专利名称：高松密度布洛芬的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种高松密度原料药的制备工艺，特别是涉及一种高松密度布洛芬原料药的制备工艺。
背景技术：
提高布洛芬的松密度可大大改善布洛芬颗粒流动性，使制得的片剂硬度增加，缩短崩解时限，提高药物溶出速度。现有工艺生产的布洛芬松密度在0. 45 0. 48g/ml，是这样控制结晶的①升温溶解、降温结晶先升高温度使布洛芬溶于乙醇溶液中，然后将布洛芬乙醇溶液加入结晶罐内；②降温、结晶搅拌下降温至彡_2°C。③离心、干燥得布洛芬。原结晶工艺由于降温、结晶过程控制简单(无滴加布洛芬乙醇溶液的要求、搅拌速度快、不加水、不静止结晶)等原因，造成松密度低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高松密度布洛芬的制备工艺，通过控制梯度结晶工艺，使布洛芬结晶不断长大，最终达到提高布洛芬原料药的松密度。本发明一种高松密度布洛芬的制备工艺，其特征在于是通过如下的结晶工艺实现的①升温溶解、降温结晶先升高温度使布洛芬溶于乙醇溶液中，过滤、脱色，然后搅拌下将布洛芬乙醇溶液滴加到经过降温的结晶罐内；将升至阳 60°C高温区间的布洛芬乙醇溶液缓慢滴加到提前降至0°C以下的结晶罐内，高温乙醇溶液遇到冷的结晶罐就会马上析出布洛芬结晶，析出的结晶作为晶核，有益于结晶的进一步成长。控制滴加速度，滴加时间4 5小时，滴加布洛芬乙醇溶液期间温度< 20°C。保证边进乙醇溶液边析晶，直到整批布洛芬乙醇溶液滴加结束。②加水滴加完布洛芬乙醇溶液，加水，目的是提高布洛芬的过饱和度(由于布洛芬不溶于水，加水后等于降低了乙醇的含量，也降低了布洛芬在乙醇水溶液中的溶解度)， 确保析晶的收率。也可以不加水直接进行下一步静止结晶。③静止结晶停搅拌，静止结晶60 70分钟后开启搅拌。④降温、结晶继续搅拌降温至彡_2°C。⑤离心、干燥。所述的制备工艺，其特征是布洛芬乙醇=Ikg (3. 50 4. 00) L (其中乙醇浓度67 72%，V/V)，升高温度至55 60°C，搅拌速度为25 30转/分钟，结晶罐温度为 0°C以下。滴加布洛芬乙醇溶液时间4 5小时，滴加布洛芬乙醇溶液期间温度<20°C。保证边进乙醇溶液边析晶，直到整批布洛芬乙醇溶液滴加结束。
本发明得到的布洛芬，松密度在0.55 0.65g/ml。该工艺稳定、可靠，生产的高松密度布洛芬流动性好，可以满足客户制备片剂的需要。
具体实施例方式以下的实施例将进一步帮助说明本发明。实施例松密度测定方法1.量筒的准备取洁净干燥的量筒，并称量其质量Ov g)。2.松密度的测定将通过20目筛的样品松缓地转入量筒中至(90士5)mL处，称量量筒与样品的质量(!!!”力，精确到。.lg，并稍弄平粉末表面，读取固体粉末的体积(VpmL)。3.计算松密度=(IH1-Iii0) /V1XlOO实施例1配比——布洛芬粗品67 (ν/ν) %乙醇=1.00kg 3. 50L析晶过程①降温结晶控制搅拌速度观转/分钟，将升至55 60°C的布洛芬乙醇溶液缓慢滴加到提前降至_2°C以下的结晶罐内，控制滴加速度，滴加布洛芬乙醇溶液期间最高温度18. 9°C，边进乙醇溶液边析晶，直到整批布洛芬乙醇溶液滴加结束，进料时间4小时42分钟。②降温、结晶继续搅拌降温至彡_2°C。③离心、干燥得布洛芬。按此方法得到的布洛芬，松密度在0. 56g/ml。结果见表1。实施例2配比——布洛芬粗品67 (ν/ν) %乙醇=1.00kg 4. OOL析晶过程①降温结晶控制搅拌速度27转/分钟，将升至55 60°C的布洛芬乙醇溶液缓慢滴加到提前降至_2°C的结晶罐内，控制滴加速度，滴加布洛芬乙醇溶液期间最高温度 17. 1°C，边进乙醇溶液边析晶，直到整批布洛芬乙醇溶液滴加结束，进料时间4小时56分钟。②降温、结晶继续搅拌降温至彡_2°C。③离心、干燥得布洛芬。此实施例2是在实施例1的基础上，用67%的乙醇按最高配比进行溶解。按此方法得到的布洛芬，松密度在0. 59g/ml。结果见表1。实施例3配比——布洛芬粗品67 (ν/ν) %乙醇=1.00kg 3. 50L控制析晶过程①降温结晶控制搅拌速度在观转/分钟，将升至55 60°C的布洛芬乙醇溶液缓慢滴加到提前降至_3°C的结晶罐内，控制滴加速度，滴加布洛芬乙醇溶液期间最高温度 17. 6°C，保证边进乙醇溶液边析晶，直到整批布洛芬乙醇溶液滴加结束，进料时间4小时18 分钟。
②加水滴加完布洛芬乙醇溶液，加200L纯化水。③静止结晶停搅拌，静止结晶64分钟后开启搅拌。④降温、结晶继续搅拌降温至彡_2°C。⑤离心、干燥得布洛芬。此实施例3是在实施例1的基础上，增加了加水和静止结晶两步操作，按此方法得到的布洛芬，松密度在0. 64g/ml。结果见表1。实施例4配比——布洛芬粗品72 (ν/ν) %乙醇=1.00kg 3. 50L控制析晶过程①降温结晶控制搅拌速度在观转/分钟，将升至55 60°C的布洛芬乙醇溶液缓慢滴加到提前降至_2°C的结晶罐内，控制滴加速度，滴加布洛芬乙醇溶液期间最高温度
16.1°C，保证边进乙醇溶液边析晶，直到整批布洛芬乙醇溶液滴加结束，进料时间4小时51 分钟。②加水滴加完布洛芬乙醇溶液，加220L纯化水。③静止结晶停搅拌，静止结晶63分钟后开启搅拌。④降温、结晶继续搅拌降温至彡_2°C。⑤离心、干燥得布洛芬。此实施例4是在实施例3的基础上，提高了乙醇浓度。按此方法得到的布洛芬，松密度在0.62g/ml。结果见表1。实施例5配比——布洛芬粗品72 (ν/ν) %乙醇=1.00kg 4. OOL控制析晶过程①降温结晶控制搅拌速度在观转/分钟，将升至55 60°C的布洛芬乙醇溶液缓慢滴加到提前降至_3°C的结晶罐内，控制滴加速度，滴加布洛芬乙醇溶液期间最高温度
17.8°C，保证边进乙醇溶液边析晶，直到整批布洛芬乙醇溶液滴加结束，进料时间4小时37 分钟。②加水滴加完布洛芬乙醇溶液，加MOL纯化水。③静止结晶停搅拌，静止结晶67分钟后开启搅拌。④降温、结晶继续搅拌降温至彡_2°C。⑤离心、干燥得布洛芬。此实施例5是在实施例4的基础上，增加了 72%乙醇配比。按此方法得到的布洛芬，松密度在0.61 g/ml。结果见表1。对照例1配比——布洛芬粗品68 (ν/ν) %乙醇=1.00kg 3. 35L降温结晶控制搅拌速度42转/分钟，将升至55 60°C的布洛芬乙醇溶液进入结晶罐内，整批布洛芬乙醇溶液全部进入结晶罐内，进料时间2小时42分钟，进完乙醇溶液最高温度51. 2°C。开降温水降温至析晶后，开大降温水降温至彡_2°C。离心、干燥得布洛芬。按此方法得到的布洛芬，松密度在0.46g/ml。结果见表1。
对照例2配比——布洛芬粗品68 (ν/ν) %乙醇=1.00kg 3. 50L析晶过程①降温结晶控制搅拌速度27转/分钟，结晶罐提前降温只能至5. I0C (由于降温水温度过高，无法降至0°C以下)。将升至55 60°C的布洛芬乙醇溶液缓慢滴加到结晶罐内，温度只能控制在24. 5°C以下，边进乙醇溶液边析晶，直到整批布洛芬乙醇溶液滴加结束。进料时间4小时53分钟。②加水滴加完布洛芬乙醇溶液，加200L纯化水。③静止结晶停搅拌，静止结晶60分钟后开启搅拌。④降温、结晶继续搅拌降温至彡_2°C。⑤离心、干燥得布洛芬。由于结晶罐降温水温度高，造成析晶温度高，得到的布洛芬松密度在0.52g/ml。结果见表1。表1
权利要求
1.一种高松密度布洛芬制备工艺，其特征是采用如下结晶工艺(1)升温溶解、降温结晶先升高温度将布洛芬溶于乙醇溶液中，然后搅拌下将布洛芬乙醇溶液滴加到经过降温的结晶罐内；(2)静止结晶停搅拌，静止结晶60 70分钟后开启搅拌；(3)降温、结晶继续搅拌降温至彡_2°C。(4)离心、干燥。
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征是在步骤( 静止结晶之前滴加完布洛芬乙醇溶液后先加入水。
3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征是步骤(1)布洛芬乙醇=Ikg (3. 50 4. 00)L,乙醇以体积浓度为67 72%计，升高温度至55 60°C，搅拌速度为25 30转/ 分钟。
4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征是步骤(1)滴加布洛芬乙醇溶液前结晶罐温度0°C以下，滴加布洛芬乙醇溶液期间温度彡20°C。
全文摘要
本发明通过控制梯度结晶工艺，使布洛芬结晶不断长大，最终达到提高布洛芬原料药的松密度，采用如下的结晶工艺①升温溶解、滴加布洛芬乙醇溶液、降温析晶；②加水；③静止结晶后再开搅拌；④继续降温、结晶；⑤离心、干燥得到布洛芬，松密度在0.55～0.65g/ml。该工艺稳定、可靠，生产的高松密度布洛芬流动性好，可以满足客户制备片剂的需要。
文档编号C07C57/30GK102311335SQ201010212069
公开日2012年1月11日 申请日期2010年6月29日 优先权日2010年6月29日
发明者乔俊波, 刘炜, 张玲, 陈广文 申请人:山东新华制药股份有限公司