专利名称：1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法
技术领域：
本发明涉及1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成方法，它属于有机化学技术领 域，也属于药物化学技术领域。
背景技术：
1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉是制备新型尿路解痉药琥珀酸索利芬新的重要中 间体。索利芬新是日本山之内公司研发的膀肤过动症治疗药物，作为M3受体选择性拮抗 剂起作用它被用来治疗膀胱过动(“0ΑΒ”)的症状。商品片剂以Vesicare的名称上市，已 于2004年11月获得美国FDA(食品和药物管理局)批准用于每天一次治疗0ΑΒ。W02005/087231、W02005/75474 和 W02005/105795 更具体地报道了用来以适合药 物使用的高纯度制备索利芬新及其盐的方法。已经描述的两种合成索利芬新的方法使用了 以下物质作为关键的起始物(R)-(-)-3_羟基奎宁醇和(S)-I-苯基-1，2，3，4-四氢异喹 啉(“IQL，，)。 R-3-羟基奎宁醇1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉Mealy，N 等在 Drugs of the Future 24(8) :871_874 (1999)中报道的总合成路线
示于方案1中 因此，在许多合成索利芬新的方法中，IQL都是一个关键的中间体。在Mealy，N等 的方法中用到？0(13或&05成环，POCl3对设备腐蚀严重，遇水反应剧烈，安全问题性大；P2O5 为固体，与反应物要在高温下反应，且高温下反应体系粘度大，搅拌困难。因此，化学工作者 一直寻找操作简便、安全、成本低、适用于工业化生产的实用方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种方法简单、产率高、成本低、可产业化的1-苯基-1，2，3， 4-四氢异喹啉合成方法。为了实现上述目的，本发明的技术方案是1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成 方法，是以β-苯乙胺(I )和苯甲酰氯(II )为原料经酰化生成化合物N-苯乙基-苯酰 胺(III)，化合物N-苯乙基-苯酰胺(III)与多聚磷酸反应生成化合物1-苯基_3，4- 二氢 异喹啉(IV)，化合物1-苯基-3，4-二氢异喹啉化合物(IV)经还原生成1-苯基-1，2.， 3，4-四氢异喹啉(V )。本发明的方法可用下述反应式表示 1)在非极性溶剂中，β -苯乙胺与苯甲酰氯在催化剂存在下于0-80°C反应不超过 5小时，生成N-苯乙基-苯酰胺。非极性溶剂与β-苯乙胺的摩尔比为5-15 1;有机碱 与β-苯乙胺的摩尔比为1-5 1 ；苯甲酰氯与β-苯乙胺的摩尔比为1-3 1。反应式为
(I)(II)(III)2)将N-苯乙基-苯酰胺用多聚磷酸溶解，于25-250°C反应不超过10小时，生成 1-苯基-3，4-二氢异喹啉；多聚磷酸与N-苯乙基-苯酰胺的摩尔比为1-10 1 ；反应式为
(III)(IV)3)在一定溶剂中，1-苯基-3，4-二氢异喹啉和还原剂在0-100°C反应不超过24 小时，生成1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；溶剂与1-苯基_3，4-二氢异喹啉的摩尔比为 5-15 1 ；还原剂与1-苯基_3，4-二氢异喹啉的摩尔比为1-5 1反应式为
(IV)(V)步骤1)所用非极性溶剂是石油醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙 烷、四氯化碳等。步骤1)所用催化剂是碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠、碳酸铵、二乙胺、三 乙胺、吡啶、醇钠或醇钾、氢化钠、氢化钾或氢化钙；步骤3)所用溶剂是甲醇、无水乙醇、丙醇等碳原子数为1-8的脂肪醇；还原剂为硼 烷、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、氰基硼氰化钠、金属钠等。本发明的主要技术优点是由化合物(III)到化合物(IV)不用溶剂且不用回流 装置，反应过程不用强腐蚀易吸潮的反应物，操作简单，成本低，具有工业使用价值。为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容。
需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，任何有一定有机化学知识的技术人 员可以根据本发明，在本发明的范围内对本发明作出各种各样的修正和改变，这些修改和 改变也纳入了本发明的范围内。另外，本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描 述本发明。它们的内容均纳入本文发明进行参考，就好像它们的工艺已在本发明中重复一样。
具体实施例方式本发明的1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(“IQL”)的合成方法，由下述步骤实现1)在非极性溶剂中，β -苯乙胺与苯甲酰氯在催化剂存在下于0-80°C反应不超过 5小时，生成N-苯乙基-苯酰胺。非极性溶剂与β-苯乙胺的摩尔比为5-15 1;有机碱 与β-苯乙胺的摩尔比为1-5 1 ；苯甲酰氯与β-苯乙胺的摩尔比为1-3:1;2)将N-苯乙基-苯酰胺用多聚磷酸溶解，于25_250°C反应不超过10小时，生成 1-苯基-3，4-二氢异喹啉；多聚磷酸与N-苯乙基-苯酰胺的摩尔比为1-10 1 ；3)在一定溶剂中，1-苯基_3，4-二氢异喹啉和还原剂在0-100°C反应不超过24 小时，生成1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；溶剂与1-苯基_3，4-二氢异喹啉的摩尔比为 5-15 1 ；还原剂与1-苯基_3，4-二氢异喹啉的摩尔比为1-5 1。下述实施例工艺条件和原料是在如上所述的工艺条件和原料范围内任取的值及 原料，因而本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。实施例1 1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成方法，通过下述步骤实现1)、N-苯乙基-苯酰胺(III)的合成于IOOOml的接有机械搅拌、滴液漏斗、尾气吸收的三口瓶中加入40ml β-苯乙胺 (I )、20g碳酸钠、300ml石油醚，_78°C下开始慢慢滴加50ml苯甲酰氯(II )，在1小时内 滴完。25°C下反应6小时后将反应液倒入水中，搅拌0.5小时，静止分层。有机层用水洗， 干燥，浓缩得固体70. 97g N-苯乙基-苯酰胺(III)，收率99%，熔点119-125°C。2)、1-苯基-3，4- 二氢异喹啉(IV )的合成于150ml的接有机械搅拌、干燥管的三口瓶中加入47g多聚磷酸，搅拌加热到 130°C，分批加入4.5g N-苯乙基-苯酰胺(III)，反应体系于150°C反应3小时后，用饱和 碳酸氢钠水溶液调PH至8，有油状物析出，分出油状物，油状物活性炭脱色lh，过滤得淡黄 色液体，浓缩得2. 8481-苯基-3，4-二氢异喹啉(IV)，收率70%，熔点100°C。3)、1-苯基-1，2，3，4_四氢异喹啉(乂)的合成于250ml的单口瓶中加入12. 5gl_苯基_3，4_ 二氢异喹啉(IV )，分批加入5.Og 硼氢化钠，0°C反应16小时，加IOml浓盐酸78°C搅拌1小时，浓缩，用150ml水溶解，乙酸 乙酯萃取三次，干燥，浓缩得10. 7gl-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(V )，收率85%，熔点
101-110°c。实施例2 1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成方法，通过下述步骤实现1)、N-苯乙基-苯酰胺(III)的合成所用溶剂为苯，其它操作同实施例1，得68. 81g N-苯乙基-苯酰胺(III)，收率96%，熔点 119-125°C。2)、1-苯基-3，4- 二氢异喹啉(IV )的合成反应温度为140°C，其他操作同实施例1，得2. 92gl-苯基_3，4_二氢异喹啉(IV)， 收率72%，熔点100°C。
3)、1-苯基-1，2，3，4_四氢异喹啉(乂)的合成于250ml的单口瓶中加入12. 5gl_苯基_3，4_ 二氢异喹啉(IV )，分批加入2. 6g金 属钠，0°C反应16小时，加IOml浓盐酸78°C搅拌1小时，浓缩，用150ml水溶解，乙酸乙酯萃 取，干燥，浓缩得10. 48gl-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(V )，收率83%，熔点101-110°C。实施例3 1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成方法，通过下述步骤实现1)、N-苯乙基-苯酰胺(III)的合成所用碱为9. 6g氢化钠，溶剂为300ml乙酸乙酯，其它同实施例1，得68. IOg N-苯 乙基-苯酰胺(III)，收率95%，熔点119-125°c。2)、1-苯基-3，4- 二氢异喹啉(IV )的合成反应温度为140°C，其它同实施例1，得2.9281-苯基-3，4_二氢异喹啉(IV )，收 率 72%，熔点 100°C。3)、1-苯基-1，2，3，4_四氢异喹啉(乂)的合成于250ml的单口瓶中加入12. 5gl_苯基_3，4_ 二氢异喹啉(IV )，分批加入3. 4g四 氢铝锂，0°C反应16小时，加IOml浓盐酸78°C搅拌1小时，浓缩，用150ml水溶解，乙酸乙酯 萃取，干燥，浓缩得10. 60gl-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(V )，收率84%，熔点101-110°C。本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及所列举的各原料都 能实现本发明。
权利要求
一种1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成方法，其特征在于，按下述反应式制备FSA00000155796100011.tif
2.根据权利要求1所述的1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成方法，其特征在于，其 酰化是β “苯乙胺与苯甲酰氯在非极性溶剂中，在碱性催化剂存在下，于0-80°C反应不超 过5小时，生成N-苯乙基-苯酰胺；非极性溶剂与β-苯乙胺的摩尔比为5-15 1;碱性 催化剂与β-苯乙胺的摩尔比为1-5 1 ；苯甲酰氯与β-苯乙胺的摩尔比为1-3 1。
3.根据权利要求2所述的1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成方法，其特征在于，所 述的非极性溶剂是石油醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳。
4.根据权利要求2所述的1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成方法，其特征在于，所 述的碱性催化剂是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铵、二乙胺、三乙胺、吡啶、醇 钠或醇钾、氢化钠、氢化钾或氢化钙。
5.根据权利要求1所述的1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成方法，其特征在于，其 成环是将N-苯乙基-苯酰胺用多聚磷酸溶解，于50-250°C反应不超过10小时，生成1-苯 基-3，4-二氢异喹啉；多聚磷酸与N-苯乙基-苯酰胺的摩尔比为1-10 1。
6.根据权利要求1所述的1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成方法，其特征在于，其 还原是在溶剂中，1-苯基_3，4- 二氢异喹啉和还原剂在0-100°C反应不超过24小时，生成 1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；溶剂与1-苯基-3，4-二氢异喹啉的摩尔比为5-15 1 ；还 原剂与1-苯基-3，4-二氢异喹啉的摩尔比为1-5 1，所述的溶剂是碳原子数为1-8的脂 肪醇，所述的还原剂为硼烷、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、氰基硼氰化钠或金属钠。
7.根据权利要求6所述的1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成方法，其特征在于所 述的溶剂是甲醇、无水乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇或异戊醇。
全文摘要
本发明涉及1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成方法。1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(“IQL”)的合成方法是以β-苯乙胺和苯甲酰氯为原料，经酰化生成N-苯乙基-苯酰胺，N-苯乙基-苯酰胺与多聚磷酸反应生成1-苯基-3，4-二氢异喹啉，1-苯基-3，4-二氢异喹啉经还原生成1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。本方法简化了操作，不用强腐蚀易吸潮的反应物，避免了设备的严重腐蚀，成本低，易于工业化生产。
文档编号C07D217/02GK101851200SQ20101019470
公开日2010年10月6日 申请日期2010年6月1日 优先权日2010年6月1日
发明者张毅, 申永存 申请人:武汉理工大学