专利名称：光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种化工材料技术领域的制备方法，特别是一种光学纯的4-芳 基-2-羟基-丁酸的制备方法。
背景技术：
光学纯的4-苯基-2-羟基_ 丁酸乙酯是一种重要的医药中间体目前被广泛应用 在医药和新材料领域。其中(R)-4-苯基-2-羟基-丁酸乙酯是制备抗高血压药物-普利 类药物的重要中间体。普利类药物是血管紧张素转化酶(ACE)的抑制剂，是一类目前用量 非常大的抗高血压药物，约占整个高血压药物市场的五分之一。经对现有技术文献的检索发现，目前制备(R)-4-苯基-2-羟基-丁酸乙酯的方 法很多(Asymmetric Catalysis on Industrial Scale Challenges, Approaches and Solutions ；Wiley-VCH =Weinheim, 2004.)，比较有实际价值的方法有以下三种1)还原相应的酮，然后拆分消旋的酯或者羧酸。对于4-苯基-2-羟基-丁酸，可采 用酶催化的动力学拆分；与手性胺成盐，然后重结晶(J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1986， 1011 ；EP329156,1989.)。2)使用化学、微生物或酶催化的对映选择性还原潜手性的酮(Adv. Synth. Catal. 2001，343，264 ；Tetrahedron 2000，56，6497 ；Tetrahedron =Asymmetry 1998，9， 2725 ；Adv. Synth. Catal. 2008，350，426.)。3)使用苹果酸等天然手性源来制备(Tetrahedron =Asymmetry 2001，12，1583.)。在上述方法中，拆分的方法反应步骤长，而且至少一半的原料无法利用；不对称还 原的方法虽然效率比较高，但反应对原料4-苯基-2-氧代_ 丁酸乙酯纯度要求很高。杂质 的纯在，不仅大大降低不对称氢化的反应速度和转化数，而且影响到产物的光学纯度。由于 4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯是高沸点液体且稳定性较差，上在工业生产提纯比较困难，且费 用较高。现有技术中有利用4-苯基-2-羰基-3- 丁烯酸乙酯为原料进行不对称氢化，相对 于4-苯基-2-羰基-丁酸乙酯，丁烯酸乙酯方便提纯，比较稳定，该方法解决了丁酸乙酯不 稳定和纯度的问题，同时丁烯酸乙酯的初始原料4-苯基-2-羰基-3- 丁烯酸的合成方法 简便，成本低廉。但是这一不对称反应需要首先将初始原料4-苯基-2-羰基-3- 丁烯酸酯 化，然后利用手性钌催化剂进行不对称氢化得到手性的丁酸乙酯(ee :94% )，为了进一步 提高产物的ee值，将手性产物丁酸乙酯水解成丁酸，通过重结晶将ee值提高到99%以上， 再次酯化成光学纯的丁酸乙酯，整个操作过程变得繁琐，成本增加且总收率降低(J.Org. Chem. 2008，73，7209)。
发明内容
本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种光学纯的4-芳基-2-羟基_ 丁酸 的制备方法。本发明成本低廉、理化性能稳定，容易提纯，通过简便的重结晶方法将ee值提高至大于99%。本发明是通过以下技术方案实现的本发明的方法如下在有机醚类或醇类溶剂中，4-芳基-2-氧代-3- 丁烯酸在联芳基轴手性膦配体的 钌络合物和酸性添加剂的共同存在下，经过不对称催化氢化反应，制备获得4-芳基-2-羟 基-丁酸。所述的溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氧五环、乙二醇二甲醚、乙二 醇二乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇二丁醚、二乙二醇二甲醚、二异丙醚和二正丁醚有机醚类 溶剂的一种；或者为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇有机液态醇类溶剂的一种；或者为上述醚 和醇的混合溶剂。所述的芳基为苯基、萘基、取代苯基或取代萘基。所述的取代苯基或取代萘基的取代基团为烷基、烷氧基、卤素、氨基或巯基等。所述的添加剂是氢溴酸、氢碘酸、盐酸、硫酸、磷酸、氟硼酸、硼酸、三氟醋酸或对甲 苯磺酸等有机磺酸；优选所述的添加剂为氢溴酸。所述的膦配体L为SunPhos、SegPhos, BINAP, DifluroPhos等联芳基轴手性膦配
体，其分子结构式如下
权利要求
一种光学纯的4 芳基 2 羟基 丁酸的制备方法，其特征在于，在有机醚类或醇类溶剂中，4 芳基 2 氧代 3 丁烯酸在联芳基轴手性膦配体的钌络合物和酸性添加剂的共同存在下，经过不对称催化氢化反应，制备获得4 芳基 2 羟基 丁酸；所述的溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氧五环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇二丁醚、二乙二醇二甲醚、二异丙醚、二正丁醚有机醚类溶剂的一种；或者为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇有机液态醇类溶剂的一种；或者为上述醚和醇的混合溶剂；所述的芳基为苯基、萘基、取代苯基或取代萘基；所述的添加剂是氢溴酸、氢碘酸、盐酸、硫酸、磷酸、氟硼酸、硼酸、三氟醋酸或对甲苯磺酸等有机磺酸；所述的膦配体L为SunPhos、SegPhos、BINAP、DifluroPhos联芳基轴手性膦配体，其分子结构式如下SunPhos SegPhos BINAP DifluroPhos所述的催化剂为RuLCl2、[RuCl(benzene)(L)]Cl、[RuBr(benzene)(L)]Br、[RuCl(cymene)(L)]Cl、RuLCl2(DMF)m、[NH2Me2]+[(RuClL)2(μ Cl3)]。FDA0000024737210000011.tif
2.根据权利要求1所述的光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法，其特征是，所 述的溶剂为为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇有机液态醇类溶剂的一种。
3.根据权利要求1所述的光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法，其特征是，所 述的溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氧五环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、 乙二醇二丙醚、乙二醇二丁醚、二乙二醇二甲醚、二异丙醚、二正丁醚醚类和甲醇、乙醇、异 丙醇、叔丁醇醇类两类的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法，其特征是所述 的取代苯基或取代萘基的取代基团为烷基、烷氧基、卤素、氨基或巯基。
5.根据权利要求1所述的光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法，其特征是，所 述的添加剂为氢溴酸。
6.根据权利要求1所述的光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法，其特征是，所 述的膦配体L为SunPhos。
7.根据权利要求1所述的光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法，其特征是，所 述的催化剂为钌与膦配体的络合物为[RuCl (benzene) (R)-SunPhos] CI 0
8.根据权利要求1所述的光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法，其特征是，所述的催化氢化反应，反应式如下所示
9.根据权利要求1或者8所述的光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法，其特征 是，所述的反应在_20°C至120°C的温度时进行。
10.根据权利要求1或者8所述的光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法，其特 征是，所述的反应摩尔比为4-芳基-2-氧代-3- 丁烯酸/催化剂为100/1至50000/1。
全文摘要
一种化工材料技术领域的光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法。在有机醚类或醇类溶剂中，4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸在联芳基轴手性膦配体的钌络合物和酸性添加剂的共同存在下，催化氢化制备光学纯的4-芳基-2-羟基丁酸。本发明从4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸出发，使用联芳基轴手性膦配体的钌络合物为催化剂并添加酸性添加剂，经过不对称催化氢化反应得(R)-4-芳基-2-羟基丁酸的方法。本发明成本低廉、理化性能稳定，容易提纯，通过简便的重结晶方法将ee值提高至大于99％。反应式如下所示。
文档编号C07C59/48GK101941900SQ201010257739
公开日2011年1月12日 申请日期2010年8月20日 优先权日2010年8月20日
发明者张兆国, 诸吕锋, 谢小敏 申请人:上海交通大学