专利名称：新方法和制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新方法、片剂制剂、多晶型物，和涉及用于口服给药吡啶并[2， 3-d]嘧啶-7-酮衍生物的持续释放片剂组合物，该衍生物示例为8-(2，6-二氟苯 基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)-乙基]氨基}吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7 (8H)-酮的水溶性盐。
背景技术：
许多活性药剂，包括药物和药物前体，已经被配制成可口服给药的剂型，该剂型在 一段时间内持续释放(sustained release)(或已知为缓慢释放(slowrelease)、延长释放 (extended release)或改良释放(modified release))这种药剂，以允许每天给药一次。 一种众所周知的配制这种剂型的体系涉及包含亲水性聚合物的基质，该活性药剂分散于其 中；当该基质溶解或浸蚀后该活性药剂在胃肠道中释放一段时间。包含这种基质体系的持 续释放剂型通常制备成压制片剂，在此描述为“骨架片”。
在水中具有相对低溶解度的药物和药物前体，对想要提供缓释剂型的配制者提出 了挑战。化合物8- (2,6- 二氟苯基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)-2- {[2-羟基-1-(羟基甲 基)-乙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮是p38激酶抑制剂，其用于治疗p38激 酶介导的疾病。一类涉及该化合物、用途和合成方法的文献可参考公开于2002年8月1日 的国际申请号PCT/US01/50493、国际公开号W002/059083A2，包括第13页，31至36行，其 列出了式(I)种类的具体盐，将其全部公开在此引入作为参考。
对于速释(immediate-release)8-(2，6- 二 氟苯基)-4-氟-2-甲基苯 基)-2-{[2_羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)_酮片剂的一 天两次的给药方案目前正在研究，但是如果是一天一次的给药方案的话，患者适应性将会 更加改善。一天一次的给药方案将尤其适用于增强老年患者的适应性。
在许多专利和申请中，涉及可侵蚀的骨架片的为U. S. Pat. No. 6，197，339，其公开 了包含药物活性药剂的持续释放片剂，该活性药剂(R)_5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪 唑并[4，5-ij]-喹啉-2(-1Η)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1 1) (sumanirolemaleate)在包 含羟丙基甲基纤维素(HPMC)和淀粉的基质中。其中公开的淀粉合适地包括预胶化淀粉。
US 2004/0192690公开了拉莫三嗪缓释制剂或其可药用衍生物，包括用HPMC配制 的骨架片，以及其它的改良释放制剂。
因此，本发明一个目的是提供8-(2，6-二氟苯基)-4- -氟-2-甲基苯 基)-2-{[2_羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)_酮的水溶性 盐的缓释片剂组合物，其适用于每天一次口服给药。
本发明另一个目的是在制备8-(2，6_ 二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2_羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)_酮的方法中 对关键中间体的合成加以改进，适用于商业性开发。
发明概述
本发明一个实施方案提供以可口服给药的片剂形式的药物组合物，其包含8- ， 6- 二氟苯基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)-2- {[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}吡啶并 [2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮的水溶性盐，特别是甲苯磺酸盐。
本发明一个实施方案提供以可口服给药的改良释放片剂形式的药物组合物，其包 含8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2_羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨 基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)_酮的水溶性盐。在一个实施方案中所述水溶性盐为甲苯 磺酸盐。在另一个实施方案中当每天一次给药时所述片剂在哺乳动物中提供一整天的治疗 作用。
本发明另一个实施方案为以可口服给药的改良释放片剂形式的药物组合物，其包 含8- (2,6- 二氟苯基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)-2- {[2-羟基(羟基甲基)_乙基]氨 基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮4-甲基苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)。
本发明另一个实施方案为8- O，6- 二氟苯基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)_2_ {[2_羟 基-1-(羟基甲基)-乙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)_酮的水溶性盐在亲水性骨 架片中的制剂。在一个实施方案中所述水溶性盐为甲苯磺酸盐。
本发明一个目的是提供改良释放组合物，其包含8-(2，6- 二氟苯 基)-4- (4-氟-2-甲基苯基)-2- {[2-羟基-1-(羟基甲基)-乙基]氨基}吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7 (8H)-酮的水溶性盐，该组合物具有足够的硬度以经受高速压片过程，特别是当需 要时在涂布涂层过程中耐溶蚀。
本发明另一个实施方案为新的8-(2，6_ 二氟苯基)-4- -氟-2-甲基苯 基)-2-{[2_羟基-1-(羟基甲基)-乙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮的甲苯 磺酸盐、包含该甲苯磺酸盐和可药用载体或稀释剂的药物组合物，以及甲苯磺酸盐在治疗 由P38激酶活性介导的或由细胞因子介导的病症或疾病状态的用途，该细胞因子通过p38 激酶活性产生。
本发明另一个实施方案为新的多晶型物，8-(2，6_二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯 基)-2-{[2_羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)_酮甲苯磺酸 盐的晶型1至4，包含这些多晶型物(单独或其组合或混合物)和可药用载体或稀释剂的药 物组合物；以及这些甲苯磺酸盐的多晶型物在治疗由P38激酶活性介导的或由细胞因子介 导的病症或疾病状态的用途，该细胞因子通过P38激酶活性产生。
本发明另一个实施方案为下式(II)的新的中间体
权利要求
1.下式的化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中R1,独立地选自卤素或CV4烷基。
3.根据权利要求2的化合物，其中所述卤素独立地选自氟或氯，且所述CV4烷基为甲基。
4.根据权利要求2至3的化合物，其中R1为氢或C(Z) O(CRiciR2tl) vRb。
5.根据权利要求4的化合物，其中Rb为C1,烷基，且Z为氧和ν为0。
6.根据权利要求5的化合物，其中Rb为甲基且R1,为甲基。
7.根据权利要求2至6中任一项的化合物，其中所述被R1取代的苯环是在苯环的2、4 或6-位被取代，或在2，4-位被二取代，或在2，5-位被二取代，或在2，4，6-位被三取代。
8.根据权利要求2的化合物，其中所述被队和R1,取代的苯环为2-甲基-4-氟苯基、 2,4- 二氟苯基或2-甲基-5-甲氧基羰基苯基。
9.根据权利要求2至8中任一项的化合物，其中民独立地选自卤素或Cy烷基。
10.根据权利要求9的化合物，其中所述卤素独立地选自氟或氯。
11.根据权利要求2至10中任一项的化合物，其中所述苯环被民取代为在苯环的2、4 或6-位单取代，或在2，4-位二取代，或在2，4，6-位三取代。
12.根据权利要求2至10中任一项的化合物，其中所述苯环被民取代为2，6-二氟取 代或2，4，6-三氟取代。
13.根据权利要求2至12中任一项的化合物，其中m为0。
14.根据权利要求2至13中任一项的化合物，其中Rg为甲基。
15.根据权利要求2的化合物，其为4- (4-氟-2-甲基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-8- (2,6- 二氟苯基)_7，8- 二氢吡啶并 [2，3-d]嘧啶-6-羧酸；4- (2,4- 二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-8- (2,4,6-三氟苯基)-7,8- 二氢吡啶并 [2，3-d]嘧啶-6-羧酸；和8-(2，6-二氟苯基)-4- -甲基-5-(甲氧基羰基)苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7， 8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸。
16.制备式(III)化合物的方法
17.根据权利要求16的方法，其中所述硫代酸衍生物为硫代乙酸、硫代苯甲酸、硫代丙 酸、硫代乙酸钠、硫代乙酸钾、硫代乙酸锂、硫代乙酸铯或硫代乙酸镁。
18.根据权利要求17的方法，其中所述硫代酸衍生物为硫代乙酸。
19.根据权利要求16至18中任一项的方法，其进一步包括有机溶剂，任选与水组合。
20.根据权利要求19的方法，其中所述溶剂选自四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、 N-甲基吡咯烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、2-甲基-四氢呋喃、二喁烷、N，N-二异丙基胺、吡啶或乙腈。
21.根据权利要求16至20中任一项任一项的方法，其中所述反应在约20至约50°C进行。
22.制备根据权利要求1的式(II)化合物的方法，其包括在碱存在下在有机溶剂中将 式(IV)化合物与选自麦德鲁姆酸或丙二酸的缩合剂反应，生成式(II)化合物
23.根据权利要求22的方法，其中所述缩合剂为麦德鲁姆酸。
24.根据权利要求22或23的方法，其中所述碱为氢氧化铯、碳酸铯、乙酸钠、2，4，6-三 甲基吡啶、N，N-二异丙基胺、1，5-二氮杂二环[4. 3.0]壬-5-烯、二己胺、二乙胺、2，6-二 甲基哌啶、二仲丁基胺、异丙基胺、异喹啉、2，6_ 二甲基吡啶、N-甲基哌啶、吡啶、吡咯烷或三乙胺。
25.根据权利要求22至M中任一项的方法，其中所述碱为乙酸钠、乙酸铯、碳酸铯、2， 6-二甲基哌啶、N，N-二异丙基胺、2，4，6_三甲基吡啶或二己胺。
26.根据权利要求22至25中任一项的方法，其中所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、N， N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、2-甲基-四氢呋喃、二嚅烷或乙腈。
27.根据权利要求沈的方法，其中所述有机溶剂选自四氢呋喃或甲苯。
28.根据权利要求22的方法，其中R1,独立地选自卤素或CV4烷基。
29.根据权利要求观的方法，其中所述卤素独立地选自氟或氯，且所述Cy烷基为甲基。
30.根据权利要求22J8或四的方法，其中队为C(Z)O(CRiciR2tl)vRb。
31.根据权利要求30的方法，其中Rb为C1,烷基，且Z为氧和ν为0。
32.根据权利要求30或31的方法，其中Rb为甲基，和R1,为甲基。
33.根据权利要求22的方法，其中所述被R1和R1,取代的苯环为2-甲基-4-氟苯基、 2,4- 二氟苯基或2-甲基-5-甲氧基羰基苯基。
34.根据权利要求22至33中任一项的方法，其中民独立地选自卤素或Cy烷基。
35.根据权利要求34的方法，其中所述卤素独立地选自氟或氯。
36.根据权利要求30的方法，其中t为1、2或3且所述卤素为氟。
37.根据权利要求22或33的方法，其中所述苯环被民取代为在苯环的2、4或6-位单 取代、在2，4-位二取代或在2，4，6-位三取代。
38.根据权利要求22或33的方法，其中所述被民取代的苯环为2，6-二氟苯基或2， 4,6-三氟苯基。
39.根据权利要求22至38中任一项的方法，其中m为0。
40.根据权利要求22至39中任一项的方法，其中Rg为甲基或丙基。
41.根据权利要求22至40中任一项的方法，其中所述式(II)化合物在原位脱羧得到 式(III)化合物。
42.根据权利要求22的方法，其中所述式(IV)化合物为4- (4-氟-2-甲基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-8- (2,6- 二氟苯基)_7，8- 二氢吡啶并 [2，3-d]嘧啶-6-羧酸；4- (2,4- 二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-8- (2,4,6-三氟苯基)-7,8- 二氢吡啶并 [2，3-d]嘧啶-6-羧酸；或8-(2，6-二氟苯基)-4- -甲基-5-(甲氧基羰基)苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7， 8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸。
43.根据权利要求41的方法，其中所述式(III)化合物为8-(2，6_ 二氟苯基)-4- -氟-2-甲基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-D]嘧 啶-7(8H)_酮；或3-[8-(2，6_二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8- 二氢吡啶并[2，3_d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯甲酸甲基酯；或4-(2,4-二氟苯基)-8-(2，4，6_三氟苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3_D]嘧 啶-7 (8H)-酮。
44.根据权利要求43的方法，其中所述式(III)化合物为8-(2，6_ 二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并-[2，3-D]嘧 啶-7 (8H)-酮。
45.根据权利要求43的方法，其中所述式(III)化合物为3-[8-(2，6_二氟苯 基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸甲基酯。
全文摘要
本发明提供制备吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮类的6-羧酸衍生物的新方法，以及提供制备8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮和其盐的新方法。
文档编号C07D471/04GK102030748SQ201010505249
公开日2011年4月27日 申请日期2006年11月15日 优先权日2005年11月15日
发明者保罗·G·斯波尔斯, 吉里·卡斯帕雷克, 安·M·迪德里克, 洛伊丝·E·弗农, 理查德·S·劳埃德, 约翰·J·塔格特, 约翰·R·G·阿普尔比, 莱斯利·A·汉弗莱斯, 菲利普·布拉彻, 阿萨德·阿布卡利尔 申请人:葛兰素集团有限公司