专利名称：索拉非尼的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种索拉非尼的制备方法。
背景技术：
索拉非尼(Sorafenib) (I)化学名为4_{4_[ ({[4_氯_3_(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，由德国拜耳(Bayer)公司研发，2005 年获美国食品和藥物管理局(FDA)批准。商品名为蕾莎瓦(Nexavar)。本产品为口服多激酶抑制剂(multi-linaseinhibitor)，临床用于治疗肝癌和肾癌。
权利要求
1. 一种索拉非尼的制备方法，所述索拉非尼化学式如下
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述化合物II的制备中，所使用的无机碱为叔丁醇钾、碳酸钾或碳酸钠；所使用的有机溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺或N，N- 二甲基乙酰胺；所使用的温度范围为25-150°C，反应时间为1-10小时。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的化合物II可利用有机酸或无机酸在适合有机溶剂下制备得所述化合物II酸盐。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述化合物II酸盐的制备中，所使用的有机酸为甲酸、醋酸、苯甲酸或马来酸；所使用的无机酸为盐酸、硫酸或磷酸；所使用的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、含有1至4個碳的醇、乙腈、甲苯或二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述苯基-4-氯-3-三氟甲基氨基甲酸苯酯的制备中，所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯；所使用的无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾；所使用的反应温度为o-ioo°c，反应时间为1-10小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的化合物II与苯基-4-氯-3-三氟甲基氨基甲酸苯酯在有机碱及有机溶剂下可制得索拉非尼碱，其中所使用的有机碱为三乙 胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶；所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃；该反应温度范围为0-200°C，反应时间为1-10小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述化合物II酸盐与苯基-4-氯-3-三氟甲基氨基甲酸苯酯在有机碱及有机溶剂下可制得索拉非尼碱，其中所使用的有机碱为三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶；所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃；该反应温度范围为0-100°C，反应时间为1-10小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述化合物II酸盐与4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯在有机碱及有机溶剂下可制得索拉非尼碱，其中所使用的有机碱为三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶；所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃； 该反应温度范围为0-100°C，反应时间为1-10小时。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于透过对甲基苯磺酸的添加，以进一步制得属于盐类的索拉非尼。
全文摘要
本发明公开一种索拉非尼的制备方法，其利用4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺或其酸盐与苯基-4-氯-3-三氟甲基氨基甲酸苯酯或4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯在碱及有机溶剂下可制得索拉非尼碱，更进一步制得索拉非尼。本发明具有操作方便性，且中间体容易纯化与回收的特性，另外具有高产率、低成本及高品质的优势，致使本发明具有商业化的价值。
文档编号C07D213/81GK102311384SQ201010212039
公开日2012年1月11日 申请日期2010年6月29日 优先权日2010年6月29日
发明者刘清维, 施凯翔, 谢幼容 申请人:翔真生物科技股份有限公司