专利名称：一种高纯度盐酸苯达莫司汀的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种高纯度盐酸苯达莫司汀的制备方法，属于医药生产技术领域。
背景技术：
盐酸苯达莫司汀，化学名为[1-甲基-2-(4' - 丁酸基)-5-N，N' -二 _(2'-氯 乙基)]-IH-苯并咪唑盐酸盐，结构式为
(C1CH2CH2)2NVv^^^n
^-(CH2)3COOH-HC]
CH3盐酸苯达莫司汀最早于19世纪60年代初期由Ozegowski和其同事在德国耶拿的 微生物试验协会研制。合成的目的是使一种烷基化氮芥(一种非功能烷化剂)连接一个 嘌呤和氨基酸。新合成的化合物与苯丁酸氮芥相比主要的优点是它的水溶性。Anger et al.公开了苯达莫司汀对浆细胞瘤病人成功应用的最初临床结果。苯达莫司汀从1971年到 1992年以Cytostasan的商品名由耶拿制药公司生产。从1993年后，这种细胞生长抑制剂 ^ribosepharm GmbH公司以Ribomustine的商品名上市销售。本品用于何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、CLL和乳腺癌。其剂量血癌为 50 60mg/m2/d，3 5天或每3 4周为100 120mg/m2 ；实体瘤每4周为120 150mg/ m2，每日1次，30 60min静脉滴注。盐酸苯达莫司汀作为单用或联合化疗，对何杰金病和 非何杰金淋巴瘤的治疗反应率分别为61 % 97 %和41 % 48 %。对多发性骨髓瘤病人， 苯达莫司汀/泼尼松治疗的完全反应率较高(32%)，美法仑/泼尼松疗法反应更持久。在 环磷酰胺、长春新碱、泼尼松治疗方案中，苯达莫司汀取代环磷酰胺，对发展中低度毒性非 何杰金淋巴瘤有相似的反应率。在环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶治疗方案中，苯达莫司汀 取代环磷酰胺，使转移性乳腺癌病人的缓解期从6. 2个月延长至15. 2个月。盐酸苯达莫司汀是双功能基烷化剂，体外对人卵巢癌和乳腺癌有细胞毒性，体外 与环磷酰胺、美法仑(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)和顺钼有部分交叉耐受。对 乳腺癌细胞系MCF7抑制细胞生长的IC50为138 μ mol/L，对顺钼抗药性卵巢癌细胞系 A27802CP2的IC50为157 μ mol/L，对多柔比星抗药性乳腺癌细胞系MCF7AD的IC50为 187ymol/L0在等毒性浓度(IC50s)下，苯达莫司汀比美法仑、环磷酰胺或卡莫司汀引起更 多的DNA双螺旋断裂，比卡莫司汀或环磷酰胺作用更持久。体外引起浓度依赖性的B2慢性 淋巴细胞白血病(B2CLL)细胞凋亡，与氟达拉滨(fludarabine)合用，在48h内凋亡率高 1. 4倍。在I期临床试验中，苯达莫司汀60 80mg/m2每周1次，至8周，对顽固性实体瘤 病人引起持久性的全淋巴细胞减少，主要为B细胞毒性。4周后，外周血B细胞、自然杀伤细 胞和T细胞分别下降90%，70%和60%以上。最早报道盐酸苯达莫司汀合成的文献是Journal fur praktische
3Chemie. 4. Reihe. Band 20,166-177 (1963)禾口 Journal fur praktischeChemie. 4. Reihe. Band 20，178-186 (1963)。有关盐酸苯达莫司汀的合成还可参考德国专利DE 159877(1983)。德国专利DE34727公开了一种苯达莫司汀衍生物的制备方法，与苯达莫司汀结构 不同的是1位上的取代基。现有的文献公开的盐酸苯达莫司汀的合成路线基本一致，都以2，4_ 二硝基氯苯 为起始原料经过取代、还原、酰化、环合、硝基还原、取代、氯代、水解、成盐反应得到目标产 物盐酸苯达莫司汀。合成路线如下
权利要求
一种高纯度盐酸苯达莫司汀的制备方法，其特征在于，包含以下步骤(1)将油状或胶状的4 {5 [双 (2 羟乙基)氨基] 1 甲基 2苯并咪唑}丁酸乙酯完全溶于浓度为0.1g/ml～0.5g/ml的C1 4烷基乙酸酯溶液，溶解温度为0～40℃；(2)向第(1)步的溶液中滴加C5 8烃，在 10～40℃下搅拌析晶，过滤得4 {5 [双 (2 羟乙基)氨基] 1 甲基 2苯并咪唑}丁酸乙酯固体；(3)将第(2)步中的4 {5 [双 (2 羟乙基)氨基] 1 甲基 2苯并咪唑}丁酸乙酯固体与氯化亚砜进行氯代反应，再经过浓盐酸水解成盐和提纯制得盐酸苯达莫司汀粗品；(4)将第(3)步中的盐酸苯达莫司汀粗品经过进一步提纯得盐酸苯达莫司汀成品。
2.根据权利要求1所述的高纯度盐酸苯达莫司汀的制备方法，其特征在于，所说的CV4 烷基乙酸酯选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、 乙酸叔丁酯中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的高纯度盐酸苯达莫司汀的制备方法，其特征在于，所说的C5_8 烃选自正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、2-甲基戊烷、苯、甲苯、间二甲苯中的一种或几种。
4.根据权利要求2或3或4所述的高纯度盐酸苯达莫司汀的制备方法，其特征在于， C5_8烃的与CV4烷基乙酸酯的体积比为(1 10) 1。
全文摘要
本发明提供了一种高纯度盐酸苯达莫司汀的制备方法，包含以下步骤(1)将油状或胶状的4-{5-[双-(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-2苯并咪唑}丁酸乙酯完全溶于浓度为0.1g/ml～0.5g/ml的C1-4烷基乙酸酯溶液，溶解温度为0～40℃；(2)向第(1)步的溶液中滴加C5-8烃，在-10～40℃下搅拌析晶，过滤得4-{5-[双-(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-2苯并咪唑}丁酸乙酯固体；(3)将第(2)步中的4-{5-[双-(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-2苯并咪唑}丁酸乙酯固体与氯化亚砜进行氯代反应，再经过浓盐酸水解成盐和提纯制得盐酸苯达莫司汀粗品；(4)将第(3)步中的盐酸苯达莫司汀粗品经过水精制得盐酸苯达莫司汀成品。本发明的制备方法所制得的产品纯度达99.5％以上，单一杂质在0.1％以下；收率高，产品稳定性好，适合工业化生产。
文档编号C07D235/16GK101948436SQ201010212009
公开日2011年1月19日 申请日期2010年6月28日 优先权日2010年6月28日
发明者宗在伟, 杜有国, 杨建楠, 陈磊 申请人:江苏奥赛康药业有限公司