专利名称：一种制备4-羟基-3-甲氧基苯乙酮的方法
技术领域：
本发明设及一种重要的医药中间体，4-羟基-3-甲氧基苯乙酮的制备方法t
背景技术：
文献J. C. S (1908) 1520-1524报道，由香草醛为起始原料，经过酚羟基上苯甲酰基 保护，与Grignard试剂反应，生成对-α -羟乙基邻甲氧基苯酚酯，经重铬酸钾在强酸条件 下氧化生成苯甲酰基保护的4-羟基-3-甲氧基苯乙酮，再在酸性条件下脱保护，得到4-羟 基-3-甲氧基苯乙酮。此方法路线较长，经过上保护基、脱保护基，使总收率变低，不到 36%。具体反应式如下 文献J. C. S (1930) 280-291报道，在2-甲氧基酚中，加入热的氯化锌的冰醋酸溶 液，直接反应得到4-羟基-3-甲氧基苯乙酮。后处理时，需蒸除大量的冰醋酸，对环境污染 较大，收率非常低，只有4%。具体反应式如下 文献J. Pharm. Soc. Japan (1954) 836-9报道，2-甲氧基酚与乙酸在多聚磷酸的存
在下反应生成4-羟基-3-甲氧基苯乙酮，收率为36%。具体反应式如下 文献Indian Journal of Chemistry (1987) 587-588报道，由羟基上乙酰化的香草 醛为起始原料，经过与Grignard试剂反应生成对-α -羟乙基邻甲氧基苯酚，再经过DDQ氧 化得到4-羟基-3-甲氧基苯乙酮。此反应有一定的危险，氧化剂DDQ价格比较贵，且原料 需自己制备，延长了反应路线，使收率降低。具体反应式如下 文献J. Μ. C 1987，30，383-388报道，由乙酰愈创木酚为起始原料，在三氯化铝催 化下发生Fries重排，得到一定比例的对位产物。J.Am. Chem. Soc. 56，2107-8 (1934)，精细 化工14,50-2(1997)中也有报道。三氯化铝作为金属催化剂，反应处理困难，产生三废多，
污染环境，且此类反应的转化率不高。具体反应式如下
发明内容
针对可以经济可行方式，大规模实施的用于制备药物中间体的方法的需求背景， 上述所述的方法都不能令人满意。因此，本发明的目的是4-羟基-3-甲氧基苯乙酮的大规 模生产，本发明提供了一种可以减少反应步骤，提高反应收率，降低生产成本，实现工业化 生产的方法。本发明的技术方案Fries重排反应具有100%的原子经济性，有利于原料资源的充分利用和从源头 上消除污染，这是实现绿色化工的一条有效途径。Fries重排反应的主要问题是转化率低， 通过换用不同的催化剂，使其总转化率增加，从而提高收率。通过实验选用不同的催化剂比 例使其收率达到最高。而通过多次实验表明，甲磺酸较其他酸催化剂有诸多优点，是一种易 得、且可以重复使用的催化剂。因此本发明选用甲磺酸用作溶剂兼催化剂，乙酰愈创木酚作 为起始原料，进行Fries重排反应，以得到对位重排产物4-羟基-3-甲氧基苯乙酮。具体
反应式如下 本发明通过将乙酰愈创木酚加入甲磺酸中，在一定温度、时间下进行Fries重排，反应合成4-羟基-3-甲氧基苯乙酮。在该反应中可以选择加入催化剂量的五氧化二磷，或 者不加。上述乙酰愈创木酚和甲磺酸的比例为1 5-1 12。发明采用20_120°C的反应温度，优选40_60°C。此反应需要在无水的条件下进行，以防止原料在酸性条件下水解。此反应的加热时间应严格控制，反应加热时间为0. 5-1个小时。本发明的原料乙酰愈创木酚可以由2-甲氧基酚与对应的酸酐酯化制得。综上所述，本发明反应步骤少，反应温和，溶剂甲磺酸可以回收，既减少了对环境 的污染也节约了反应成本，反应收率可提高到70%以上，非常适合大规模的工业化生产。
具体实施例实施例1 乙酰愈创木酚的制备将2-甲氧基酚62g(0. 55mol)加入到反应瓶中，搅拌、加热至120°C，滴加酸酐 61g(0. 60mol)，保温反应3h，停止加热，自然降温，加入氯仿25ml，水25ml，搅拌lh，移至分 液漏斗分离有机层，水层用氯仿25ml提取，合并有机层，用水25ml洗，饱和食盐水25ml洗， 无水硫酸钠干燥，80°C水泵减压浓缩，得微黄色液体，恒重83. 6g，收率91. 5%。MS :M+1 峰167. 07，M+Na 峰189. 06实施例2 4-羟基-3-甲氧基苯乙酮的制备将乙酰愈创木酚5.0g(0.03mol)加入IOOml的反应瓶中，氮气保护，避光，搅拌， 加入无水甲磺酸23. Ig (0. 24mol)，溶液由无色变为深蓝色，后变成红色，加热至40°C，反应 1小时，自然降温至15°C，室温下搅拌20h，于反应液中加入碎冰，搅拌半小时，析出固体，继 续搅拌过夜，外加冰浴搅拌2h，过滤，用水洗(10ml X 4)，干燥，得3. 5g类白色固体，收率: 70. 0%。mp :115-116°CMS :M+1 峰167. 07，M+Na 峰:189· 09，2M+Na 峰:355· 18H-WR (300MHz, DMS0_d6) d :9· 854 (1H, s，4_0H)，7· 484 (1H, d，5_H)，7· 437 (1H, s, 2-H)，6. 870 (1H, d, 6_H)，3. 824 (3H, s, 3-0CH3)，2. 482 (3H, s, C0CH3)。实施例3 4-羟基-3-甲氧基苯乙酮的制备将乙酰愈创木酚5. Og(0. 03mol)加入反应瓶中，氮气保护，磁力搅拌，加入无水甲 磺酸23. Ig (0. 24mol)，加入催化量的五氧化二磷，溶液由无色变为深蓝色，后变成红色，加 热至50°C，反应半小时，自然降温至15°C，室温下搅拌20h，于反应液中加入二氯甲烷70ml， 加入碎冰，搅拌半小时，将反应液倒入分液漏斗中，加水振荡，分离有机层，水层加入二氯甲 烷提取(30ml X 3)，合并有机层，用水洗(30ml X 2)，饱和食盐水30ml洗，无水硫酸镁干燥过 夜，过滤，水泵减压蒸馏，得淡粉红色固体4. 6g，粗品收率92.0%。加入两倍量的异丙醚研磨，过滤，得到3. 7g类白色固体。收率74.0%mp :115-117°CMS :M+1 峰167. 07，M+Na 峰:189· 05H-WR (300MHz，DMS0-d6)d 9. 867 (1H, s，4-OH)，7· 499 (1H，d，5_H)，7· 441 (1H，s, 2-H)，6. 849 (1H, d, 6_H)，3. 826 (3H, s, 3-0CH3)，2. 479 (3H, s, C0CH3)。实施例4 4-羟基-3-甲氧基苯乙酮的制备将乙酰愈创木酚4. 2g(0.025mol)加入反应瓶中，氮气保护，搅拌，加入甲磺酸 14. 4g(0. 15mol)，溶液由无色变为深蓝色，加热至90°C，反应半小时，自然降温至15°C，反 应液为红黑色，于反应液中加入二氯甲烷60ml，搅拌下加入碎冰，再搅拌半小时，将反应液 倒入分液漏斗中，加水振荡，分离有机层，水层加入二氯甲烷提取(30ml X 3)，合并有机层， 用饱和碳酸氢钠溶液30ml洗，水洗(30ml X 2)，饱和食盐水30ml洗，无水硫酸镁干燥过夜， 过滤，45°C水泵减压蒸馏，得1. 5g红色固体，干燥，加入两倍量的异丙醚洗，得到1. 3g淡粉 红色固体。收率30. 9%。mp :112-116°CMS :M+1 峰167. 05，M+Na 峰:189· 08。实施例5 4-羟基-3-甲氧基苯乙酮的制备将乙酰愈创木酚5. Og (0. 03mol)加入IOOml的三颈瓶中，氮气保护，搅拌，加入无 水甲磺酸23. Ig(0. 24mol)，溶液由无色变为深蓝色，后变成红色，加热至25°C，反应半小 时，自然降温至15°C，室温下搅拌20h，于反应液中加入二氯甲烷70ml，加入碎冰，搅拌半小 时，将反应液倒入分液漏斗中，加水振荡，分离有机层，水层加入二氯甲烷提取(30mlX3)， 合并有机层，用水洗(30ml X 2)，饱和食盐水30ml洗，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，水泵减压 蒸馏，得淡粉红色固体3. 0g，粗品收率60. 0%。加入两倍量的异丙醚研磨，过滤，得到2. 2g 类白色固体。收率44.0%mp 114-116 "CMS :M+1 峰167. 07，M+Na 峰189. 06，M+K 峰205. 0权利要求
一种制备4 羟基 3 甲氧基苯乙酮式(I)的方法，其特征在于通过将乙酰愈创木酚加入甲磺酸中，在一定温度、时间下进行反应合成4 羟基 3 甲氧基苯乙酮。FSA00000089239700011.tif
2.根据权利要求1所述的一种制备4-羟基-3-甲氧基苯乙酮式方法，可在该反应中选 择加入催化剂量的五氧化二磷，或者不加。
3.根据权利要求1中所述的方法，反应温度应控制在20-120°C，优选40-60°C。
4.根据权利要求1所述的方法，反应加热时间为0.5-1个小时。
5.根据权利要求1中所述的方法，对应乙酰愈创木酚和甲磺酸的摩尔比为 1:5-1: 12。
全文摘要
本发明涉及一种制备4-羟基-3-甲氧基苯乙酮的方法，即通过将乙酰愈创木酚在甲磺酸的五氧化二磷溶液中进行Fries重排合成4-羟基-3-甲氧基苯乙酮。所述的4-羟基-3-甲氧基苯乙酮是重要的化工及医药中间体。本发明反应步骤少，反应温和，溶剂甲磺酸可以回收，既减少了对环境的污染也节约了反应成本，反应收率可提高到70％以上，非常适合大规模的工业化生产。
文档编号C07C49/84GK101921183SQ20101016259
公开日2010年12月22日 申请日期2010年4月10日 优先权日2010年4月10日
发明者时惠麟, 钟静芬, 高辉 申请人:浙江华海药业股份有限公司;上海医药工业研究院