专利名称：N-磺酰基邻氨基苯甲酰氯的合成方法
技术领域：
本发明涉及化合物的中间体合成技术领域，特别是用于降血脂药物匹伐他汀钙中 间体N-磺酰基邻氨基苯甲酰氯的合成方法。
背景技术：
匹伐他汀钙是一类新型的HMG-CoA还原酶抑制剂，可用于高胆固醇血症、血脂代 谢紊乱症及单纯高甘油三酯血症的治疗，是目前他汀类药物中疗效最好的药物，被誉为“超 级他汀”。匹伐他汀钙是由日本日产化学工业株式会社研制开发，并由日产化学工业株式会 社、兴和株式会社和三共株式会社共同申请，2003年7月在日本获准上市用于高胆固醇血 症的治疗药物。N-磺酰基邻氨基苯甲酰氯是目前合成匹伐他汀钙的重要中间体，它可以通过由相 应羧酸与氯化试剂如PC13、P0C13、S0C12、S02C12或C0C12反应而制备。其中尤其具有工业重 要性的是用亚硫酰氯、三氯化磷和光气与相应羧酸进行反应。三氯化磷法，适合于制备低沸点的酰氯，生成难以除去的副产物亚磷酸，一般需经 精馏，因而产品的收率较低、纯度较差。五氯化磷法，适合制备高沸点的酰氯，以便把P0C13蒸出而分离，后处理困难。氯化亚砜法，反应条件温和，在室温或稍加热即可反应，但是产生难闻的二氧化硫 气体，而且如果生成的酰氯的沸点与氯化亚砜的沸点相近，与氯化亚砜不宜分离，如果用量 大则成本高，腐蚀设备，污染环境。光气法，制备的产品纯度好、收率高，但光气是剧毒性气体，在使用、运输及储存过 程中具有很大的危险性，所以其来源受到限制。上述制备方法基本都存在生产条件恶劣、设备腐蚀严重、后处理困难、环境污染等 缺点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种操作方便、对环境污 染小、收率和纯度较高的N-磺酰基邻氨基苯甲酰氯的合成方法。一种N-磺酰基邻氨基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于包括以下步骤a)将N-磺酰基邻氨基苯甲酸、有机胺催化剂和惰性有机溶剂加入到反应装置中， 加热搅拌溶解；b)向上述反应装置中缓慢滴加二(三氯甲基)碳酸酯溶液，使N-磺酰基邻氨基苯 甲酸二(三氯甲基)碳酸酯有机胺的摩尔比为1 0.35 0.5 0.01 0.10;c)升温到80 130°C，反应3 8小时；d)冷却反应物料，过滤，将所得滤液减压蒸馏回收惰性有机溶剂，剩余物减压分馏
得N-磺酰基邻氨基苯甲酰氯产品。进一步地，所述有机胺催化剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、咪唑、N-甲基咪唑中的一种或几种。所述惰性有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、1，2_ 二氯乙烷中的一种或 几种，其用量为反应物质量之和的5 15倍。基于成本与收率的考虑，步骤c中的反应时间优选为4小时。本发明以有机胺为催化剂，将如式(I)所示的羧酸与二(三氯甲基)碳酸酯在惰 性有机溶剂中反应，经后处理得N-磺酰基邻氨基苯甲酰氯。 其中式(I)中R1和R2为氢原子、卤原子、硝基、(V12支链烃基、C3_6环烷基、(^_12烷 氧基或芳基；R3为芳基，优选苯基，对甲苯基。反应方程式如下 二(三氯甲基碳酸酯)是三分子光气的聚合物，常温下以固体结晶形式存在，所以 也叫固体光气，它的熔点高，挥发性低，毒性低，即使在沸点也仅有少量分解，它参与的化学 反应所需条件都比较温和，而且选择性强，收率高，且易于运输储存，使用方便安全。二(三氯甲基碳酸酯)是一种非常活泼的酰化剂，能抑制副产物的形成，且操作安 全、使用方便、毒性较小、污染较低。本发明以N-磺酰基邻氨基苯甲酸为起始原料，用二(三氯甲基)碳酸酯替代氯磺 酸、氯化亚砜、光气、三氯氧磷或五氯化磷，制备N-磺酰基邻氨基苯甲酰氯，反应的主要副 产品为HC1，为无毒、无害的物质。与现有合成方法相比，具有以下优点工艺简单，反应条 件温和，操作安全、方便，后处理简单，原料易得，产品收率和纯度高(收率在85%以上，纯 度在97%以上)，三废少，适于工业化生产，属于绿色化学。
具体实施例方式实施例1在配有温度计、机械搅拌、回流冷凝管、干燥管和尾气吸收瓶的500mL四口烧瓶 中，加入14. 56g(0. 05mol)N-对甲苯磺酰基邻氨基苯甲酸、0. 18g(0. 0025mol)克N，N-二 甲基甲酰胺、80mL氯苯，加热搅拌溶解，然后向反应装置中缓慢滴加5. 50g 二(三氯甲基 碳酸酯)(0. 0185mol)的氯苯(40mL)溶液，滴加完毕，升温到80 130°C，反应4小时后， 冷却反应物料，将反应液过滤，滤液减压蒸馏回收有机溶剂，剩余物减压分馏得所述产物 N-对甲苯磺酰基邻氨基苯甲酰氯14. 47g，反应产物经气相色谱分析，收率为91. 6%，纯度 为98.0%，外观为无色液体。实施例2 4
改变N，N-二甲基甲酰胺催化剂的量，其他操作条件均与实例操作1相同，得到的 N-对甲苯磺酰基邻氨基苯甲酰氯的结果如表1所示。表 1 实施例5 7将实施例1中的催化剂N，N_ 二甲基甲酰胺换为下表2中相应的有机胺催化剂，催 化剂投料量不变，其他操作条件均与实例操作1相同，得到的N-对甲苯磺酰基邻氨基苯甲 酰氯结果如表2所示。表2 实施例11 13保持14. 56g(0. 05mol)克N_对甲苯磺酰基邻氨基苯甲酸的投料量不变，改变二 (三氯甲基)碳酸酯的投料量，其他操作条件均与实例操作1相同，得到的N-对甲苯磺酰基 邻氨基苯甲酰氯结果如表3所示。表 3 实施例14 18 将氯苯替换为下表4中相应的惰性有机溶剂及用量(其中实施例14中苯 90ml+45ml表示先加入90ml苯，再加入二(三氯甲基)碳酸酯的45ml苯溶液，下解释同)， 其他操作条件均与实例操作1相同，得到N-对甲苯磺酰基邻氨基苯甲酰氯的结果如表4所不。表 4 当然，本技术领域中的普通技术人员应当认识到，以上的实施例仅是用来说明本 发明，而并非作为对本发明的限定，只要在本发明的实质范围内，对以上所述实施例的变 化、变型都将落在本发明权利要求书的范围内。
权利要求
一种N-磺酰基邻氨基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于包括以下步骤a)将N-磺酰基邻氨基苯甲酸、有机胺催化剂和惰性有机溶剂加入到反应装置中，加热搅拌溶解；b)向上述反应装置中缓慢滴加二(三氯甲基)碳酸酯溶液，使N-磺酰基邻氨基苯甲酸∶二(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺的摩尔比为1∶0.35～0.5∶0.01～0.10；c)升温到80～130℃，反应3～8小时；d)冷却反应物料，过滤，将所得滤液减压蒸馏回收惰性有机溶剂，剩余物减压分馏得N-磺酰基邻氨基苯甲酰氯产品。
2.如权利要求1所述的N-磺酰基邻氨基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于所述有机胺 催化剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、咪唑、N-甲基 咪唑中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的N-磺酰基邻氨基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于所述惰性有 机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、1，2_ 二氯乙烷中的一种或几种，其用量为反应 物质量之和的5 15倍。
4.如权利要求1所述的N-磺酰基邻氨基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于步骤c中的 反应时间为4小时。
全文摘要
本发明公开了一种N-磺酰基邻氨基苯甲酰氯的合成方法包括步骤将N-磺酰基邻氨基苯甲酸、有机胺催化剂和惰性有机溶剂加入到反应装置中，加热搅拌溶解；向上述反应装置中缓慢滴加二(三氯甲基)碳酸酯溶液，使N-磺酰基邻氨基苯甲酸∶二(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺的摩尔比为1∶0.35～0.5∶0.01～0.10；升温到80～130℃，反应3～8小时；冷却反应物料，过滤，将所得滤液减压蒸馏回收惰性有机溶剂，剩余物减压分馏得N-磺酰基邻氨基苯甲酰氯产品。本发明与现有合成方法相比，具有以下优点工艺简单，反应条件温和，操作安全、方便，后处理简单，原料易得，产品收率和纯度高(收率在85％以上，纯度在97％以上)，三废少，适于工业化生产，属于绿色化学。
文档编号C07C311/21GK101863802SQ201010194960
公开日2010年10月20日 申请日期2010年6月7日 优先权日2010年6月7日
发明者熊春华, 陈青, 韩晓祥 申请人:浙江工商大学