专利名称：普卢利沙星的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的合成方法，具体涉及普卢利沙星的制备方法。
背景技术：
普卢利沙星是氟喹诺酮类抗菌药，化学名为6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基_2_氧 代-1，3- 二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H- [1,3]硫氮杂环丁烷并[3， 2-a]喹啉-3-羧酸。本品为脂溶性前药，在体内经酯酶水解为ulifloxacin后发挥广谱抗 菌作用，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、军团菌和衣原体等均有活性。6，7-二氟-1-甲基-4-氧代_4!1-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸乙 酯是合成普卢利沙星的关键中间体，目前主要可通过以下3条路线进行合成。路线一 路线二 路线三 其中路线一需要高温和使用毒性较大的ClCO2Et,保护-脱保护反应影响了收率； 路线二、三虽然是经过了优化改进，反应条件相对温和，但是仍需要用到毒性较大的氯磺酸 或磺酰氯，在反应中不但容易造成环境污染，而且整个反应收率较低。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于提供普卢利沙星的制备方法，以解决上述背景技术 中的缺点。普卢利沙星的制备方法，包括以下步骤 (1)三氟化硼水溶液加入到化合物I I工和N-氯代丁二酰亚胺
(I)
中，室温搅拌反应完全后，向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用饱和亚
硫酸氢钠水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓
缩后得到化合物 (2)将化合物· Il I I和乙酸钠溶于四氢呋喃中，回流反应
后，冷却、倾入冰水中，过滤，水洗至中性，丙酮洗涤，干燥得化合物 (3)将化合物· 1 JL i加入DMF溶液中，室温搅拌下加入无水
T (III)
哌嗪，搅拌过夜，过滤，固体用乙醚洗涤，50--70°C减压干燥，得化合物
(4)化合物
加入到含有叔丁醇的氢氧化钾水溶液中，50--70°C搅拌反应完全后，减压蒸去叔丁醇，用醋酸中和过量的氢氧化钾，过滤，水洗固体后，再用丙酮和乙醚洗涤，得到化合物 (5)化合物
碳酸氢钾加入DMF溶液中，冰浴下搅拌，
滴入含有DMDO-Br的DMF溶液，滴加完毕后在冰浴下继续搅拌5分钟，撤去冰浴，室温搅拌 反应5h，将反应液倒入冰水中，用3%冰醋酸水溶液调节pH至6 7 ；过滤，固体用丙酮洗
涤，干燥，得式化合物
即为普卢利沙星。 在本发明中，叔丁醇的氢氧化钾水溶液优选为100ml溶液中含5gK0H、75ml叔丁醇 和25ml水。
在本发明中，化合物 方法用化学方程式表示为 有益效果本发明中化合物收率比现有技术高，现有技术中收率一般为50-60 %，而本发明收 率在80%以上，避免了有毒易于挥发的氯磺酸或磺酰氯的使用，不但减少了对操作工人身 体的损害，而且是一种环境友好的合成工艺，易于工业化生产。
具体实施例方式为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明 白了解，下面结合具体图示，进一步阐述本发明。普卢利沙星的制备方法，包括以下步骤
7 式I化合物的合成(a)在反应瓶中，加入3，4-二氟苯胺360g和三乙胺1200ml，冰水浴冷却至_5°C， 滴加200ml 二硫化碳。滴毕，冷却下搅拌过夜。过滤，滤饼用异丙醚洗涤，室温真空干燥得 淡黄色粉末560g，母液放置析晶得170g黄色产物，合并，收率85. 5% ；(b)在反应瓶中，加入530g(a)反应的化合物，900ml 二氯甲烷和300ml三乙胺，搅 拌下冷却至_6°C，滴加180ml氯甲酸乙酯，滴毕后于室温搅拌反应20分钟，将反应液倾如 IKg冰水中，搅拌均勻，分层，取有机层，水层用300ml 二氯甲烷提取一次，合并有机层，依次 用300ml的IM稀盐酸溶液洗涤，水洗，最后用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干，减压蒸馏，收集68-70°C (4mmHg)的馏分，得淡黄色油状产物170g，收率57. 4% ；(c)氢氧化钾67. 2g悬浮于2500ml 1，4_ 二氧六环中，搅拌下滴加丙二酸二乙酯 192g，搅拌30分钟后，滴加170g(b)反应的化合物，室温搅拌反应18小时，过滤，滤饼用异 丙醚洗涤，干燥得369. 4g，直接投入下步反应；(d)将46. 4g(c)反应的化合物悬浮于500ml乙醇中，冰水浴下搅拌滴加硫酸二 乙酯18. 5g，滴毕室温搅拌反应4小时后升温到50°C搅拌1小时，蒸除溶剂，残余物加水 800ml，每次用300ml乙酸乙酯萃取，共萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓 缩，得淡黄色油状物42. 3g，直接用于下步反应；(e)将40g(d)反应的化合物溶于200ml 二甲苯中，加热回流4小时，冷却后加入正 己烷200ml，过滤，滤饼用正己烷重结晶，得白色晶体11. 6克，收率31. 2 % ；(f)10g式(e)反应的化合物悬浮于20ml乙酸酐中，加入0. 5g对二甲氨基吡啶，室 温搅拌反应3小时。反应液倾入冰水中，析出晶体，过滤，滤饼用乙酸乙酯溶解，无水硫酸钠 干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物用正己烷重结晶，得10. 4g浅黄色固体，收率92%式II化合物的合成40ml30%三氟化硼水溶液加入到35. 5克式I化合物和13. 5克的N_氯代丁二酰 亚胺中，室温搅拌反应3小时，反应完全后，向反应瓶中加入50ml水，用二氯甲烷30mlX3萃 取，合并有机层，依次用饱和亚硫酸氢钠水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，最后有机 层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干，得到浅黄色固体37. 0克，收率95. 0%。式III化合物的合成19. 5克式II化合物和乙酸钠24. 6克溶于250ml四氢呋喃中，回流反应8小时，冷 却后，倾入1000ml冰水中，过滤，水洗至中性，丙酮洗涤，60°C真空干燥，得类白色固体13. 2 克，收率85%。式IV化合物的合成在250ml反应瓶中，加入5g式III化合物，160mLDMF,室温搅拌下加入4. 6g无水哌 嗪，室温搅拌过夜，过滤，固体用乙醚洗涤，50°C减压干燥，得淡黄色固体4. 3g，收率71 %。式V化合物的合成在250ml反应瓶中加入4. 3g式IV化合物，lOOmlKOH溶液液(5gK0H、75ml叔丁醇、 25ml水)，60°C搅拌反应30min，减压蒸去叔丁醇，醋酸中和，过滤，固体水洗，然后用丙酮和 乙醚洗涤，得到3. 3g淡黄色粉状固体，收率82. 5%。式VI化合物的合成在50mL反应瓶中，加入2. 5g式V化合物，10ml DMF和0. 79g碳酸氢钾，冰浴冷却 下搅拌，滴入DMDO-Br (1. 6g)的DMF溶液10ml，滴加完毕后在冰浴下继续搅拌5分钟，撤去 冰浴，室温搅拌反应5h，将反应液倒入至100ml冰水中，用3%冰醋酸水溶液调节pH至6 7 ；过滤，固体用丙酮洗涤，80°C减压干燥，得黄色固体3. 4g ；在250ml反应瓶中，加入3. 4g 普卢利沙星粗品，加入150ml乙腈，搅拌升温至回流，待固体全部溶解，加入活性碳1. 5g，搅 拌脱色20分钟，趁热过滤，滤液冷却至4°C左右使析晶，过滤，80°C减压烘约8小时，得淡黄 色结晶性粉末1.5g，收率45.4%。以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其 等效物界定。
权利要求
普卢利沙星的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)三氟化硼水溶液加入到化合物和N-氯代丁二酰亚胺中，室温搅拌反应完全后，向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用饱和亚硫酸氢钠水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩后得到化合物(II)；(2)将化合物和乙酸钠溶于四氢呋喃中，回流反应后，冷却、倾入冰水中，过滤，水洗至中性，丙酮洗涤，干燥得化合物(3)将化合物加入DMF溶液中，室温搅拌下加入无水哌嗪，搅拌过夜，过滤，固体用乙醚洗涤，50--70℃减压干燥，得化合物(4)化合物加入到含有叔丁醇的氢氧化钾水溶液中，50--70℃搅拌反应完全后，减压蒸去叔丁醇，用醋酸中和过量的氢氧化钾，过滤，水洗固体后，再用丙酮和乙醚洗涤，得到化合物(5)化合物碳酸氢钾加入DMF溶液中，冰浴下搅拌，滴入含有DMDO-Br的DMF溶液，滴加完毕后在冰浴下继续搅拌5分钟，撤去冰浴，室温搅拌反应5h，将反应液倒入冰水中，用3％冰醋酸水溶液调节pH至6～7；过滤，固体用丙酮洗涤，干燥，得式化合物FSA00000163998800011.tif,FSA00000163998800012.tif,FSA00000163998800013.tif,FSA00000163998800014.tif,FSA00000163998800021.tif,FSA00000163998800022.tif,FSA00000163998800023.tif,FSA00000163998800024.tif,FSA00000163998800025.tif,FSA00000163998800031.tif
2.根据权利要求1所述的普卢利沙星的制备方法，其特征在于，所述的叔丁醇的氢氧 化钾水溶液优选为100ml溶液中含5gK0H、75ml叔丁醇和25ml水。
全文摘要
本发明公开了普卢利沙星的制备方法，本发明通过利用N-氯代丁二酰亚胺和BF3进行氯代反应，通过生成中间体6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯，不但大大提高了收率，而且避免了有毒易于挥发的氯磺酸或磺酰氯的使用。
文档编号C07D513/04GK101857602SQ201010195330
公开日2010年10月13日 申请日期2010年6月9日 优先权日2010年6月9日
发明者李兴民, 林开朝, 王艳, 陶友妮 申请人:湖南欧亚生物有限公司