专利名称：：一种新方法的苯磺酸左旋氨氯地平化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种新方法的苯磺酸左旋氨氯地平化合物及其制备方法，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：苯磺酸左旋氨氯地平，化学名称为(s)_㈠-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2_氯苯基)-1，4_二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式C20H25N2O5Cl·C6H6O3S,分子量567.1，结构式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>苯磺酸左旋氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)，阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道(慢通道)进入细胞，对平滑肌的作用大于心肌，其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。苯磺酸左旋氨氯地平是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。适用于高血压和心绞痛(单独或与其他药物合并使用)。目前已报道的制备左旋氨氯地平的方法主要是拆分消旋氨氯地平。辉瑞公司W095/25722专利提供了一个以D或L-酒石酸为拆分剂，二甲基亚砜为溶剂，直接拆分氨氯地平得到左旋氨氯地平的方法，其不足之处是溶剂二甲基亚砜沸点高，为189°C，在生产过程中易造成溶剂不易回收的问题，而且由于二甲基亚砜在加热回收过程中会产生剧烈的歧化反应，导致爆炸，工业化生产危险性大。专利文献W003/035623描述了一种以D或L-酒石酸为拆分剂，以N，N-二甲基乙酰胺为溶剂，直接拆分氨氯地平消旋体的方法，但N，N-二甲基乙酰胺沸点164-166°C，沸点高不易回收，且DMAC为二类溶剂，毒性大，生产过程中易造成严重的污染。中国专利200310119335.7采用将消旋氨氯地平和L_(+)_酒石酸溶解于含有2-丁酮的有机溶剂中，反应产生S-(-)_氨氯地平L-(+)_酒石酸盐的沉淀，经过过滤或离心后，再采用低级醇溶剂进行重结晶，得到上述固体，然后加入二氯甲烷，用氢氧化钠溶液中和，得到S-(-)_氨氯地平。该方法所使用的2-丁酮，用量较大，达到消旋氨氯地平的20倍，由于2-丁酮沸点为80°C，沸点低，虽然容易回收，但是回收过程损失大，造成回收收率不高，在用量较大的情况下既浪费又污染环境，而且散失在空气中的溶剂容易引起爆炸。中国专利200610170655.9公开了一个以四氢呋喃为溶剂，以D-酒石酸为拆分剂，拆分消旋氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平的方法。由于四氢呋喃的沸点只有66°C，易挥发，易燃易爆，虽然容易回收，但是回收过程损失大，造成回收收率不高，在用量较大的情况下既浪费又污染环境，而且散失在空气中的溶剂容易引起爆炸。此外，该方法最好情况下纯度只能达到99.2%，偏低。中国专利200510028964.8公开了一种氨氯地平的拆分方法，以酒石酸作为手性试剂，N-甲基吡咯烷酮作为手性助剂。N-甲基吡咯烷酮的沸点高达203°C，很难回收。N-甲基吡咯烷酮毒性较大，对皮肤有轻度刺激作用，慢性作用可致中枢神经系统机能障碍，引起呼吸器官、肾脏、血管系统的病变。
发明内容本发明的目的是提供一种新路线的苯磺酸左旋氨氯地平化合物的合成方法，简化了反应步骤，更适合工业化生产，收率高。为了实现上述发明目的，本发明技术方案如下一种制备如下所示的苯磺酸左旋氨氯地平的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>合成路线为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，Et、Me分别代表乙基和甲基；中间体D-(+)_樟脑酸结构式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本发明制备苯磺酸左旋氨氯地平的方法包括以下步骤(1)将氨氯地平碱溶于异丙醇中，然后加入D_(+)_樟脑酸的异丙醇溶液，室温搅拌反应半小时，析出固体，继续搅拌反应12小时，过滤，将滤出物加入无水乙醇中回流半小时，冷却，析出固体，过滤，将滤出固体真空干燥，得D-(+)-樟脑酸左旋氨氯地平；(2)将步骤⑴中得到的D_(+)_樟脑酸左旋氨氯地平加入到二氯甲烷和氢氧化钠水溶液的混合溶液中，搅拌反应1小时，静置半小时，分出有机层，用纯化水洗涤分出的有机层，减压浓缩干燥，然后加入石油醚搅拌，析出白色固体，过滤，将滤出固体真空干燥，得左旋氨氯地平；(3)将步骤⑵中得到的左旋氨氯地平与无水乙醇和体积浓度(mL/mL)为38%-43%,优选40%的苯磺酸水溶液混合，室温搅拌反应24小时，然后加入纯化水，搅拌反应5小时，析出白色固体，过滤，用纯化水洗涤滤出的固体，真空干燥，得到苯磺酸左旋氨氯地平。现有的苯磺酸左旋氨氯地平化合物的合成方法大部分是采用酒石酸，二苯甲酰酒石酸作为拆分试剂，选择DMSO和DMF，N-甲基吡咯烷酮，甲乙基亚砜等溶剂作为拆分助剂。本发明采用D-(+)_樟脑酸作为拆分试剂，异丙醇作为溶剂拆分消旋的氨氯地平，简化了反应步骤，直接得到高纯度的左旋氨氯地平，取得了很好的效果，其光学纯度可达99.5%以上，并且收率也相当高，适于工业化生产。使用异丙醇作为拆分溶剂没有毒性，生产过程不易造成环境污染，皮肤刺激性小，不会引起呼吸器官、肾脏、血管系统病变，还降低了生产成本。具体实施例方式以下通过具体实施方式进一步解释或说明本
发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。实施例1苯磺酸左旋氨氯地平的合成(1)D-(+)-樟脑酸左旋氨氯地平的合成在三口瓶中加入氨氯地平碱409g(Imol)，溶于2.5L异丙醇中，分批次加入IOOg的D-(+)_樟脑酸(0.5mol)溶于500ml的异丙醇溶液，室温搅拌反应半小时，有大量的固体析出，继续搅拌反应12小时，过滤，将所滤出粗品加入IL无水乙醇回流半小时，冷却，析出固体，过滤，于40°C真空干燥，得产品204g，收率80%。(2)左旋氨氯地平的合成将D_(+)_樟脑酸左旋氨氯地平128g加入到800ml的二氯甲烷和2mol/L氢氧化钠水溶液150ml的混合溶液中，搅拌反应1小时，静置半小时，分出有机层，分别用200ml纯化水洗涤两次，减压浓缩干，然后加入石油醚300ml搅拌，析出白色固体，过滤，40°C下真空干燥得产品92g，光学纯度为99.6%。(3)苯磺酸左旋氨氯地平的合成在5L反应瓶中加入82g的左旋氨氯地平，IL无水乙醇，40%的苯磺酸水溶液85ml，室温搅拌反应24小时，然后加入3L纯化水，搅拌反应5小时，有大量白色固体析出，过滤，用水洗涤，在40°C下真空干燥，得类白色的苯磺酸左旋氨氯地平91g，收率80%。(4)结构确证取本发明实施例1制备的苯磺酸左旋氨氯地平进行结构确认分析，将实验所得数据与苯磺酸左旋氨氯地平国家对照品和文献数据进行比对。(1)熔点样品的熔点为67.8V，对照品的熔点为67.6V。(2)比旋度样品的比旋度为-26.7°，对照品的比旋度为-26.5°。(3)元素分析苯磺酸左旋氨氯地平的元素分析结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>(4)样品核磁共振数据1Hnmr(SooHzjCDCI3)δ:7·74(m，2h)，7·53(s，1η)，7·19-7.32(m，4h)，7·12(dd，1η，Jl=7.5Hz,J2=1.5Ηζ)，6.89-7.01(m,2Η)，5.24(s,1H)，4.92(br,6H)，4.50(dd,2H,Jl=37.8Hz,J2=14.2Hz)，3.94(m,2H)，3.52(d,2H,J=4.8Hz)，3.49(s,3H)，3.06(d,2H,J=4.5Hz)，2.08(s，3H)，1.09(t,3H,J=6.9Hz)；IR(KBr)3405,1689，1483，1211，1125，1069，1017，730，613，565；EIMS(m/z,%)311(100),313(76.10),226(58.95)应当理解，这些实施例仅仅是对本发明优选方案的说明，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本发明所公开内容的教导下，在不背离本发明精神和主旨的前提下，可以对本发明进行适当的修饰和改进，这些都将落入本发明的范围之内。权利要求一种如下所示的苯磺酸左旋氨氯地平化合物，其方法为其中，Et、Me分别代表乙基和甲基；中间体D-(+)-樟脑酸结构式为中间体氨氯地平碱结构式为FSA00000088663900011.tif,FSA00000088663900012.tif,FSA00000088663900013.tif,FSA00000088663900014.tif2.一种制备权利要求1所述苯磺酸左旋氨氯地平的方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤(1)将氨氯地平碱溶于异丙醇中，然后加入D-(+)-樟脑酸的异丙醇溶液，室温搅拌反应半小时，析出固体，继续搅拌反应12小时，过滤，将滤出物加入无水乙醇中回流半小时，冷却，析出固体，过滤，将滤出固体真空干燥，得D-(+)-樟脑酸左旋氨氯地平；(2)将步骤(1)中得到的D-(+)_樟脑酸左旋氨氯地平加入到二氯甲烷和氢氧化钠水溶液的混合溶液中，搅拌反应1小时，静置半小时，分出有机层，用纯化水洗涤分出的有机层，减压浓缩干燥，然后加入石油醚搅拌，析出白色固体，过滤，将滤出固体真空干燥，得左旋氨氯地平；(3)将步骤(2)中得到的左旋氨氯地平与无水乙醇和体积浓度(mL/mL)*38%-43%，优选40%的苯磺酸水溶液混合，室温搅拌反应24小时，然后加入纯化水，搅拌反应5小时，析出白色固体，过滤，用纯化水洗涤滤出的固体，真空干燥，得到苯磺酸左旋氨氯地平。全文摘要本发明提供一种新方法的苯磺酸左旋氨氯地平化合物，先将氨氯地平和D-(+)-樟脑酸反应生成D-(+)-樟脑酸左旋氨氯地平，再在氢氧化钠作用下生成左旋氨氯地平，和苯磺酸成盐生成苯磺酸氨氯地平化合物。本方法使用全新的拆分试剂D-(+)-樟脑酸，简化了反应步骤，更适合工业化生产，收率高。文档编号C07D211/90GK101805284SQ201010149029公开日2010年8月18日申请日期2010年4月19日优先权日2010年4月19日发明者杨明贵申请人:海南美兰史克制药有限公司