专利名称：制备5,5-二苯基-2-硫代海因的方法
技术领域：
本发明属杂环化合物制备方法领域，尤其涉及一种以苯偶酰和硫脲为起始原料， 在碱性条件下，合成5，5- 二苯基-2-硫代海因的方法。
背景技术：
2-硫代海因衍生物具有广泛的生物活性，如抗癌、抗病原体、抗细菌、抗真菌、抗惊 厥、抗痉挛、抗诱变和诱导淋巴增生等作用。而且，对于治疗HSV、HIV和白血病也有很好的 疗效，在有机合成中占据重要的地位。其中，较为常见的5，5_ 二苯基-2-硫代海因(英文 名5，5-DIPHENYL-2-THI0HYDANT0IN)是一种白色晶体，分子式为 C15H12N2OS,熔点 234°C，分 子量为268. 33，结构式为 在5，5- 二苯基-2-硫代海因合成工艺的设计中，普遍采用乙醇作溶剂，在具体技 术方案中，乙醇的用量较大，一般平均每投料1摩尔苯偶酰需3 6L乙醇，而且重结晶后， 产率较低。上述工艺原料成本高，溶剂量大，难以满足环保要求，不适于工业上规模化生产。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足之处而提供一种原料简单易得，反应条件温和， 产率高，成本低，适于工业上规模化生产制备5，5-二苯基-2-硫代海因的方法。为达到上述目的，本发明是这样实现的一种制备5，5_ 二苯基-2-硫代海因的方法，可按如下步骤依次进行(1)将苯偶酰、硫脲、碱及溶剂加入到反应釜中；(2)在常压条件下回流反应；(3)反应结束后，反应液经冷却、稀释、酸化、分离、重结晶，得到目标产物。作为一种优选方案，本发明所述步骤(1)中，碱为氢氧化物和碳酸盐中的一种或 其混合物。作为另一种优选方案，本发明所述步骤(1)中，溶剂为水、二甲基亚砜、丙酮、四氢 呋喃、乙腈、二氧六环、甲醇、乙醇、丙醇及异丙醇中的一种或两种以上的混合物。进一步地，本发明所述步骤(1)中，苯偶酰与硫脲的摩尔比为1 1 10，优选为 1 1 2 ；所述步骤(1)中，苯偶酰与碱的摩尔比为1 0.1 5，优选为1 0.5 1.5; 所述步骤(1)中，溶剂的用量按每投料1摩尔苯偶酰加溶剂0. 5L 5L计算，优选为0. 5L 2L0
更进一步地，本发明所述步骤(2)中，常压条件下回流反应时间为0. 5h 5h。另外，本发明所述步骤(3)中，稀释步骤采用的溶剂为水。其次，本发明所述步骤(3)中，酸化步骤采用质量浓度为 35%的盐酸或质量 浓度为 35%的硫酸。
再次，本发明酸化后溶液的pH值控制在3 7范围内。本发明所述步骤(3)中，分离过程采用水或质量浓度为 10%的碳酸钠水溶 液或质量浓度为 10%碳酸氢钠水溶液洗涤滤饼至中性。本发明所述步骤(3)中，重结晶步骤采用的溶剂为水、乙醇、甲醇及乙酸中的一种 或两种以上的混合物。本发明与以往技术相比具有如下显著优点(1)扩大了溶剂范围，甚至采用纯水作溶剂，仍可得到85%的纯产品收率，在大幅 度降低成本的同时，提高了目标产物的收率，目标产物的纯度>99%。(2)降低了原料的摩尔比，提高了产品产率，降低了生产成本，工艺绿色环保，更适 于工业规模化生产的要求。
具体实施例方式下面通过具体实施方式
对本发明作进一步描述。本发明的保护范围不仅局限于下 列内容的表述。本发明是以苯偶酰和硫脲为起始原料，加入碱和适宜的溶剂，在常压条件下回流 反应1 5h。反应结束后，反应液经冷却、稀释、酸化、分离、重结晶，制得目标产物5，5-二 苯基-2-硫代海因。实施例1 在250mL带有冷凝管的锥形瓶中加入50mL水，再将苯偶酰(50mmol)，硫脲 (SOmmol)和氢氧化钠(60mmol) —起加入，回流反应2h，停止加热，继续搅拌至反应液温度 为50 60°C时补加50mL水。然后缓慢滴加质量浓度为10%的盐酸，至溶液PH值为6 7。冷却至室温，抽滤、水洗、干燥，得到白色5，5-二苯基-2-硫代海因粗品13.4g，收率为 100%。乙醇重结晶得到白色纯品11.4g，收率为85%，熔点为234-237°C。经液相色谱测 定，纯度为99. 5%。产品经IR/H NMR, 13C NMR，质谱进行表征。分析结果如下IR(KBr 压片法)3260，3161，1748，1725，1598，1584，1531，1496，1447，1382， 1168，730，694,53401^。1H NMR (DMS0-d6, 500ΜΗζ) δ H 12. 15 (s，1H，NH)，11. 32 (s，1H，NH)，7. 44—7. 31 (m， 10H)ppm013C NMR (DMS0-d6, 500MHz) δ c :181. 2，175. 1，138. 3，128. 7，128. 3，126. 5，72. 8ppm。MS (ESI) :m/z 269 (M+H)+。实施例2:在250mL带有冷凝管的锥形瓶中加入30mL水和20mL甲醇，再将苯偶酰(50mmol)， 硫脲(80mmol)和氢氧化钾(60mmol) —起加入，回流反应0. 8h，停止加热，继续搅拌至反应 液温度为50 60°C时补加65mL水。然后缓慢滴加质量浓度为10%的硫酸，至溶液PH值 为4 5。冷却至室温，抽滤、水洗、干燥，得到白色5，5-二苯基-2-硫代海因粗品13. 4g，收率为100%。乙醇重结晶得到白色纯品10. lg，收率为75%，熔点为232-236°C。经液相 色谱测定，纯度为99.4%。产品经IR/H NMR, 13C NMR，质谱进行表征，表征结果与实施例1一致。实施例3
在250mL带有冷凝管的锥形瓶中加入35mL水和15mL 二甲基亚枫，再将苯偶酰 (50mmol)，硫脲(IOOmmol)，无水碳酸钾(15mmol)和氢氧化钠(30mmol) —起加入，回流反应 3h，停止加热，继续搅拌至反应液温度为50 60°C时补加70mL水。然后缓慢滴加质量浓度 为15%的盐酸，至溶液PH值为5 6。冷却至室温，抽滤、水洗、干燥，得到白色5，5-二苯 基-2-硫代海因粗品10. 6g，收率为79%。乙醇重结晶得到白色纯品9. lg，收率为68%，熔 点为233-237°C。经液相色谱测定，纯度为99. 3%。产品经IR/H NMR, 13C NMR，质谱进行表 征，表征结果与实施例1 一致。实施例4 在250mL带有冷凝管的锥形瓶中加入25mLL水和25mL丙酮，再将苯偶酰 (50mmol)，硫脲(lOOmmol)和无水碳酸钾(30mmol) —起加入，回流反应3h，停止加热，继续 搅拌至反应液温度为50 60°C时补加SOmL水。然后缓慢滴加质量浓度为5%的硫酸，至 溶液PH值为3 4。冷却至室温，抽滤、水洗、干燥，得到白色5，5- 二苯基-2-硫代海因粗 品9. lg，收率为68%。乙醇重结晶得到白色纯品8. 3g，收率为62%，熔点为231-235°C。经 液相色谱测定，纯度为99.0%。产品经IR/H NMRj13C NMR，质谱进行表征，表征结果与实施 例1 一致。可以理解地是，以上关于本发明的具体描述，仅用于说明本发明而并非受限于本 发明实施例所描述的技术方案，本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行 修改或等同替换，已达到相同的技术效果；只要满足使用需要，都在本发明的保护范围之 内。
权利要求
一种制备5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于，按如下步骤依次进行(1)将苯偶酰、硫脲、碱及溶剂加入到反应釜中；(2)在常压条件下回流反应；(3)反应结束后，反应液经冷却、稀释、酸化、分离、重结晶，得到目标产物。
2.如权利要求1所述的制备5，5_二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于所述步骤 (1)中，碱为氢氧化物和碳酸盐中的一种或其混合物。
3.如权利要求2所述的制备5，5_二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于所述步骤(1)中，溶剂为水、二甲基亚砜、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、甲醇、乙醇、丙醇及异丙醇 中的一种或两种以上的混合物。
4.如权利要求3所述的制备5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于所述步 骤(1)中，苯偶酰与硫脲的摩尔比为1 1 10 ；所述步骤(1)中，苯偶酰与碱的摩尔比为 1 0.1 5;所述步骤(1)中，溶剂的用量按每投料1摩尔苯偶酰加溶剂0.5L 5L计算。
5.如权利要求4所述的制备5，5_二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于所述步骤(2)中，常压条件下回流反应时间为0.5h 5h。
6.如权利要求5所述的制备5，5_二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于所述步骤(3)中，稀释步骤采用的溶剂为水。
7.如权利要求6所述的制备5，5_二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于所述步骤 (3)中，酸化步骤采用质量浓度为 35%的盐酸或质量浓度为 35%的硫酸。
8.如权利要求7所述的制备5，5_二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于酸化后溶 液的PH值控制在3 7范围内。
9.如权利要求8所述的制备5，5_二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于所述步骤 (3)中，分离过程采用水或质量浓度为 10%的碳酸钠水溶液或质量浓度为 10% 碳酸氢钠水溶液洗涤滤饼至中性。
10.如权利要求1 9之任一所述的制备5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在 于所述步骤(3)中，重结晶步骤采用的溶剂为水、乙醇、甲醇及乙酸中的一种或两种以上 的混合物。
全文摘要
本发明属杂环化合物制备方法领域，尤其涉及一种以苯偶酰和硫脲为起始原料，在碱性条件下，合成5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其可按如下步骤依次进行(1)将苯偶酰、硫脲、碱及溶剂加入到反应釜中；(2)在常压条件下回流反应；(3)反应结束后，反应液经冷却、稀释、酸化、分离、重结晶，得到目标产物；所述步骤(1)中，碱为氢氧化物和碳酸盐中的一种或其混合物；所述步骤(1)中，溶剂为水、二甲基亚砜、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、甲醇、乙醇、丙醇及异丙醇中的一种或两种以上的混合物。本发明原料简单易得，反应条件温和，产率高，成本低，适于工业上规模化生产。
文档编号C07D233/86GK101863836SQ201010211558
公开日2010年10月20日 申请日期2010年6月29日 优先权日2010年6月29日
发明者宋志国, 王敏 申请人:渤海大学