专利名称：一种n-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的合成方法，特别涉及一种一锅 法合成N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的方法。
背景技术：
N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物具有广泛的生理活性，现已成为新药开发创制 的研究热点之一。例如，6，7，8-三甲氧基-N-芳基-4-氨基喹唑啉衍生物对PC3、A431、 Bcap-37 和 GC823 等肿瘤细胞有抑制作用的(Bioorg. Med. Chem. 2007，15 6608-6617)； 5-取代-4-苯胺喹唑啉衍生物是erbB2受体酪氨酸激酶的有效抑制剂(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008，18 :674_678) ；N上吡唑环取代的4-氨基喹唑啉衍生物，作为Aurora B激酶抑 制剂有活性(J. Med. Chem. 2007，50，2213-2224)。近年来，一些具N-取代-4-氨基喹唑啉 结构的药物，例如吉非替尼(Gefitinib)，埃罗替尼(Erlotinib)，二甲苯磺酸拉帕替尼 (Lapatinib ditosylate)，卡纽替尼二盐酸盐(Canertinibdihydrochloride)等都已陆续 上市。传统的N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的合成方法是以喹唑啉_4 (3H)-酮类化 合物为原料，经氯化反应得到4-氯喹唑啉类化合物，在碱性或酸性条件下，4-氯喹唑啉类 化合物与胺类化合物发生SNAr取代反应得到N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物。该路线主 要存在以下缺点1)氯化试剂一般是30(1210(13或？(15，环境友好性差；2)氯化反应中使 用的氯化试剂用量过多，造成原料浪费，后处理困难；3)中间产物4-氯喹唑啉类化合物活 性较高，长期保存的条件要求高；4)两步反应，收率不高。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的各种缺点，提供一条路线简单、操作简便、反应收 率高的一锅法合成N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的路线方法。本发明采用的技术方案如下一种如式(I)所示的N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的合成方法，所述的方法 为如式(II)所示的喹唑啉_4(3H)-酮类化合物、如式(III)所示的胺类化合物与六甲基 二硅胺烷以物质的量之比为1 1 2.5 1 2. 5混合，加入催化剂硫酸铵，氮气保护下 搅拌加热至105°C 125°C进行反应，TLC监测至反应完全，通常反应时间为0. 5 20小时， 反应结束后，反应物经分离处理得到所述的N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物； 式(I)或式(II)中，苯环上的氢被取代基R1取代或不被取代，所述的取代基R1为卤素、硝基、C1 C4的烷基或C1 C3烷氧基，所述卤素为F、CI、Br或I ；R2为H、甲基或 乙基；式(I)或式(III)中，R3为苄基、a-甲苄基、4位或5位上有C1 C4的烷基取代基 的1H-吡唑-3-基、C4 C10的烷基或C5 C8的环烷基。较为优选的，所述R1为甲基、F、C1、Br、硝基、甲氧基或乙氧基。所述R2优选为H或甲基。所述R3优选为苄基、a-甲苄基、5-甲基-1H-吡唑-3-基、4-甲基-1H-吡 唑-3-基、正丁基、异丁基、正己基、正辛基、环戊基或环己基。所述如式(II)所示的喹唑啉_4 (3H)-酮类化合物、如式(III)所示的胺类化合物 与六甲基二硅胺烷以物质的量之比为1 1 2.5 1 2.5，优选1 1.4 2 1.4 2。所述催化剂硫酸铵的物质的量与喹唑啉-4 (3H)-酮类化合物的物质的量比为5 20 100，优选 8 12 100。所述反应温度为105°C 125°C，优选为120 125°C。所述反应时间通常为0. 5 20h，优选为1. 5 14小时。所述反应物分离处理方法为反应结束后，反应物冷却至室温，加入二氯甲烷溶解 反应物，进行柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比5 1混合的混合液做淋洗剂，TLC检 测，收集含有N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的洗脱液，洗脱液蒸馏除去淋洗剂得到所述 的N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物。较为具体的，推荐本发明所述的方法按照以下步骤进行如式(II)所示的喹唑 啉-4(3H)-酮类化合物、如式(III)所示的胺类化合物与六甲基二硅胺烷以物质的量之比 为1 1. 4 2 1. 4 2混合，加入硫酸铵，所述的硫酸铵与喹唑啉_4 (3H)-酮类化合 物物质的量之比为8 12 100，氮气保护下搅拌加热至120 125°C进行反应，TLC监测 至反应完全，通常反应1. 5 14h，反应结束后，反应物冷却至室温，加入二氯甲烷溶解反应 物，进行柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比5 1混合的混合液做淋洗剂，TLC检 测，收集含有N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的洗脱液，洗脱液蒸馏除去淋洗剂得到所述 的N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物。本发明与现有技术相比，其有益效果体现在该合成路线简短、操作简单安全、反 应中无需溶剂、产物收率高、合成成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施例方式下面通过具体实施方式
对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于 此。下述实施例所制得的N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的结构式分别如式(1) (16)所示 实施例1 :N_苄基-4-氨基喹唑啉(式(1))的制备在有磁子的反应器中加入0. 4mmol喹唑啉-4(3H)_酮，0. 56mmol的苄胺，0. 56mmol 的六甲基二硅胺烷和0. 04mmol的硫酸铵，氮气保护下125°C搅拌反应，TLC监测，反应2h反
6
(11) (12)
(14)(15)应完全，反应结束，反应混合物冷却至室温，加入5mL 二氯甲烷溶解反应物，直接上柱，以石 油醚和乙酸乙酯的混合液(v/v，5 1)做淋洗剂，TLC检测，收集含有产物的洗脱液，洗脱 液蒸馏除去淋洗剂得到目标产物，收率为97%。该化合物的屮NMR、13C NMR、MS和IR的数据如下所述NMR (CDC 13) 6 ppm 8. 71 (s, 1H), 7. 86 (d, 1H), 7. 71-7. 76 (m, 2H), 7. 31-7. 47 (m, 6H)，6. 07 (br, s，1H)，4. 88 (d, 2H)；13C NMR (CDC 13) 8 ppm :159. 45，155. 5，149. 5，138. 1, 132. 8，1298. 0，128. 79， 128. 1，127. 9，126. 2，120. 6，114. 9,45. 4 ；MS(ESI)m/z :235. 6[M+H+];IR vmax (KBr) /cm1 3228，3060，2966，2935，1619，1575，1541，1495，1415，1340。实施例2 :N-苄基-4-氨基喹唑啉(式(1))的制备反应步骤同实施例1，所不同的是反应温度为105°C，反应时间为5h，产物收率为 56%。实施例3 :N-苄基-4-氨基喹唑啉(式(1))的制备反应步骤同实施例1，所不同的是苄胺和六甲基二硅胺烷的用量均为0. 40mmol, 产物收率为81%。实施例4 :N-苄基-4-氨基喹唑啉(式(1))的制备反应步骤同实施例1，所不同的是硫酸铵的用量为0. 02mmol，产物收率为81%。实施例5 :N-苄基-4-氨基-5-甲基喹唑啉(式(2))的制备反应步骤同实施例1，所不同的是喹唑啉_4(3H)_酮改为5-甲基喹唑 啉_4 (3H)-酮，反应物的用量不变，反应时间为14h，产物为收率88 %。该化合物的屮NMR、13C NMR、HRMS和IR的数据如下所述NMR (CDC 13) 6 ppm 8. 61 (s, 1H), 7. 71 (d, 1H), 7. 55-7. 58 (m, 1H), 7. 31-7. 43 (m, 5H)，7. 20 (d, 1H)，6. 35 (br, s，1H)，4. 85 (d, 2H)，2. 84 (s, 1H)；13C NMR (CDC 13) 8 ppm 160. 7，154. 6，151. 5，138. 2，132. 8，131. 9，129. 2，128. 9，
127.8，127. 7，127. 0，115. 5,46. 0,24. 3 ；HRMS (ESI) m/z :250. 1332 (M+H+)，calcd. for C16H15N3+H+ = 250. 1339 ；IR vmax (KBr)) /cm1 3498，3060，3029，2924，2872，1578，1524，1349。实施例6 :N-苄基-4-氨基-6-甲基喹唑啉(式(3))的制备反应步骤同实施例1，所不同的是喹唑啉_4(3H)_酮改为6-甲基喹唑 啉_4(3H)_酮，反应物的用量不变，反应时间为2h，产物为收率95%。该化合物的屮NMR、13C NMR、MS和IR的数据如下所述NMR (CDC 13) 6 ppm 8. 67 (s, 1H), 7. 77 (d, 1H), 7. 56-7. 58 (m, 1H), 7. 46 (s, 1H), 7. 33-7. 43 (m, 5H)，5. 93 (br, s，1H)，4. 87 (d, 2H)，2. 49 (s, 3H)；13C NMR (CDC 13) 8 ppm 159. 0，154. 7，147. 8，138. 3，136. 2，134. 6，128. 9，128. 4，
128.1，127. 8，119. 8，114. 7,45. 4,21. 7 ；MS (ESI) m/z 250. 1 (M+H+)；IR vmax (KBr) /cm1 3275，1584，1538，1420，1352，1314。实施例7 :N-苄基-4-氨基-8-甲基喹唑啉(式(4))的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是喹唑啉_4(3H)_酮改为8-甲基喹唑 啉_4(3H)_酮，反应物的用量不变，反应时间为4. 5h，产物为收率92%。该化合物的屮NMR、13C NMR、HRMS和IR的数据如下所述NMR (CDC 13) 6 ppm 8. 78 (s, 1H), 7. 60 (d, 1H), 7. 54 (d, 1H), 7. 32-7. 42 (m, 6H),
5.96 (br, s，1H)，4. 87 (d, 2H)，2. 71 (s，3H)；13C NMR (CDC 13) 8 ppm 159. 7，154. 4，148. 5，138. 2，136. 9，132. 9，128. 9，128. 0，
127.8，125. 6，118. 1，114. 6,45. 5，18. 0 ；HRMS (ESI) m/z -.250. 1353 (M+H+)，calcd. for C16H15N3+H+ = 250. 1339 ；IR vmax (KBr) /cm1 3250，3126，2935，1585，1531，1492，1417，1357，1329。实施例8 :N-苄基-4-氨基-5-氯喹唑啉(式(5))的制备反应步骤同实施例1，所不同的是喹唑啉_4 (3H)-酮改为5-氯喹唑啉-4 (3H)-酮， 反应物的用量不变，反应时间为2h，产物收率为93%。该化合物的屮NMR、13C NMR、HRMS和IR的数据如下所述NMR (CDC 13) 6 ppm 8. 61 (s, 1H) ,8. 04 (br, s，1H)，7. 75-7. 76 (m，1H)，7. 57 (t， 1H)，7. 30-7. 43 (m, 6H)，4. 86 (d, 2H)；13C NMR (CDC 13) 8 ppm 158. 9，155. 4，152. 2，137. 8，131. 9，128. 8，128. 5，128. 2，
128.1，127. 7，127. 6，113. 1,45. 8 ；HRMS (ESI) m/z :270. 0793 (M+H+)，calcd. for C15H12C1N3+H+ = 270. 0793 ；IR vmax (KBr) /cm1 3430，3059，3026，2925，1606，1577，1533，1484，1401，1341。实施例9 :N-苄基-4-氨基-6-氯喹唑啉(式(6))的制备反应步骤同实施例1，所不同的是喹唑啉_4 (3H)-酮改为6-氯喹唑啉-4 (3H)-酮， 反应物的用量不变，反应时间为3h，产物收率为93%。该化合物的屮NMR、13C匪R、HRMS和IR的数据如下所述NMR (CDC 13) 6 ppm 8. 69 (s, 1H), 7. 81 (d, 1H), 7. 66-7. 68 (m, 2H), 7. 32-7. 42 (m, 5H)，5. 91 (br, s，1H)，4. 86 (d, 2H)；13C NMR (CDC 13) 8 ppm 158. 5，155. 6，148. 1,137. 8，133. 4，131. 5，130. 3，128. 9， 128. 1，127. 9，120. 1，115. 6,45. 5 ；HRMS (ESI) m/z :270. 0793 (M+H+)，calcd. for C15H12C1N3+H+ = 270. 0792 ；IR vmax (KBr) /cm1 3232，3101，3072，2964，1572，1542，1493，1418，1340，1324。
实施例10 :N-苄基-4-氨基-7-氯喹唑啉(式(7))的制备反应步骤同实施例1，所不同的是喹唑啉_4 (3H)-酮改为7-氯喹唑啉-4 (3H)-酮， 反应物的用量不变，反应时间为2h，产物收率为95%。该化合物的屮NMR、13C匪R、MS和IR的数据如下所述NMR (CDC 13) 6 ppm 8. 68 (s, 1H), 7. 84 (d, 1H), 7. 65 (d, 1H), 7. 31-7. 40 (m, 6H),
6.07 (br, s, 1H)，4. 86 (d, 2H)；13C NMR (CDC 13) 8 ppm 159. 2，156. 4，150. 4，138. 8，137. 8，128. 9，128. 1,127. 9， 127. 7，126. 9，122. 2，113. 2,45. 45 ；MS (ESI) m/z 270. 1 (M+H+)；IR vmax (KBr) /cm1 3444，3217，3101，3028，2964，1609，1570，1540，1446，1338。
实施例11 :N_苄基-4-氨基-7-氟喹唑啉(式(8))的制备反应步骤同实施例1，所不同的是喹唑啉_4 (3H)-酮改为7-氯喹唑啉-4 (3H)-酮， 反应物的用量不变，反应时间为2h，产物收率为92%。该化合物的屮NMR、13C NMR、HRMS和IR的数据如下所述NMR(CDC13) 6 ppm 8. 68 (s, 1H) , 7. 72-7. 75 (m, 1H) , 7. 48-7. 50 (m, 1H), 7. 31-7. 42 (m, 5H)，7. 18-7. 22 (m, 1H)，6. 02 (br, s，1H)，4. 87 (d, 2H)；13C NMR (CDC 13) 8 ppm 165. 4，163. 4，159. 2，156. 2，151. 3，151. 2，139. 2，128. 3， 127. 2，126. 8，126. 0，125. 9，115. 1，114. 4，112. 0，111. 5，111. 3,43. 6 ；HRMS (ESI) m/z :254. 1096 (M+H+)，calcd. for C15H12FN3+H+ = 254. 1088 ；IR vmax (KBr) /cm1 3240，3074，3030，2935，1627，1579，1544，1458，1340。实施例12 :N-苄基-4-氨基-6-硝基喹唑啉(式(9))的制备反应步骤同实施例1，所不同的是喹唑啉_4(3H)_酮改为6-硝基喹唑 啉-4 (3H)-酮，反应物的用量不变，反应时间为1. 5h，产物收率为95%。该化合物的屮NMR、13C NMR、MS和IR的数据如下所述NMR (CDC 13) 6 ppm 8. 81 (s, 1H) ,8. 71 (d, 1H) ,8. 50-8. 53 (m, 1H), 7. 96 (d, 1H), 7. 37-7. 45 (m, 5H)，6. 28 (br, s，1H)，4. 92 (d, 2H)；13C 匪R(DMS0-d6) 8 ppm 160. 2，158. 2，152. 8，144. 1,138. 6，129. 1，128. 4，127. 5， 127. 0，126. 3，120. 6，114. 0,43. 9 ；MS (ESI) m/z 281. 1 (M+H+)；IR vmax (KBr) /cm1 3234，3084，3028，2929，1625，1585，1495，1446，1328。实施例13 :N-苄基-4-氨基-6-硝基喹唑啉(式(9))的制备反应步骤同实施例12，所不同的是反应时间为0. 5h，产物收率为75%。实施例14 :N-正丁基-4-氨基喹唑啉(式(10))的制备反应步骤同实施例1，所不同的是苄胺改为正丁胺，反应物的用量不变，反应时间 为1.5h，产物收率为95%。该化合物的屮NMR、13C NMR、MS和IR的数据如下所述NMR (CDC 13) 6 ppm 8. 67 (s, 1H), 7. 84 (d, 1H), 7. 68-7. 76 (m, 2H), 7. 46-7. 49 (m, 1H)，5. 67 (br, s，1H)，3. 65-3. 69 (m, 2H)，1. 72-1. 75 (m, 2H)，1. 47-1. 51 (m, 2H)，1. 00 (t, 3H)；13C NMR (CDC 13) 8 ppm 159. 5，155. 5，149. 4，132. 5，128. 6，125. 9，120. 5,115. 0， 41. 2,31. 5,20. 3，13. 9 ；MS (ESI) m/z 202. 1 (M+H+)；IR vmax (KBr) /cm1 3258，3129，2959，2922，2855，1619，1578，1543，1470，1422， 1348，1325。实施例15 :N-正辛基-4-氨基喹唑啉(式(11))的制备反应步骤同实施例1，所不同的是苄胺改为正辛胺，反应物的用量不变，反应时间 为2h，产物收率为95%。该化合物的屮NMR、13C NMR、MS和IR的数据如下所述NMR (CDC 13) 6 ppm 8. 67 (s, 1H), 7. 84 (d, 1H), 7. 71-7. 74 (m, 2H), 7. 44-7. 47 (m,1H)，5. 90 (br, s，1H)，3. 64-3. 68 (m, 2H)，1. 72-1. 75 (m, 2H)，1. 26-1. 45 (m, 10H)，0. 88 (t, 3H)；13C NMR(CDC13) 6 ppm 159. 5，155. 4，149. 2，132. 5，128. 4，126. 0，120. 5,114. 9， 41. 5,31. 8,29. 4,29. 3,29. 2,27. 1,22. 6，14. 1 ；MS (ESI)m/z :258. 2(M+H+)；IR vmax (KBr) /cm1 3221，2956，2927，2854，1581，1542，1498，1356，1326。实施例16 :N-正辛基-4-氨基喹唑啉(式(11))的制备反应步骤同实施例15，所不同的是反应温度为120°C，反应时间为5h，产物收率为 94%。实施例17 :N_环己基-4-氨基喹唑啉(式(12))的制备反应步骤同实施例1，所不同的是苄胺改为环己胺，环己胺和六甲基二硅胺烷的用 量均为0. 8mmol，反应时间为14h，产物收率为92%。该化合物的屮NMR、13C匪R、MS和IR的数据如下所述NMR(CDC13) 6 ppm 8. 65 (s, 1H) , 7. 83 (d, J = 8. 5Hz, 1H) ,7. 68-7. 74 (m, 2H)，7. 44-7. 47 (m, 1H)，5. 61 (d, J = 7Hz, 1H)，4. 24-4. 30 (m, 1H)，2. 14-2. 17 (m, 2H)， 1. 79-1. 83 (m, 2H)，1. 69-1. 73 (m, 1H)，1. 46-1. 55 (m, 2H)，1. 25-1. 35 (m, 3H)；13C NMR(CDC13) 8 ppm :158. 67，155. 47，149. 38，132. 43，128. 48，125. 79，120. 42， 114. 92,49. 65,33. 06,25. 66,24. 94 ；MS(ESI)m/z :227. 6(M+H.);IR vmax (KBr) /cm1 3450，3235，3058，2932，2854，1617，1579，1535，1497，1426， 1362，1323。实施例18 :N_环己基-4-氨基喹唑啉(式(12))的制备反应步骤同实施例17，所不同的是反应时间为20h，产物收率为94%。实施例19 :N_环己基-4-氨基喹唑啉(式(12))的制备反应步骤同实施例17，所不同的是硫酸铵的用量为0. OSmmol，产物收率为94%。实施例20 :N-(1_苯乙基)_4_氨基喹唑啉(式(13))的制备反应步骤同实施例1，所不同的是苄胺改为1-苯基乙胺，反应物的用量不变，反应 时间为13h，产物收率为95%。该化合物的屮NMR、13C匪R、MS和IR的数据如下所述NMR(CDC13) 6 ppm 8. 66 (s, 1H), 7. 84 (d, 1H), 7. 71-7. 75 (m, 2H), 744-746 (m, 3H)，730-738 (m, 2H)，727-729 (m, 1H)，6. 01 (d, 1H)，5. 62-5. 68 (m, 1H)，1. 69 (d, 3H)；13C NMR(CDC13) 8 ppm 158. 6，155. 4，149. 4，143. 2，132. 6，128. 8，128. 6，127. 6， 126. 4，126. 0，120. 5，114. 9,50. 2,21. 8 ；MS(ESI)m/z 250. 1 (M+H+)；IR vmax (KBr) /cm1 3250，3059，2980，1619，1575，1531，1419，1358，1318。实施例21 :N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氨基喹唑啉(式(14))的制备反应步骤同实施例1，所不同的是苄胺改为5-甲基-1H-吡唑-3-胺，5-甲 基-1H-吡唑-3-胺和六甲基二硅胺烷的用量均为0. 8mmol，反应时间为14h，产物收率为 83%。
该化合物的屮NMR、13C匪R、HRMS和IR的数据如下所述NMR (DMS0-d6) 8 ppm 12. 18 (br, s, 1H), 10. 31 (br, s，1H)，8. 58—8. 61 (m，2H)， 7. 74-7. 83 (m, 2H)，7. 56 (t, 1H)，6. 58 (br, s，1H)，2. 27 (m, 3H)；13C 匪R(DMS0-d6) 8 ppm 157. 5，155. 0，149. 8，147. 7，139. 2，133. 3，128. 0，126. 6， 123. 7，115. 5,98. 5,11. 5 ；HRMS (ESI) m/z -.226. 1083 (M+H+)，calcd. for C12H12N5+H+ = 226. 1087 ；IR vmax (KBr) /cm1 3271，3177，3072，2928，2868，1625，1599，1550，1483，1403， 1320。实施例22 :N-(5-甲基-1H-吡唑_3_基)_4_氨基喹唑啉(式(14))的制备反应步骤同实施例21，所不同的是5-甲基-1H-吡唑-3-胺的用量为0. 8mmol，六 甲基二硅胺烷的用量为0. 6mmol，反应时间为14h，产物收率为81%。实施例23 :N_ (5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氨基-6-甲氧基喹唑啉(式(15)) 的制备反应步骤同实施例21，所不同的是喹唑啉_4(3H)_酮改为6-甲氧基喹唑 啉_4 (3H)-酮，反应物的用量不变，反应时间为18h，产物收率为81 %。该化合物的屮NMR、13C匪R和MS的数据如下所述匪R(DMS0-d6) 8 ppm 12. 17 (br, s, 1H), 10. 27 (br, s, 1H) ,8. 49 (s, 1H) ,8. 05 (s, 1H)，7. 68-7. 69 (d, 1H)，7. 43-7. 45 (d, 1H)，6. 67 (s, 1H)，3. 92 (s, 3H)，2. 28 (s, 3H)；13C 匪R(DMS0-d6) 8 ppm 157. 7，156. 8，153. 1，148. 4，145. 4，138. 6，129. 6，124. 7， 115. 9，102. 7,98. 3,56. 8，11. 25 ；MS (ESI) m/z :256. 1 (M+H+)。实施例24 :N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氨基-6-甲氧基喹唑啉(式(15)) 的制备反应步骤同实施例23，所不同的是5-甲基-1H-吡唑-3-胺和六甲基二硅胺烷的 用量均为l.Ommol，反应时间为18h，产物收率为89%。实施例25 :N-苄基-4-氨基-2-甲基喹唑啉(式(16))的制备反应步骤同实施例1，所不同的是喹唑啉_4(3H)_酮改为2-甲基喹唑 啉-4 (3H)-酮，反应物的用量不变，反应时间为2. 5h，产物收率为93%。该化合物的屮NMR、13C匪R、MS和IR的数据如下所述匪R(CDC13) 8 ppm 7. 79 (d, 1H), 7. 65-7. 70 (m, 2H), 7. 30-7. 42 (m, 6H), 5. 94 (br, s, 1H)，4. 88(d，2H)，2. 67(s，3H)；13C NMR (CDC 13) 8 ppm 164. 5，159. 3，150. 0，138. 5，132. 6，128. 8，128. 2，127. 8， 127. 7，125. 1，120. 4，112. 9,45. 2,26. 6 ；MS (ESI) m/z -.250. 1 (M+H+)；IR vmax (KBr)/cm-1 3427，3219，3115，1575，1539，1386，1353。
权利要求
一种如式(I)所示的N 取代 4 氨基喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于所述的方法为如式(II)所示的喹唑啉 4(3H) 酮类化合物、如式(III)所示的胺类化合物与六甲基二硅胺烷以物质的量之比为1∶1～2.5∶1～2.5混合，加入催化剂硫酸铵，氮气保护下搅拌加热至105℃～125℃进行反应，TLC监测至反应完全，反应结束后，反应物经分离处理得到所述的N 取代 4 氨基喹唑啉类化合物；式(I)或式(II)中，苯环上的氢被取代基R1取代或不被取代，所述的取代基R1为卤素、硝基、C1～C4的烷基或C1～C3的烷氧基，所述卤素为F、Cl、Br或I；R2为H、甲基或乙基；式(I)或式(III)中，R3为苄基、α 甲苄基、4位或5位上有C1～C4的烷基取代基的1H 吡唑 3 基、C4～C10的烷基或C5～C8的环烷基。FDA0000022802290000011.tif
2.如权利要求1所述N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于所述R1 为甲基、F、C1、Br、硝基、甲氧基或乙氧基。
3.如权利要求1所述N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于所述R2 为H或甲基。
4.如权利要求1所述N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于所述R3 为苄基、a -甲苄基、5-甲基-1H-吡唑-3-基、4-甲基-1H-吡唑_3_基、正丁基、异丁基、 正己基、正辛基、环戊基或环己基。
5.如权利要求1所述N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于所述 喹唑啉-4(3H)_酮类化合物、胺类化合物与六甲基二硅胺烷的物质的量之比为1 1.4 2 1. 4 2。
6.如权利要求1所述N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于所述催 化剂硫酸铵的物质的量与喹唑啉_4 (3H)-酮类化合物的物质的量之比为5 20 100。
7.如权利要求1所述N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于所述催 化剂硫酸铵的物质的量与喹唑啉_4 (3H)-酮类化合物的物质的量之比为8 12 100。
8.如权利要求1所述N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于所述反 应温度为120 125°C。
9.如权利要求1所述N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于所述 反应物分离处理方法为反应结束后，反应物冷却至室温，加入二氯甲烷溶解反应物，进行 柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比5 1混合的混合液做淋洗剂，TLC检测，收集含 有N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的洗脱液，洗脱液蒸馏除去淋洗剂得到所述的N-取 代-4-氨基喹唑啉类化合物。
10.如权利要求1所述N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于所述 的方法为如式(II)所示的喹唑啉_4 (3H)-酮类化合物、如式(III)所示的胺类化合物与 六甲基二硅胺烷以物质的量之比为1 1.4 2 1.4 2混合，加入硫酸铵，所述的硫 酸铵与喹唑啉_4(3H)_酮类化合物物质的量之比为8 12 100，氮气保护下搅拌加热至120 125°C进行反应，TLC监测至反应完全，反应结束后，反应物冷却至室温，加入二氯甲 烷溶解反应物，进行柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比5 1混合的混合液为淋洗 剂，TLC检测，收集含有N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的洗脱液，洗脱液蒸馏除去淋洗剂 得到所述的N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物。
全文摘要
本发明公开了一种N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的合成方法，所述的方法为如式(II)所示的喹唑啉-4(3H)-酮类化合物、如式(III)所示的胺类化合物与六甲基二硅胺烷以物质的量比为1∶1～2.5∶1～2.5混合，加入催化剂硫酸铵，氮气保护下搅拌加热至105℃～125℃进行反应，TLC监测至反应完全，反应结束后，反应物经分离处理得到所述的N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物。本发明合成路线简短、操作简单安全、反应中无需溶剂、产物收率高、合成成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。
文档编号C07D403/12GK101891690SQ20101021203
公开日2010年11月24日 申请日期2010年6月29日 优先权日2010年6月29日
发明者何小飞, 沈振陆, 胡信全, 胡宝祥, 莫卫民 申请人:浙江工业大学