专利名称：1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成方法
技术领域：
本发明属于有机合成领域，具体涉及的是1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成方法。
背景技术：
1-甲基-3-三氟甲基吡唑，CAS号为CAS NO 154471-65-5，它是一种重要的医药
中间体，其化学结构式如下
<formula>formula see original document page 3</formula>以三氟乙酰乙烯基乙醚㈧为底物制备1-甲基-3-三氟甲基吡唑已有报道 Pavlik小组(J，Heterocyclic chem.，39，1025，2002)报道的是以三氟乙酰乙烯基乙醚(A) 为底物，以乙醇为介质溶剂，室温滴加甲基胼，回流反应，反应结束后，减压浓缩掉乙醇，然 后在高真空下(0. 1 1. OTorr)下将1-甲基_3_三氟甲基吡唑抽至冷井中，以达到将其与 1-甲基-5-三氟甲基吡唑的中间体分离的目的。其收率为52% ；European Journal of Organic Chemistry，17，2913-2920，2003 报道的是以三氟 乙酰乙烯基乙醚(A)为底物，以甲醇为介质溶剂，将甲基胼直接加入反应液中，加热回流， 反应4h，室温冷却，溶剂萃取，减压蒸馏。其收率为49% ；以上所述的1-甲基-3-三氟甲基吡唑的制备方法存在如下缺点(1)反应对温度有一定的要求，无法在室温下进行；(2)采用大量甲醇或乙醇作溶剂，不仅成本过高，而且回收困难，因此在工业生产 中，不能达到最优化；(3)需要通过减压蒸馏将其与异构体进行分离，增加了工艺的复杂程度。(4)其异构体的所占比例过大，产物的产率过低。
发明内容
鉴于现有技术的诸多缺点，本发明的技术目的在于提供一个室温下即可反应，介 质溶剂中的甲醇或乙醇用量很小，成本消耗低，操作简单，产率高，并且极大的降低1-甲 基-3-三氟甲基吡唑的异构体(即1-甲基-5-三氟甲基吡唑)的生成的新合成工艺。为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案为一种如式B所示的1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成方法，其特征在于以式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚为主要原料，在介质溶剂中，碱作用下，与甲 基胼反应，生成如式B所示的1-甲基-3-三氟甲基吡唑，介质溶剂为水、水与甲醇的混合物 或水与乙醇的混合物，反应在常温下进行，其化学反应式如下<formula>formula see original document page 4</formula>所述方法的具体步骤包括(A)将碱溶于水，加入甲基胼，用热水浴或冰水浴控温，滴加如式A所示的三氟乙 酰乙烯基烷基醚或介质溶剂与如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的混合溶液，其中甲基 胼与如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的摩尔比为1.0 5.0，碱与如式A所示的三氟乙 酰乙烯基烷基醚的摩尔比为0. 5 5. 0 ；(B)滴加结束后回至室温反应，反应结束后，萃取，减压浓缩，即可得到式B所示的 1-甲基-3-三氟甲基吡唑。所述的滴加如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚或介质溶剂与如式A所示的三氟 乙酰乙烯基烷基醚的混合溶液温度为0°C 60°C。所述的R基团为C1-C6。所述的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种。所述的水的量与如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的质量比为2. 0 20. 0。采用本发明的技术方案所达到的有益效果(1)本发明采用水或与水混合的有机溶剂两相体系为介质，而有机溶剂选用的是 甲醇或乙醇，避免使用强挥发有机溶剂，减少了有机溶剂的挥发，而这里选用的与水混合的 甲醇或乙醇用量少，避免过量废液产生。(2)本发明避免了已知方法中的高温、有害溶剂、危险操作、特殊装置等工艺条件， 可以在室温条件下反应。(3)本发明采用一锅反应，通过生成的中间体迅速脱水生成，在碱性条件下1-甲 基-5-三氟甲基吡唑以中间体钠盐或钾盐形式存在溶于水中，因此无需经历现有技术中的 减压蒸馏纯化过程，只需要用溶剂将1-甲基-3-三氟甲基吡唑萃取出来减压浓缩，就可以 达到纯度较高的产品，而且收率得到了很大的提高。
图ICAS NO 154471-65-5 1_甲基_3_三氟甲基吡唑的标准样品GC图谱样品保留 时间为6. 5min左右；图2CAS NO 153085-15-5 1-甲基_5_三氟甲基吡唑的标准样品GC图谱样品保留 时间为3. 5min左右；图3本发明所述方法监控时调酸萃取得到的产物的GC图谱其中，保留时间3. 5min左右为1_甲基_5_三氟甲基吡唑；保留时间6. 5min左右 为1-甲基-3-三氟甲基吡唑；图4本发明所述方法得到的产物的1H-NMR其中仪器型号JNM-ECX，所用条件为CDCl3, 300K, AV-300 ；
具体实施例方式以下结合具体实例对本发明的技术方案做进一步说明，但不限制本发明。本发明所述的对原料三氟乙酰乙烯基烷基醚，即对产物1-甲基-3-三氟甲基吡唑 的检测方法为GC法，其具体检测条件如下Instrument :GC_2010，SHIMADZU
Column :RTX_1，30. OmX 0. 25mmX0. 25 μ mSPLl 220 °CColumn Oven Temp Rate Temperature Hold time-35. 03. 008. 00 100.00. 0015. 00 240. 03. 00Detector :FID 1Temp :260°CHydrogen flow :45mL/minAir flow :400mL/minMake up (N2) :30mL/min实施例1向250mL四口烧瓶中加入7. Ig氢氧化钠，140mL水，缓慢搅拌至固体溶解，再向烧 瓶中加入9. 9g甲基胼，用冰浴降温至0°C，在0°C时缓慢滴加30g三氟乙酰乙烯基乙醚，滴 加完毕慢慢回至室温反应0. 5小时。监控时用IN HCl调至PH = 4 5，用二氯甲烷萃取， GC监控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑与1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例为13 87 (见附图 3)。后处理，反应液用SOmL 二氯甲烷萃取三次，再用50mL饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠 干燥，减压浓缩除去溶剂以及生成的乙醇，得到20. 85g，l-甲基-3-三氟甲基吡唑，无色液 体。收率77. 8%，纯度99. 3% (GC)。实施例2向250mL四口烧瓶中加入3. 55g氢氧化钠，140mL水，缓慢搅拌至固体溶解，再向 烧瓶中加入9. 9g甲基胼，用冰浴降温至0°C，在0°C时缓慢滴加30g三氟乙酰乙烯基乙醚， 滴加完毕慢慢回至室温反应0.5小时。监控时用IN HCl调至PH = 4 5，用二氯甲烷萃 取，GC监控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑与1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例为12 88。后处 理，反应液用SOmL 二氯甲烷萃取三次，再用50mL饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压 浓缩除去溶剂以及生成的乙醇，得到20. 45g，l-甲基-3-三氟甲基吡唑，无色液体。收率 76. 4%，纯度99. 1% (GC)。实施例3向250mL四口烧瓶中加入10. Og氢氧化钾，140mL水，缓慢搅拌至固体溶解，再向 烧瓶中加入9. 9g甲基胼，用冰浴降温至0°C，在0°C时缓慢滴加30g三氟乙酰乙烯基乙醚， 滴加完毕慢慢回至室温反应0. 5小时。监控时用IN HCl调至PH = 4 5，用二氯甲烷萃 取，GC监控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑与1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例为12 88。后处理，反应液用SOmL 二氯甲烷萃取三次，再用50mL饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂以及生成的乙醇，得到21. 05g，l-甲基-3-三氟甲基吡唑，无色液体。收率 78. 6%，纯度98. 9% (GC)。实施例4向250mL四口烧瓶中加入12. 33g碳酸钾，140mL水，缓慢搅拌至固体溶解，再向烧 瓶中加入19. 8g甲基胼，用冰浴降温至0°C，在0°C时缓慢滴加30g三氟乙酰乙烯基乙醚，滴 加完毕慢慢回至室温反应0. 5小时。监控时用IN HCl调至PH = 4 5，用二氯甲烷萃取， GC监控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑与1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例为16 84。后处理，反 应液用SOmL 二氯甲烷萃取三次，再用50mL饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩 除去溶剂以及生成的乙醇，得到19. 9g，l-甲基-3-三氟甲基吡唑，无色液体。收率74.3%， 纯度99. 5% (GC)。实施例5向250mL四口烧瓶中加入15. OOg碳酸氢钠，140mL水，缓慢搅拌至固体溶解，再向 烧瓶中加入9. 9g甲基胼，用冰浴降温至0°C，在0°C时缓慢滴加30g三氟乙酰乙烯基乙醚与 30mL的乙醇混合溶液，滴加完毕慢慢回至室温反应0. 5小时。监控时用IN HCl调至PH = 4 5，用二氯甲烷萃取，GC监控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑与1-甲基-5-三氟甲基吡唑比 例为14 86。后处理，反应液用SOmL 二氯甲烷萃取三次，再用50mL饱和食盐水洗三次， 无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂以及生成的乙醇，得到20. 41g，1-甲基-3-三氟甲基吡 唑，无色液体。收率76. 2%，纯度99. 5% (GC)。实施例6向250mL四口烧瓶中加入17. 8g碳酸氢钾，140mL水，缓慢搅拌至固体溶解，再向 烧瓶中加入9. 9g甲基胼，用冰浴降温至0°C，在0°C时缓慢滴加30g三氟乙酰乙烯基乙醚与 30mL的甲醇混合溶液，滴加完毕慢慢回至室温反应0. 5小时。监控时用IN HCl调至PH = 4 5，用二氯甲烷萃取，GC监控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑与1-甲基-5-三氟甲基吡唑比 例为11 89。后处理，反应液用SOmL 二氯甲烷萃取三次，再用50mL饱和食盐水洗三次， 无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂以及生成的乙醇，得到21. 38g，1-甲基-3-三氟甲基吡 唑，无色液体。收率79.8%，纯度98. 8% (GC)。实施例7向500mL四口烧瓶中加入18. 9g碳酸钠，270mL水，缓慢搅拌至固体溶解，再向烧 瓶中加入9. 9g甲基胼，用水浴控制温度至10°C，在10°C时缓慢滴加30g三氟乙酰乙烯基乙 醚与30mL的甲醇混合溶液，滴加完毕慢慢回至室温反应0. 5小时。监控时用IN HCl调至 PH = 4 5，用二氯甲烷萃取，GC监控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑与1-甲基_5_三氟甲基 吡唑比例为13 87。后处理，反应液用SOmL 二氯甲烷萃取三次，再用50mL饱和食盐水洗 三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂以及生成的乙醇，得到21. Ig, 1-甲基-3-三氟甲 基吡唑，无色液体。收率78.8%，纯度99. 5% (GC)。实施例8向500mL四口烧瓶中加入24. 6g氢氧化钾，270mL水，缓慢搅拌至固体溶解，再向烧 瓶中加入9. 9g甲基胼，水浴控制至25°C，在25°C时缓慢滴加30g三氟乙酰乙烯基异丙醚， 滴加完毕室温反应0.5小时。监控时用IN HCl调至PH = 4 5，用二氯甲烷萃取，GC监控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑与1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例为10 90。后处理，反应液用SOmL 二氯甲烷萃取三次，再用50mL饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除 去溶剂以及生成的乙醇，得到21. 4g，l-甲基-3-三氟甲基吡唑，无色液体。收率79.9%， 纯度98. 9% (GC)。实施例9向IL四口烧瓶中加入10. 9g氢氧化钾，600mL水，缓慢搅拌至固体溶解，再向烧瓶 中加入41g甲基胼，温水浴控制至40°C，在40°C时缓慢滴加30g三氟乙酰乙烯基甲醚，滴 加完毕室温反应0.5小时。监控时用IN HCl调至PH = 4 5，用二氯甲烷萃取，GC监控， 1-甲基-3-三氟甲基吡唑与1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例为12 88。后处理，反应液用 SOmL 二氯甲烷萃取三次，再用50mL饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶 剂以及生成的甲醇，得到22. 8g，l-甲基-3-三氟甲基吡唑，无色液体。收率78. 1%，纯度 99. 1 % (GC)。实施例10向250mL四口烧瓶中加入10. 9g氢氧化钾，60mL水，缓慢搅拌至固体溶解，再向烧 瓶中加入8. 96g甲基胼，温水浴控制至50°C，在50°C时缓慢滴加30g三氟乙酰乙烯基甲醚， 滴加完毕室温反应0.5小时。监控时用IN HCl调至PH = 4 5，用二氯甲烷萃取，GC监 控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑与1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例为14 86。后处理，反应 液用SOmL 二氯甲烷萃取三次，再用50mL饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除 去溶剂生成的甲醇，得到22. 6g，1-甲基-3-三氟甲基吡唑，无色液体。收率77. 5%，纯度 99. 2% (GC)。实施例11向IL四口烧瓶中加入46. 2g氢氧化钾，600mL水，缓慢搅拌至固体溶解，再向烧瓶 中加入22. 74g甲基胼，温水浴控制至60°C，在60°C时缓慢滴加30g三氟乙酰乙烯基丙醚， 滴加完毕室温反应0.5小时。监控时用IN HCl调至PH = 4 5，用二氯甲烷萃取，GC监 控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑与1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例为15 85。后处理，反应 液用SOmL 二氯甲烷萃取三次，再用50mL饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除 去溶剂生成的丙醇，得到19. 2g，1-甲基-3-三氟甲基吡唑，无色液体。收率77. 8%，纯度 99. 0% (GC)。
权利要求
一种1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成方法，其特征在于以式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚为主要原料，在介质溶剂中，碱作用下，与甲基肼反应，生成如式B所示的1-甲基-3-三氟甲基吡唑，介质溶剂为水、水与甲醇的混合物或水与乙醇的混合物，反应在常温下进行，其化学反应式如下FSA00000036409400011.tif
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述方法的具体步骤包括(A)将碱溶于水，加入甲基胼，用热水浴或冰水浴控温，滴加如式A所示的三氟乙酰乙 烯基烷基醚或介质溶剂与如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的混合溶液，其中甲基胼与 如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的摩尔比为1. 0 5. 0，碱与如式A所示的三氟乙酰乙 烯基烷基醚的摩尔比为0. 5 5. 0 ；(B)滴加结束后回至室温反应，反应结束后，萃取，减压浓缩，即可得到式B所示的1-甲 基-3-三氟甲基吡唑。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的滴加如式A所示的三氟乙酰 乙烯基烷基醚或介质溶剂与如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的混合溶液温度为0°C 60 °C。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的合成方法，其特征在于所述的R基团为Q C6o
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、 碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种。
6.根据权利要求1至3任意一项所述的合成方法，其特征在于所述的碱包括氢氧化 钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种。
7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的水的量与如式A所示的三氟 乙酰乙烯基烷基醚的质量比为2. 0 20. 0。
8.根据权利要求1至3任意一项所述的合成方法，其特征在于所述的水的量与如式A 所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的质量比为2. 0 20. 0。
全文摘要
本发明公开了一种1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成方法，以三氟乙酰乙烯基烷基醚为主要原料，在介质溶剂中，碱作用下，与甲基肼反应，生成1-甲基-3-三氟甲基吡唑，介质溶剂为水、水与甲醇的混合物或水与乙醇的混合物，反应在常温下进行。本发明采用水或与水混合的甲醇或乙醇的混合物为介质，避免使用强挥发有机溶剂，减少了挥发，避免过量废液产生；避免了高温、有害溶剂、危险操作、特殊装置等工艺条件；本发明采用一锅反应，无需减压蒸馏纯化过程，只需要用溶剂将1-甲基-3-三氟甲基吡唑萃取出来减压浓缩，就可达到纯度较高的产品，收率得到了提高。
文档编号C07D231/12GK101824000SQ20101011631
公开日2010年9月8日 申请日期2010年3月2日 优先权日2010年3月2日
发明者冯亚兵, 刘正, 孙海波, 季世春, 陈捷 申请人:江苏中丹药物研究有限公司;江苏中丹集团股份有限公司