专利名称：S-羧甲基-5,5-二苯基-2-硫代海因的制备方法
技术领域：
本发明属杂环化合物制备方法领域，尤其涉及一种以5，5_ 二苯基-2-硫代海因为 起始原料，合成S-羧甲基-5，5- 二苯基-2-硫代海因的方法。
背景技术：
海因类化合物及其衍生物有着广泛的药理作用，主要表现在抗菌、抗炎、降低血 糖、抑制尿毒症毒素的产生、作为钠离子通道阻滞剂等。该类物质也是一种很好的预防和治 疗慢性病且适宜长期服用的药物，在治疗糖尿病、肾病乃至免疫性疾病和血液病方面都有 很好的应用前景，而且作为一种广谱的杀菌消毒剂，海因类化合物及其衍生物的市场前景 非常广阔。到目前为止，国内对海因及其衍生物的合成及临床应用报道较少，主要是国外的 一些报道。本发明涉及制备S-羧甲基-5，5- 二苯基-2-硫代海因的方法。S-羧甲基-5，5- 二 苯基-2-硫代海因又叫2-(4，5- 二氢-5-氧-4，4- 二苯基-IH-咪唑-2-硫代)-乙酸，分 子式为C17H14N2O3S,分子量为326. 37，已报道熔点285°C，结构式为 已报道的合成方法中，S-羧甲基-5，5- 二苯基-2-硫代海因的合成，以5，5- 二苯 基-2-硫代海因为起始原料，在乙醇-水溶液中一步合成目标产物(Phosphorus，sulfur, and silicon and the related elements, 2007，voll82 :529_536)。粗产物重结晶后收率 仅为70%，由于含有其他的杂质，致使产品为黄色，很难达到医药化学品的生产要求。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足之处而提供一种S-羧甲基-5，5- 二苯基-2-硫 代海因的合成方法，该方法操作过程简便，工艺绿色环保，原料易得，成本低，产品纯度高，
产率高。为达到上述目的，本发明是这样实现的一种制备S-羧甲基_5，5- 二苯基-2-硫代海因的方法，可按如下步骤依次进行(1)将氯乙酸或溴乙酸与碱液在室温搅拌条件下进行反应，所得溶液待用；(2)将5，5- 二苯基-2-硫代海因与碱液混和，于搅拌条件下，加热至回流；(3)将步骤(1)所得溶液，滴加到(2)中，滴加完毕，继续回流反应，停止加热；反 应液经冷却、稀释、酸化、分离、干燥、乙醇重结晶，即得目标产物。
作为一种优选方案，本发明所述步骤(1)或步骤(2)中，碱液中的碱为氢氧化物和 碳酸盐中的一种或其混合物；碱液中的溶剂为水、乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的 一种或其混合溶剂。作为另一种优选方案，本发明所述步骤(3)中，回流反应时间为Ih 5h。进一步地，本发明所述步骤(3)中，稀释步骤采用的溶剂为水。更进一步地，本发明所述步骤(3)中，酸化步骤采用质量浓度为 35%的盐酸 或质量浓度为 35%的硫酸。另外，本发明所述步骤(3)中，酸化后溶液的pH值控制在1 3范围内。 其次，本发明所述步骤(3)中，分离过程采用水或质量浓度为 10%的碳酸钠 水溶液或质量浓度为 10%的碳酸氢钠水溶液洗涤滤饼至中性。再次，本发明所述步骤(1)或步骤⑵中，碱液的摩尔浓度为0. lmol/L 5mol/L。本发明所述步骤(1)中，氯乙酸或溴乙酸与碱液中的碱的摩尔比为1 0. 3 2 ； 所述步骤(2)中，5，5_ 二苯基-2-硫代海因与碱液中的碱的摩尔比为1 0.5 2;所述 步骤(2)中的5，5_ 二苯基-2-硫代海因与所述步骤(1)中的氯乙酸或溴乙酸的摩尔比为 1 1 2。本发明与以往技术相比具有如下显著优点(1)本发明所公开的工艺，反应过程可以不使用有机溶剂，在水相中进行，更符合 绿色、环保的要求。(2)本发明得到的S-羧甲基-5，5_二苯基-2-硫代海因，是一种白色晶体，纯产品 收率80%以上，纯度大于98%。可满足化工、医药等领域高收率、高纯度的要求。
具体实施例方式下面通过具体实施方式
对本发明作进一步描述。本发明的保护范围不仅局限于下 列内容的表述。实施例1 将60mmol氯乙酸与60mL浓度为lmol/L的氢氧化钠水溶液反应，制得氯乙酸钠溶 液，备用。在500mL反应瓶中，加入50mmol 5，5-二苯基-2-硫代海因和50mL浓度为lmol/ L的氢氧化钠水溶液，搅拌条件下加热至回流；然后于30min内缓慢加入备用的氯乙酸钠溶 液，加入结束后，继续回流反应2h。冷却过程中，补加50mL水，待反应体系降至室温后，滴加 质量浓度为5%的盐酸酸化至PH值为3。分离固体产品，水洗、干燥、乙醇重结晶，得白色晶 体S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因。纯产品收率为88%，m. p. :279 282°C。经液 相色谱测定，产品纯度为98.5%。产品经IR/H NMR, 13C NMR，质谱进行表征。分析结果如 下IR(KBr 压片法)3467，3013，2915，1716，1670，1588，1560，1495，1450，1290， 1190，1089，754cm—1。1H NMR(DMS0-d6, 500ΜΗζ) δ Η :11· 12 (s，1H，C00H) ,9. 32 (s, 1H, NH)，7· 44-7. 29 (m， 10Η, ArH), 4. 07(s，2H，CH2) ppm。13C NMR (DMS0-d6, 500MHz) δ c : 186. 8，181. 8，159. 0，140. 4，128. 4，127. 4，126. 6， 70. 1,26. Oppm0
MS (ESI) :m/z 327 (M+H)+。实施例2 将55mmol溴乙酸与60mL浓度为lmol/L的氢氧化钾甲醇溶液反应，制得溴乙酸 钾溶液，备用。在500mL反应瓶中，加入50mmol 5，5-二苯基-2-硫代海因和50mL浓度为 lmol/L的氢氧化钾甲醇溶液，搅拌条件下加热至回流；然后于30min内缓慢加入备用的溴 乙酸钾溶液，加入结束后，继续回流反应1. 5h。冷却过程中，补加50mL水，待反应体系降至 室温后，滴加质量浓度为5%的硫酸酸化至PH值为3。分离固体产品，水洗、干燥、乙醇重结 晶，得白色晶体S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因。纯产品收率为85%，m. p. :280 282。C。经液相色谱测定，产品纯度为98.5%。产品经IR/H NMR, 13C NMR，质谱进行表征， 表征结果与实施例1一致。实施例3 将65mmol氯乙酸与60mL浓度为0. 5mol/L的碳酸钾乙醇-水(体积比1 1)溶 液反应，制得氯乙酸钾溶液，备用。在500mL反应瓶中，加入50mmol5，5- 二苯基-2-硫代海 因和50mL浓度为0.5mol/L的碳酸钾乙醇-水(体积比1 1)溶液，搅拌条件下加热至回 流；然后于30min内缓慢加入备用的氯乙酸钾溶液，加入结束后，继续回流反应2h。冷却过 程中，补加50mL水，待反应体系降至室温后，滴加质量浓度为10%的盐酸酸化至PH值为3。 分离固体产品，水洗、干燥、乙醇重结晶，得白色晶体S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因。 纯产品收率为81%，m. p. 281 283°C。经液相色谱测定，产品纯度为98. 5%。产品经IR， 1H NMRj13C NMR，质谱进行表征，表征结果与实施例1 一致。可以理解地是，以上关于本发明的具体描述，仅用于说明本发明而并非受限于本 发明实施例所描述的技术方案，本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行 修改或等同替换，以达到相同的技术效果；只要满足使用需要，都在本发明的保护范围之 内。
权利要求
一种制备S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于，按如下步骤依次进行(1)将氯乙酸或溴乙酸与碱液在室温搅拌条件下进行反应，所得溶液待用；(2)将5，5-二苯基-2-硫代海因与碱液混和，于搅拌条件下，加热至回流；(3)将步骤(1)所得溶液，滴加到(2)中，滴加完毕，继续回流反应，停止加热；反应液经冷却、稀释、酸化、分离、干燥、乙醇重结晶，即得目标产物。
2.如权利要求1所述的制备S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在 于所述步骤(1)或步骤(2)中，碱液中的碱为氢氧化物和碳酸盐中的一种或其混合物；碱 液中的溶剂为水、乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或其混合溶剂。
3.如权利要求2所述的制备S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在 于所述步骤(3)中，回流反应时间为lh 5h。
4.如权利要求3所述的制备S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在 于所述步骤(3)中，稀释步骤采用的溶剂为水。
5.如权利要求4所述的制备S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在 于所述步骤(3)中，酸化步骤采用质量浓度为 35%的盐酸或质量浓度为 35% 的硫酸。
6.如权利要求5所述的制备S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在 于所述步骤(3)中，酸化后溶液的pH值控制在1 3范围内。
7.如权利要求6所述的制备S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在 于所述步骤(3)中，分离过程采用水或质量浓度为 10%的碳酸钠水溶液或质量浓度 为 10%的碳酸氢钠水溶液洗涤滤饼至中性。
8.如权利要求7所述的制备S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在 于所述步骤(1)或步骤(2)中，碱液的摩尔浓度为0. lmol/L 5mol/L。
9.如权利要求1 8之任一所述的制备S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因的方 法，其特征在于所述步骤(1)中，氯乙酸或溴乙酸与碱液中的碱的摩尔比为1 0.3 2; 所述步骤(2)中，5，5_ 二苯基-2-硫代海因与碱液中的碱的摩尔比为1 0.5 2;所述 步骤(2)中的5，5_ 二苯基-2-硫代海因与所述步骤(1)中的氯乙酸或溴乙酸的摩尔比为 1 1 2。
全文摘要
本发明属杂环化合物制备方法领域，尤其涉及一种以5，5-二苯基-2-硫代海因为起始原料，合成S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，可按如下步骤依次进行(1)将氯乙酸或溴乙酸与碱液在室温搅拌条件下进行反应，所得溶液待用；(2)将5，5-二苯基-2-硫代海因与碱液混和，搅拌条件下，加热至回流；(3)将步骤(1)所得溶液，滴加到(2)中，滴加完毕，继续回流反应一段时间，停止加热。反应液经冷却、稀释、酸化、分离、干燥、乙醇重结晶，即得目标产物。纯产品纯度＞98％。本发明操作过程简便，工艺绿色环保，原料易得，成本低，产率高，有利于规模化生产，并可满足化工、医药等领域高收率、高纯度的要求。
文档编号C07D233/86GK101863834SQ201010211519
公开日2010年10月20日 申请日期2010年6月29日 优先权日2010年6月29日
发明者宋志国, 王敏 申请人:渤海大学