专利名称：抗真菌剂—2-[(2，3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻(噁)唑-5-乙 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种抗真菌的系列化合物或其药学上可接受的盐。
背景技术：
真菌病是多发、难治的病症。近年来，由于临床上抗生素、激素、免疫抑制剂等药物的大量使用；导管、插管、器官移植等大型手术的普遍开展，使真菌感染，尤其是深部真菌的感染日趋严重，但目前临床上用于治疗真菌病的药物却十分匮乏。唑类抗真菌药物仍是首选，这类抗真菌药虽然有一定疗效，但因其毒副作用明显，且对深部真菌的感染疗效较差， 使其临床应用受到限制。因此，研发高效、低毒和具有新的作用机制的抗真菌药物仍是一项十分有意义的工作。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-[(2，3_ 二氢-4H-苯并[b]噻喃_4_亚基)亚胼基]-4-氧代四氢噻(噁)唑-5-乙酸衍生物及其制备方法，还提供一种其药学上可接受的盐，还提供一种以该衍生物或其盐为活性成分的药物。本发明衍生物的结构式如式(I)化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.一种2-[(2，3- 二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚胼基]-4-氧代四氢噻(噁) 唑-5-乙酸衍生物或其盐，其衍生物的结构式如下
2.如权利要求1所述的衍生物或其盐，其特征在于该衍生物为 2-[(3-苄基-6-氟-2，3-二氢-4!1-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚胼基]_4_氧代四氢噻唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-氯-2，3-二氢-4H-苯并[b]噻喃_4_亚基)亚胼基]_4_氧代四氢噻唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6，8-二氯-2，3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚胼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸；2- [ (3-苄基-8-甲基-2，3- 二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚胼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-三氟甲基-2，3-二氢-4H-苯并 [b]噻喃-4-亚基)亚胼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸；2-[(3_苄基-6-氟-7-氯-2， 3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚胼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸；2-[(3_苄基-6-溴-2，3- 二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚胼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-氟-2，3-二氢-4!1-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚胼基]_4_氧代四氢噁唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-氯-2，3-二氢-4H-苯并[b]噻喃_4_亚基)亚胼基]_4_氧代四氢噁唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6，8-二氯-2，3-二氢-4H-苯并[b]噻喃_4_亚基)亚胼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸；2- [ (3-苄基-8-甲基-2，3- 二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚胼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-三氟甲基-2，3-二氢-4H-苯并 [b]噻喃-4-亚基)亚胼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸；2-[ (3-苄基-6-氟-7-氯-2，3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚胼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-溴-2，3- 二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚胼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸。
3.如权利要求1或2所述的衍生物或其盐，其特征在于该衍生物盐是钾盐、钠盐、锂盐、 钙盐、镁盐、锰盐、亚铁盐、铝盐或铁盐。
4.一种具有抗真菌作用的药物，其特征在于包含式(I)的2-[(2，3_ 二氢-4H-苯并[b] 噻喃-4-亚基)亚胼基]-4-氧代四氢噻(噁)唑-5-乙酸衍生物或其盐作为活性成分。
5.如权利要求4所述的药物，其特征在于该药物中加入常规辅料，按照常规工艺，制成药学上接受的片剂、胶囊剂、口服液剂、锭剂、注射剂、软膏剂或颗粒剂。
6.如权利要求4或5所述的药物，其特征在于该药物每日用制剂量含有式(I)的2-[(2，3- 二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚胼基]-4-氧代四氢噻(噁)唑-5-乙酸衍生物或其盐10-500mg。
7.如权利要求6所述的药物，其特征在于该药物每日用制剂量含有式(I)的2-[(2，3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚胼基]-4-氧代四氢噻(噁)唑-5-乙酸衍生物或其盐 50-300mg。
8.如权利要求1所述的衍生物或其盐的制备方法，其特征在于该衍生物的制备方法包括如下步骤将R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色满酮类化合物(A-I) 1重量份与等摩尔数氨基(硫)脲类化合物及用量为硫色满酮类化合物(A-I)摩尔数的 20%的酸性催化剂在10 50 体积份的醇类溶剂中，以盐酸调反应液至PH = 3，于50 100°C反应5 20小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥得R1、! 2、! 3、! 4、 R5取代的硫色满酮缩氨基(硫)脲类化合物(A-2)粗品，以正丁醇为溶剂重结晶得精品；取R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色满酮缩氨基(硫)脲类化合物(A-2)精品1重量份与 1 2倍摩尔数的马来酸酐在10 50体积份冰醋酸中回流反应1 20小时，TLC监测反应终点，趁热抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的2-[(2， 3- 二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚胼基]-4-氧代四氢噻(噁)唑-5-乙酸类化合物 (A-3)。
9.如权利要求8所述的衍生物或其盐的制备方法，其特征在于该衍生物的制备方法包括如下步骤取R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色满酮类化合物(A-I) 1重量份与等摩尔数氨基(硫)脲类化合物及用量为硫色满酮类化合物(A-I)摩尔数的10%的酸性催化剂在30体积份的醇类溶剂中，以盐酸调反应液至PH = 3，于80°C反应15小时，TLC监测反应终点，冷却到室温， 析出固体，抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色满酮缩氨基(硫)脲类化合物(A-2)粗品，以正丁醇为溶剂重结晶得精品；取R1、! 2、! 3、! 4、! 5取代的硫色满酮缩氨基(硫)脲类化合物(A-2)精品1重量份与1. 5 倍摩尔数的马来酸酐在30体积份冰醋酸中回流反应10小时，TLC监测反应终点，趁热抽滤， 用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3> R4> R5> R6取代的2-[ (2，3- 二氢-4H-苯并 [b]噻喃-4-亚基)亚胼基]-4-氧代四氢噻(噁)唑-5-乙酸类化合物(A-3)。
10.如权利要求8或9所述的衍生物或其盐的制备方法，其特征在于该衍生物的制备方法中所述的酸性催化剂包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、BF3、A1C13、FeCl3、 SnCl4 ；醇类溶剂包括C1-C4醇溶剂。
11.如权利要求1或2所述的衍生物或其盐在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。
12.如权利要求3所述的衍生物或其盐在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。
13.如权利要求11所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌感染。
14.如权利要求12所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌感染。
15.如权利要求6所述的药物在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。
16.如权利要求7所述的药物在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。
17.如权利要求15所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌感染。
18.如权利要求16所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌感染。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种2-[(2，3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻(噁)唑-5-乙酸衍生物或其盐及其制备方法，还涉及一种以该衍生物或其盐为活性成分的药物。通过二倍浓度稀释法对本发明化合物体外抗真菌活性进行的测试结果显示，该类化合物对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并能够克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。
文档编号C07D417/12GK102453028SQ201010523300
公开日2012年5月16日 申请日期2010年10月22日 优先权日2010年10月22日
发明者刘扬, 孙历, 李翠丽, 梁隆, 苏昕, 邢昭彬, 郭春, 骆伟, 黄耀宗 申请人:四川科伦药业股份有限公司, 沈阳药科大学