-S (0) 2-Het、-S (0) 2-Ar 或-S (0) 2_0 (C0-C6 烃基)。
36.权利要求33的化合物，其中R2在其1-位取代有-C(0) -NR9-Het或-C (0) -NR9-Ar。
37.权利要求1- 中的任意一项的化合物，其中R2为-Cak-N(R9)-G-I^2。
38.权利要求1- 中的任意一项的化合物，其中R2为-(C2-C8烃基)-N(R9)-R24,其中 所述(C2-C8烃基)中的一个或两个碳任选被-0-或-N(R9)-代替，以及R24为-R23、-GR23 或-C (0)0-(C1-C6 烃基)。
39.权利要求1- 中的任意一项的化合物，其中R1和R2与它们连接的氟一起组合起 来形成Hca。
40.权利要求39的化合物，其中所述C(O)-NR1R2部分为
41.权利要求40的化合物，其中所述C(O)-NR1R2部分为
42.权利要求1-41中的任意一项的化合物，其中w为O。
43.权利要求1-41中的任意一项的化合物，其中w至少为1以及至少一个R3选自卤 素、氰基、-(C1-C4 氟烃基)、-0- (C1-C4 氟烃基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) 0- (C0-C4 烃 基)、-C (0) N (C0-C4 烃基)(Ctl-C4 烃基)、-S (0) 20- (C0-C4 烃基)、NO2 和-C (0) -Hca，其中所述 Hca包含与所述-C(O)-结合的氮原子，其中烃基、氟烃基或杂环烃基不取代有含芳基、杂芳 基、环烃基或杂环烃基-的基团。
44.权利要求1-41中的任意一项的化合物，其中每个R3独立选自-(C1-C6烃 基)、- (C1-C6 卤代烃基)、- (C0-C6 烃基)-L-R7, -(C0-C6 烃基)-NR8R9, -(C0-C6 烃 基)-OR10、-(C0-C6 烃基)-C(O)R1Q、-(C0-C6 烃基)-S(O)ch2Ric^ -卤素、-NO2 和-CN，其中每 个 R7、R8 和 R10 独立选自 H、-(C1-C6 烃基)、-(C1-C6 卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)_L_(C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃G-R28。基)-C (0) - (C0-C6烃基)和-(Ctl-C6烃基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，以及其中烃基或卤代烃基 不取代有含芳基-、杂芳基-、环烃基-或杂环烃基-的基团。
45.权利要求1-44中的任意一项的化合物，其中χ为0。
46.权利要求1-44中的任意一项的化合物，其中每个R4独立选自-(C1-C6烃 基)、- (C1-C6 卤代烃基)、- (C0-C6 烃基)-L-R7, -(C0-C6 烃基)-NR8R9, -(C0-C6 烃 基)-OR10、-(C0-C6 烃基)-C(O)R1Q、-(C0-C6 烃基)-S(O)ch2Ric^ -卤素、-NO2 和-CN，其中每 个 R7、R8 和 R10 独立选自 H、-(C1-C6 烃基)、-(C1-C6 卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)_L_(C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃 基)-C (0) - (C0-C6烃基)和-(Ctl-C6烃基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，以及其中烃基或卤代烃基 不取代有含芳基_、杂芳基_、环烃基-或杂环烃基-的基团。
47.权利要求1-36或42-46中的任意一项的化合物，其具有结构式其中
48.权利要求47的化合物，其中每个R15独立选自-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃 基)、-(C0-C6 烃基)-L-R7、- (C0-C6 烃基)-NR8R9, - (C0-C6 烃基)-OR10、- (C0-C6 烃基)-C (0) R1KCci-C6烃基)-S (O)ch2R1I卤素、-NO2和-CN，以及在同一个碳上的两个R15任选组合起 来形成氧代，其中每个R7、R8和Riq独立选自H、- (C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)、-(C0-C6烃 基)-L- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)"C (0) - (C0-C6烃基)和-(Ctl-C6烃基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，以及其中烃基或卤代烃 基不取代有含芳基_、杂芳基_、环烃基-或杂环烃基-的基团。(R3)w ^
49.权利要求47或权利要求48的化合物，其中所述
50.权利要求47或权利要求48的化合物，其具有结构式
51.权利要求47或权利要求48的化合物，其具有结构式
52.权利要求47或权利要求48的化合物，其具有结构式其中 Q 为-以0)-、-5(0)2-或-((0)-朋-。
53.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
54.一种药物组合物，其包含至少一种可药用载体、稀释剂或者赋形剂；和权利要求1-53中的任意一项的化合物或其可药用盐、前药或者N-氧化物。
55.活化细胞中的AMPK通道的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的权利要求1-53中的任意一项的化合物或其可药用盐、前药或 者N-氧化物接触，或者与有效量的权利要求M的组合物接触。
全文摘要
本发明披露了甲酰胺化合物以及药物组合物和使用方法。一个实施方案是具有结构(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、D、J、Z、T、p、q、w和x如本申请中所述。在某些实施方案中，本申请披露的化合物活化AMPK通道，以及可用于治疗与代谢相关的障碍和病症。
文档编号C07D413/12GK102099357SQ200980123855
公开日2011年6月15日 申请日期2009年4月22日 优先权日2008年4月23日
发明者伊哈布·S·达维施, 余家新, 徐香, 拉金德·欣格, 鸿辉 申请人:里格尔药品股份有限公司