专利名称：(6r)-四氢生物喋呤盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明系关于一种(6R)_四氢生物喋呤盐酸盐的制备方法。
背景技术：
(6R)-四氢生物喋呤(简称BH4)是生物体自身产生的一种辅酶，属于天然喋呤家族。喋呤系以氧化和还原形态存在于生物体中，但其中只有还原态的(6R)-5，6，7，8-四氢生物喋呤具有生物活性，其为苯丙胺酸羟化酶的辅酶。缺乏BH4不但会出现高苯丙胺酸血症，还会影响多种神经递质的形成，使患者出现抽搐、瘫痪等一系列不同于苯丙酮尿症患者的神经系统症状。(6R)-四氢生物喋呤之制备，通常系先将L-生物喋呤(简称BH2)藉由氢化反应后得到R和S两种非对映异构体混合物，再藉由多次重结晶而获得。US 2006/0142573提供一种工业化大规模制备L-生物喋呤的方法。US 4，713，妨4则揭示一种在钼系金属催化剂存在下及使用有机碱(例如，胺类，包括一级胺、二级胺、三级胺、及四级胺)调控反应基质为碱性之条件下，将L-生物喋呤进行高压氢化反应以制备(6R)-四氢生物喋呤的方法。于该案中，特别强调使用无机碱控制PH值，会降低产品的非对映比(asymmetric ratio)R/S值。在本领域中，仍有需要对现有(6R)_四氢生物喋呤之制备进行改良，特别是提高操作的简便性，以降低生产成本，利于工业化生产。
发明内容
本发明首次提出在L-生物喋呤的氢化反应中利用氢氧化钾及磷酸二氢钾调整反应基质的酸碱值，以制备出(6R)_四氢生物喋呤盐酸盐的技术方案。本发明之方法使用氢氧化钾及磷酸二氢钾，属于无机碱，具有容易移除而能简化操作流程之优点，且又非可预期地发现，本发明之方法尚可容许溶剂体积之大幅减少下，维持等同的产物回收率，具有稳定产物回收率的效果，从而在固定容积生产槽中增加单位生产效率，增加操作简便性，有助于工业化大规模制备(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐。因此，在一方面，本发明系提供一种(6R)_四氢生物喋呤盐酸盐的制备方法，其包括将L-生物喋呤在钼系金属催化剂存在下于含有溶剂、氢氧化钾及磷酸二氢钾的碱性基质中进行氢化反应，其中氢氧化钾及磷酸二氢钾控制该碱性基质的PH在约10至约13之范围内，以产生(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐。特定而言，本发明之方法的L-生物喋呤与溶剂的比例在约1 10至约1 1000 之范围(W/V)，更特定的是在约1 30至约1 100之范围(w/v)。非可预期的是，在如此大幅度变动的比例范围内，本发明之方法可维持实质上等同的(6R)_四氢生物喋呤盐酸盐回收率，具有稳定产物回收率的效果，从而增加单位生产效率。较佳地，本发明之方法进一步包括去除催化剂、酸化、去除溶剂及/或再结晶等步
马聚ο本发明之各种具体实例于下文详述。本发明之其它特征将可由下文有关该等各种具体实例之详细叙述及图式以及权利要求范围而清楚呈现。在不须进一步说明之情形下，咸信所属技术领域的技术人员根据本文之叙述可将本发明应用至其最广范围。因此，下文之叙述应仅被视为说明而不以任何方式限制本发明之范围。
具体实施例方式除非此处另有说明，否则与本发明有关的科学和技术名词与所属技术领域的技术人员通常所了解的意义相同。如此处所述，除非另有说明否则下列名词具有其所属的意义。除非就内文之需要，否则单数名词应包括复数的涵意以及复数名词应包括单数的涵意。此处所使用的冠词"a"和"an"指该冠词之一或多于一个(即，至少一个)的语法受词。例如，「一组件」意指一个组件或多于一个的组件。本发明之方法系用于制备(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐，其包括将L-生物喋呤在钼系金属催化剂存在下于含有溶剂、氢氧化钾及磷酸二氢钾的碱性基质中进行氢化反应，其中氢氧化钾及磷酸二氢钾控制该碱性基质的PH在约10至约13之范围内，以产生(6R)-四氧生物喋呤盐酸盐。本发明之制备方法可以如下反应式表示
权利要求
1.一种(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐的制备方法，其包括将L-生物喋呤在钼系金属催化剂存在下于含有溶剂、氢氧化钾及磷酸二氢钾的碱性基质中进行氢化反应，其中氢氧化钾及磷酸二氢钾控制该碱性基质的PH在约10至约13的范围内，以产生(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该溶剂选自由水、醇及其组合所组成的群。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该氢化反应在氢气压力为约1至约IOMPa 下进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该氢化反应的温度为约0至约40°C。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该氢化反应的时间为约20至约50小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，L-生物喋呤与该溶剂的比例在约1 10 至约1 1000的范围(w/v)。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，L-生物喋呤与该溶剂的比例在约1 30 至约1 100的范围(w/v)。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，用于稳定(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐的回收率，从而增加单位生产效率。
全文摘要
本发明系提供一种(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐的制备方法，其包括将L-生物喋呤在铂系金属催化剂存在下于含有溶剂、氢氧化钾及磷酸二氢钾的碱性基质中进行氢化反应，其中氢氧化钾及磷酸二氢钾控制该碱性基质的pH在约10至约13之范围内，以产生(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐。
文档编号C07D475/04GK102443006SQ20101050538
公开日2012年5月9日 申请日期2010年10月13日 优先权日2010年10月13日
发明者兰静波, 游劲松, 王镇, 王韦达, 赵东兵 申请人:因华生技制药股份有限公司