专利名称：生产帕立骨化醇的方法
技术领域：
本发明涉及用于制备帕立骨化醇的新方法，在这些方法中使用的新的中间体，以 及制备新的中间体的方法。
背景技术：
帕立骨化醇(化学名19_去甲(nor)-la，3β，25_三羟基-9， 10-secoergosta-5(Z)，7(Z)，22(E)-三烯；同义词19_ 去甲-1，25-二羟基维生素 D2， Paracalcin)是一种合成的、生物活性的骨化三醇的维生素D类似物，其侧链(D2)和 A(19-去甲)环进行了修饰。帕立骨化醇通过结合维生素D受体来抑制甲状旁腺激素(PTH) 的分泌(D. M. Robinson, L.J. Scott, Drugs，2005，65 (4)，559-576)，并且它被指示可以预防 和治疗在患有慢性肾病(CKD)患者中的继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)。帕立骨化醇以商品名Zemplar 进行销售，它是一种无菌的、透明、无色的水溶 液，用于静脉注射(每毫升含有2微克(2yg)或5yg帕立骨化醇作为活性成分)或含 lyg,2yg^4yg帕立骨化醇的用于口服的软明胶胶囊。帕立骨化醇的分子式为C27H44O3，相应的分子量为416. 65。其为一种白色、晶体粉
末，并且具有下列结构式
权利要求
1.制备下式 19-去甲-Ia，3 β，25-三羟基-9，10-secoergosta_5(Z)，7(Ζ)，22(Ε)-三 烯(帕立骨化醇)的方法
2.根据权利要求1的方法，其中在式ΙΜ-Α4的化合物中，R2表示叔丁基二甲基甲硅烷 基(TBS基团)。
3.根据权利要求1的方法，其中式ΙΜ-Α4的化合物为式IM-A^的化合物
4.根据权利要求1的方法，包括下述步骤(a)使下式的化合物
5.根据权利要求1的方法，包括在步骤(a)之后的下述步骤(b)将权利要求4的步骤(a)中定义的式IM-A5的化合物与下式的化合物反应
6.根据权利要求1的方法，包括在步骤(e)之后的下述步骤(f)用C1-C4-酸使式IM-B9的化合物经历溶剂分解，以获得下式的化合物的混合物
7.根据权利要求4-6中任一项的方法，其中R1为甲基并且&为甲硅烷基。
8.根据权利要求7的方法，其中
9.根据权利要求7的方法，其中如权利要求1中定义的式IM-A4的化合物通过下述方 法获得适当的话在溶剂中，将其中R1为C1-C4烷基的下式的化合物与甲硅烷基化剂反应
10.根据权利要求9的方法，其中TBSCl用作甲硅烷基化剂。
11.根据权利要求10的方法，其中在式IM-A3的化合物中，札为甲基(式IM-A3a的化 合物)。
12.根据权利要求4的方法，其中在步骤(a)中，使如权利要求3定义的式IM-A^的化 合物经历臭氧分解，以获得式IM-Ak的化合物
13.根据权利要求4的方法，其中在步骤(a)中，臭氧分解在选自二氯甲烷、C1-C4醇或 其混合物的溶剂中进行。
14.根据权利要求13的方法，其中将所述二氯甲烷用作溶剂。
15.根据权利要求4的方法，其中在步骤(a)中，将吡啶用作碱。
16.根据权利要求4的方法，其中在步骤(a)中，将二甲基硫醚或三苯基膦用作还原剂。
17.根据权利要求4的方法，其中在步骤(b)中，使式IM-Ak的化合物与还原剂反应， 以获得式IM-B6a的化合物
18.根据权利要求4的方法，其中在步骤(b)，将硼氢化钠用作还原剂，并且其中所述还 原在作为溶剂的乙醇中进行。
19.根据权利要求4的方法，其中可替换地在步骤(a)中，臭氧分解的反应混合物用硼 氢化钠处理，以直接获得权利要求17定义的式IM-B6a的化合物。
20.根据权利要求4的方法，其中在步骤(c)中，伯醇羟基被酰基保护。
21.根据权利要求20的方法，其中伯醇羟基被乙酰基或苯甲酰基保护。
22.根据权利要求21的方法，其中将乙酰氯或苯甲酰氯用作羟基保护试剂，并且其中 酰化在温度范围从_5°C到室温，并在吡啶作为碱的存在下在作为溶剂的二氯甲烷中进行。
23.根据权利要求4的方法，其中在步骤(d)中，甲磺酸酐或对甲苯磺酸酐与式IM-B7 的化合物反应，用于将仲醇羟基转化为相应的磺酸酯。
24.根据权利要求23的方法，其中使用甲磺酸酐。
25.根据权利要求4的方法，其中在步骤(d)中，溶剂为二氯甲烷或THF。
26.根据权利要求4的方法，其中在步骤(d)中，芳香叔胺为吡啶。
27.根据权利要求4的方法，其中在步骤(e)中，通过使用氢化铝锂作为还原剂，还原在 作为溶剂的醚中进行，并且其中如果还原后还存在伯醇羟基，则对其进行另外地脱保护，以 获得式IM-B9的化合物。
28.根据权利要求27的方法，其中在步骤(e)中，溶剂为乙醚。
29.根据权利要求4的方法，其中在步骤(e)中，在式IM-B8的化合物中的伯醇羟基通 过酰基保护，所述酰基在磺酸酯基团的还原过程中同时被裂解。
30.根据权利要求四的方法，其中酰基为乙酰基或苯甲酰基。
31.根据权利要求4的方法，其中在步骤(f)中，氧化剂选自NCS/DMS、戴斯-马丁氧化 剂或DMSO/草酰氯。
32.根据权利要求31的方法，其中将DMSO和草酰氯用作氧化剂。
33.根据权利要求32的方法，其中将式IM-B9的化合物加入到DMSO和草酰氯在溶剂中 的混合物中，并在芳香叔胺作为碱的存在下，在温度范围-80°C到-50°C下进行，然后加入 烷基叔胺作为碱。
34.根据权利要求33的方法，其中在加入IM-B9后加入烷基叔胺作为碱。
35.根据权利要求34的方法，其中叔胺为三乙胺。
36.根据权利要求33的方法，其中芳香叔胺为吡啶。
37.根据权利要求33的方法，其中溶剂为二氯甲烷。
38.根据权利要求4的方法，其中在步骤(g)中，式IM-ClO的化合物与下式的化合物反应
39.根据权利要求38的方法，其中在温度范围从0°C到室温在乙醚作为溶剂中，首先通 过使用MeLi将式IM-WR5的化合物去质子化，然后进行与式IM-ClO的化合物反应。
40.根据权利要求39的方法，其中在温度从_25°C到_15°C，去质子化的IM-WR5与式 IM-ClO的化合物反应。
41.根据权利要求39的方法，其中在与IM-ClO反应之前，另外向去质子化的IM-WR5混 合物中加入C2-C4羧酸C1-C2酯。
42.根据权利要求41的方法，其中加入乙酸乙酯。
43.根据权利要求4的方法，其中在步骤⑴中，溶剂分解用乙酸进行，并且其中用于溶 剂分解的所使用乙酸的量的范围从每克IM-A9大约5mL到大约20mL。
44.根据权利要求4的方法，其中在步骤(j)中，I 2、R7= I 8和R12的裂解在一锅法中进行。
45.根据权利要求4的方法，其中在步骤(j)中，在式IM-AlO(I/II)的化合物的混合物 中，R2表示甲硅烷基，R12表示酰基，和R7表示氢或甲硅烷基，并且其中脱保护通过脱甲硅基 反应和皂化反应，适当的话作为一锅法进行。
46.根据权利要求45的方法，其中&表示TBS基团，R7表示氢或TES基团，并且R12表示乙酰基。
47.根据权利要求46的方法，其中TBS基团和TES基团通过在室温下在THF中用TBAF 处理被裂解。
48.根据权利要求46的方法，其中乙酰基用氢氧化钠在甲醇、乙醇或由甲醇或乙醇以 及THF组成的混合物作为溶剂中进行裂解。
49.根据权利要求5的方法，其中在步骤(b)中，式IM-A5的化合物与式IM-II的化合 物反应，其中R6表示PTSO2，和R7表示TES (IM-JR6a)，并且其中在在与式IM-A5的化合物反 应之前，溶剂中IM-JR6a用碱去质子化。
50.根据权利要求49的方法，其中IM-A5e与IM-JR6a反应
51.根据权利要求49的方法，其中在温度范围-80°C到-20°C在DME作为溶剂中，式 IM-JR6a的化合物用KHMDS作为碱去质子化。
52.根据权利要求49的方法，其中在温度从_50°C到-10°C进行IM_JR6a与式IM-A5的 化合物的反应。
53.根据权利要求5的方法，其中在步骤(c)中，将硼氢化钠用作还原剂。
54.根据权利要求5的方法，其中在步骤(d)中，将甲磺酸酐用作磺酰化试剂。
55.根据权利要求5的方法，其中在步骤(e)中，将氢化铝锂用作还原剂。
56.根据权利要求5的方法，其中在步骤(f)中，溶剂分解用乙酸进行，并且其中用于溶 剂分解所使用的乙酸的量的范围从每克IM-A9大约5mL到大约20mL。
57.根据权利要求5的方法，其中在步骤(g)中，在式IM-AlO(I/II)中的化合物中，R2 表示甲硅烷基，R12表示酰基，和R7表示氢或甲硅烷基，并且其中脱保护通过脱甲硅基反应 和皂化反应，适当的话作为一锅法进行。
58.根据权利要求6的方法，其中在步骤(f)中，溶剂分解用乙酸进行，并且其中用于溶 剂分解所使用的乙酸的量的范围从每克IM-B9大约5mL到大约20mL。
59.根据权利要求6的方法，其中在步骤(g)中，氧化剂选自DMSO/草酰氯、DMS0/DCC、 dmso/so3/吡啶、dmso/ncs或戴斯-马丁氧化剂。
60.根据权利要求59的方法，其中氧化剂为DMSO/草酰氯。
61.根据权利要求60的方法，其中在温度范围从-80°C到-50°C在适当溶剂中，将 IM-BlO (I/II)加入到DMSO和草酰氯的混合物中，然后加入烷基叔胺。
62.根据权利要求61的方法，其中烷基叔胺为三乙胺。
63.根据权利要求6的方法，其中在步骤(h)中，将如权利要求38定义的式IM-WR5的 化合物或如权利要求49定义的IM-JR6a用作反应物。
64.根据权利要求63的方法，其中式IM-JR6a的化合物为用作反应物。
65.根据权利要求64的方法，其中在温度从_80°C到_20°C在DME或DME与甲苯的混 合物中，首先通过使用KHMDS将式IM-JR6a的化合物去质子化，然后进行与式IM-Bll (I/II) 的化合物的反应。
66.根据权利要求65的方法，其中在温度从_50°C到-10°C使去质子化的IM_JR6a与式 IM-Bll (I/II)的化合物反应。
67.根据权利要求6的方法，其中在步骤(j)中，在式IM-A10(I/II)中的化合物中，& 表示甲硅烷基，R12表示酰基，和R7表示氢或甲硅烷基，并且其中脱保护通过脱甲硅基反应 和皂化反应，适当的话作为一锅法进行。
68.根据权利要求67的方法，其中民表示TBS基团，R7表示氢或TES基团，并且R12表 示乙酰基。
69.根据权利要求68的方法，其中TBS基团和TES基团通过在室温下在THF中用TBAF 处理被裂解。
70.根据权利要求68的方法，其中在甲醇、乙醇或由甲醇或乙醇和THF组成的混合物 中，乙酰基用氢氧化钠裂解。
71.下式的化合物
72.根据权利要求71的化合物，其中R1甲基，并且&STBS基团。
73.下式的化合物
74.根据权利要求73的化合物，其中R1甲基，并且&STBS基团。
75.下式的化合物
76.根据权利要求75的化合物，其中R1甲基，并且&STBS基团。
77.下式的化合物
78.根据权利要求77的化合物，其中队为甲基，和&为TBS基团，并且R14为酰基。
79.根据权利要求78的化合物，其中R14为乙酰基或苯甲酰基。
80.下式的化合物
81.根据权利要求80的化合物，其中队为甲基，和&为TBS基团，R14为酰基，并且R13 为甲基或对甲基苯基。
82.根据权利要求81的化合物，其中R14为乙酰基或苯甲酰基，并且R13为甲基。
83.下式的化合物
84.根据权利要求83的化合物，其中R1为甲基，并且&为TBS基团。
85.下式的化合物
86.根据权利要求85的化合物，其中R1为甲基，并且&为TBS基团。
87.下式的化合物
88.根据权利要求87的化合物，其中&为1-苯基-IH-四唑-5-基。
89.下式的化合物
90.根据权利要求89的化合物，其中R7= & = TES,并且&为1-苯基-IH-四唑-5-基。
91.制备下式的化合物的方法
92.根据权利要求91的方法，其中在步骤(a)中，式IM-WR3的化合物与式&-SH的化 合物反应，其中&表示1-苯基-IH-四唑-5-基，并且其中所述反应在40°C到80°C的温度 范围下在选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇盐或碳酸盐，或选自烷基叔胺的适当的碱 的存在下在有机溶剂中，并且任选地在适当的催化剂存在下进行。
93.根据权利要求92的方法，其中式IM-WR3的化合物首先与选自四烷基碘化铵或碱金 属碘化物的适当的催化剂反应，然后与式R9-SH的化合物的反应。
94.根据权利要求93的方法，其中催化剂为碘化锂。
95.根据权利要求92的方法，其中有机溶剂选自THF、二甲氧基乙烷或二Ρ恶烷。
96.根据权利要求95的方法，其中有机溶剂为THF。
97.根据权利要求92的方法，其中碱选自烷基叔胺。
98.根据权利要求97的方法，其中碱为三乙胺。
99.根据权利要求91的方法，其中在步骤(b)中，式IM-JR4a的化合物被氧化，以获得式IM-JRfe的化合物，并且其中在大约室温下在选自水、醇类或卤代烃的溶剂中通过使用 有机过氧酸进行氧化。
100.根据权利要求99的方法，其中溶剂为二氯甲烷，并且氧化剂为mCPBA。
101.根据权利要求91的方法，其中在步骤(c)中，其中在式IM-JR5的化合物中的叔醇羟基被保护。
102.根据权利要求101的方法，其中TESCl用于保护式IM-JRfe的化合物中的叔醇羟 基，以获得式IM-JR6a的化合物，并且其中在温度范围在大约20°C和大约30°C之间并且在 DMAP的存在下在DMF溶剂中进行保护。
103.式IM-A4、IM-A5、IM-B6、IM-B7、IM-B8、IM-B9 或 IM-ClO 的化合物用于制备活性 成分的用途。
全文摘要
本发明涉及制备帕立骨化醇的新方法，在这些方法中使用的新的中间体，以及制备新的中间体的方法。
文档编号C07D257/06GK102131773SQ200980133091
公开日2011年7月20日 申请日期2009年7月22日 优先权日2008年7月22日
发明者A·斯图特兹, C·付, H-U·比克塞尔, T·巴德 申请人:Azad药物成分股份公司, 苏黎世大学