专利名称：一种5-硝基水杨醛的制备方法
技术领域：
本发明属于制备决奈达隆所需的重要原料的技术领域，具体为一种改进5-硝基 水杨醛的制备方法。
背景技术：
5-硝基水杨醛是一种广泛应用于医药、农药、染料和香料生产的精细化工中间体。随着社会进程的加快，人们承受的压力越来越大，心血管疾病患者的数量也不 断的增加，因此，心血管药物的研究越来越得到人们的重视。决奈达隆(dronedarone hydrochloride)，化学名为2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲 磺酰胺基苯并呋喃，是由法国人研发的一种极化抑制剂，临床主要用于治疗心率失常。5-硝基水杨醛是合成决奈达隆的重要原料之一，在发光材料和配位化学中，5-硝 基水杨醛也是重要的合成中间体。近年来，5-硝基水杨醛系列配合物的性质研究发现，该系 列配合物有一定的抗癌和抑菌活性，可以作为潜在的化学药物。因此，研究和开发5-硝基 水杨醛的新的合成方法和工艺具有很好的经济效益和社会效益。目前，国内外合成5-硝基水杨醛的合成方法大致分为两类水杨醛硝化法(硝化 反应)和对硝基苯酚甲酰化法(改进达夫反应)。水杨酸硝化法的流程如下图
A^rQefistItHO
水杨醛硝化法的缺点是硝化反应可控性差，反应危险性高，并且硝化产物的分离纯 化异常复杂。相关文献中Yuji Suzuki和张华等人采用改进达夫反应，以对硝基苯酚和六亚甲 基四胺为原料，采用75%多聚磷酸或甲磺酸或三氟乙酸做催化剂，合成5-硝基水杨醛。其 工艺流程如下图
OHOH
该方法存在的问题是甲磺酸或三氟乙酸为催化剂时，产品的产率低，分别只有57%和
35%。采用75%多聚磷酸做催化剂时的工艺步骤为将多聚磷酸和对硝基苯酚加入到装 有电动搅拌和温度计的三口烧瓶中，于油浴中不断搅拌加热至100°c，分批加入六亚甲基四 胺，控制温度在100°c，加毕，在此温度下反应2小时，反应完毕，撤去油浴，向反应瓶中加入 冰水，不断搅拌下冷却到室温，析出淡黄色晶体，过滤，干燥，得5-硝基水杨醛，收率51%。但 是多聚磷酸的粘性不利于跟踪和检测反应，不易实现工业化，并且加入六亚甲基四胺过程 中反应剧烈放热，容易喷料，反应存在一定的危险性。
发明内容
本发明的目的就是针对上述存在的问题而提供一种5-硝基水杨醛的制备方法， 该方法工艺简便，收率高，安全性高，适合工业生产。本发明的5-硝基水杨醛(式I化合物)的制备方法，是以对硝基苯酚为原料，经改 进达夫反应与六亚甲基四胺反应制得，
其步骤如下
室温搅拌条件下，先将催化剂多聚磷酸溶解在酸性溶剂中，然后向其中分批加入六亚 甲基四胺和对硝基苯酚的混合物，加完后，升温至回流，反应3-8小时，最后将反应液转移 到水中，得到浅黄色固体，抽滤，得5-硝基水杨醛。其中，所述的酸性溶剂为无水甲酸、无水乙酸中的一种或两者的混合物，有利于反 应的监控。所述的催化剂是浓度75%多聚磷酸。所述的改进达夫的反应温度为100-140°C。
OHOH
O · ^si- U
在本发明反应路线中，反应(CH2) 6N4表示六亚甲基四胺，PPA表示多聚磷酸。对得到的产品进行红外光谱和核磁检测，其表征参数如下
红外光谱(KBr, CnT1) 3153 cnT1，2743 cnT1，1692 cnT1，1571 cnT1，1510 cnT1，1490 cm—1，1461 cm—1，1402 cm—1，1346 cm—1，1346 cm—1，1341cm—1，921 cm—1，846 cm—1，716 cm 1 ο1H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 11. 61 (s, 1H, OH), 10.01 ( S, 1H, CHO), 8. 56 (S, 1Η, ArH)，8. 42 (m, 1Η, ArH)，7. 14 (m, 1H, ArH)。本发明的有益效果为在反应过程中加入酸性溶剂，降低了多聚磷酸的粘性，有利 于反应的跟踪和检测；并且调整了加料顺序，避免了喷料的危险；提高反应温度，延长反应 时间，提高收率，能够实现工业化生产。总之，本发明工艺路线简便，收率高，达到68. 8%，HPLC纯度检测为91. 8%，安全性 高，适合工业生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施例方式下面以具体实施例对本发明作进一步说明，但是并不是旨在限定本发明的保护范围。实施例1
室温搅拌条件下，将2780g浓度为75%多聚磷酸溶解在600mL无水甲酸中，分批加入六亚甲基四胺280g和对硝基苯酚287g的混合物，加毕，升温至110°C，反应5小时，将反应液 转移到5L水中，得到浅黄色的固体，抽滤得粗品220g，收率68. 8%，HPLC纯度检测91. 8%。
红外光谱(KBr,cnT1) :3153 cm-1, 2743 cm-1 , 1692 cm-1 ,1571 cnT1，1510 cnT1 ，1490 cm—1，1461 cm—1，1402 cm—1，1346 cm—1，1346 cm—1，1341cm—1，921 cm—1，846 cm—1 ,716 cm 1。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 11. 61 (s, 1H, OH), 10.01 ( S, 1H, CHO), 8. 56 (S, 1Η, ArH)，8. 42 (m, 1Η, ArH)，7. 14 (m, 1H, ArH)。实施例2
室温搅拌条件下，将2780g浓度为80%多聚磷酸溶解在600mL无水乙酸中，分批加入六 亚甲基四胺280g和对硝基苯酚287g的混合物，加毕，升温至120°C，反应3小时，将反应液 转移到5L水中，得到浅黄色的固体，抽滤得粗品210g，收率65. 6%，HPLC纯度检测91. 1%。红外光谱(KBr,cm_1):3152cm_1, 2741 cnT1，1693 cnT1，1571 cnT1，1511 cnT1，1492 cnT1，1462 cnT1，1402 cnT1，1346 cnT1，1341cm-1，921 cnT1，847 cnT1，715 cnT1。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 11.62 (s, 1H, OH), 10.00 ( S, 1Η, CHO), 8. 59 (S, 1Η, ArH)，8. 44 (m, 1Η, ArH)，7. 16 (m, 1Η, ArH)。实施例3
室温搅拌条件下，将2780g浓度为80%多聚磷酸溶解在600mL无水甲酸中，分批加入六 亚甲基四胺280g和对硝基苯酚287g的混合物，加毕，升温至130°C，反应8小时，将反应液 转移到5L水中，得到棕褐色的固体，抽滤得粗品215g，收率67. 2%，HPLC纯度检测90. 3%。红外光谱(KBr,cnT1) :3151 cm-1, 2742 cm-1 ,1691 cm-1 , 1570 cnT1，1513 cnT1 ，1491 cm—1，1463 cm—1，1401 cm—1，1347 cm—1，1346 cm—1，1341cm—1，921 cm—1，843 cm—1 ,715 cm 1。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 11.64 (s, ΙΗ,ΟΗ), 10.02 ( S, 1Η, CHO), 8. 56 (S, 1Η, ArH), 8. 43 (m, 1Η, ArH), 7. 15 (m, 1Η，ArH)。实施例4
室温搅拌条件下，将2780g浓度为80%多聚磷酸溶解在600mL无水乙酸中，分批加入六 亚甲基四胺280g和对硝基苯酚287g的混合物，加毕，升温至120°C，反应6小时，将反应液 转移到5L水中，得到棕褐色的固体，抽滤得粗品208g，收率65. 1%，HPLC纯度检测89. 4%。红外光谱(KBr,cnT1) :3150 cm-1, 2746 cm-1 ,1691 cm-1 , 1573 cnT1，1512 cnT1 ，1491 cm—1，1463 cm—1，1401 cm—1，1347 cm—1，1341cm—1，921 cm—1，845 cm—1，718 cm—1。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 11.66 (s, ΙΗ,ΟΗ), 10.04 ( S, 1Η, CHO), 8. 58 (S, 1Η, ArH), 8. 41 (m, 1Η, ArH), 7. 13 (m, 1Η，ArH)。
权利要求
一种5 硝基水杨醛的制备方法，是以对硝基苯酚为原料，经改进达夫反应与六亚甲基四胺反应制得，其步骤如下室温搅拌条件下，先将催化剂多聚磷酸溶解在酸性溶剂中，然后向其中分批加入六亚甲基四胺和对硝基苯酚的混合物，加完后，升温至回流，反应3 8小时，最后将反应液转移到水中，得到浅黄色固体，抽滤，得5 硝基水杨醛。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸性溶剂为无水甲酸、无水乙 酸中的一种或两者的混合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述改进达夫反应的催化剂为75%多 聚磷酸。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述改进达夫反应的温度为 100-140 "C。
全文摘要
本发明属于制备决奈达隆所需的重要原料的技术领域，具体为一种改进5-硝基水杨醛的制备方法，是以对硝基苯酚为原料，经改进达夫反应与六亚甲基四胺反应制得，在反应过程中加入酸性溶剂，降低了多聚磷酸的粘性，有利于反应的跟踪和检测。本发明方法简单可靠，步骤短，反应收率高，生产成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。
文档编号C07C205/44GK101967101SQ20101050523
公开日2011年2月9日 申请日期2010年10月13日 优先权日2010年10月13日
发明者李丕永, 李岩, 林泉生 申请人:山东邹平大展新材料有限公司