[2-(8,9-二氧代-2,6-二氮杂双环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸及其前体的制备方法

专利名称：[2-(8,9-二氧代-2,6-二氮杂双环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸及其前体的制备方法
专利说明壬-1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸及其前体的制备方法领域本发明涉及可用于多种适应症的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0] 壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸及其前体的制备方法，含有这些化合物的组合物，以及它们的使用方法。背景Kirmey等人的美国专利No. 5，168，103 (“专利‘ 103”)公开了一些[[2_(氨基_3， 4- 二氧代-1-环丁烯-1-基)氨基]烷基]-酸衍生物。这些衍生物被公开作为可用于治疗一些中枢神经系统疾病的竞争性NMDA拮抗剂，所述疾病例如惊厥、脑细胞损伤以及相关的神经变性疾病。专利‘103中公开的这些化合物之一([2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5. 2. 0]壬-1 (7-烯-2-基)乙基]膦酸(a/k/a 培净福太(Perzinfotel)或 EAA-090)) 的副作用在欧洲的I期临床试验中的健康志愿者中进行了评估，其关系到治疗患者中中风相关的缺血的化合物的研发(Bradford等人，Stroke and Cerebral Circulation, Abstract (1998))οBrandt等人的美国专利No. 7，098，200 (专利‘ 200)公开了培净福太在多种临床前疼痛模型中产生抗痛觉过敏效应(antihyperalgesic effect) 0培净福太还被描述为一种强效的、选择性、竞争性NMDA拮抗剂，其显示出药效对拟精神失常副作用 (psychotomimetic side effect)的极佳治疗指数(Childers 等人,Drugs of the Future 27 :633-638(2002)) 0培净福太具有替代典型α -氨基酸的生物电子等排体方酸酰胺 (squaric acid amide)，且据报道其对啮齿动物NMDA受体(具有NR2A亚单位)具有10倍的选择性(Sun等人，J. Pharm. Exp. Ther. 310 =563-570 (2004)) 0当腹膜内给药与口服给药时，培净福太在炎性疼痛的动物模型中都表现出了有效性(Brandt等人，J. Pharm. Exp. Ther. 313 1379-1386(2005))。培净福太还被公开为有效于惊人地介导稳定的麻醉剂节约效应 (anesthetic-sparing effect)，同时还提供与麻醉剂自身相关的提高心肺功能的惊人的额外益处(美国专利申请No. 2009/0061024)。也就是说，当其与麻醉治疗方案联用时，培净福太可用于降低不含培净福太时所需的麻醉剂的给药浓度，以达到相当的麻醉水平。培净福太及相关类似物的制备方法已经被Wilk等人公开(美国专利申请 No. 2005/0090470)。尽管为了提供基于培净福太的治疗进行了多种化合探索，但对有效的并适用于大规模合成的制备仍存在需要。同时对提供不含杂质和任何潜在有害的副产物的化合物的制备存在需要。概述本发明为[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯_2_基)乙基]膦酸(培净福太，式I)及其衍生物和前体的制备提供了改进的方法。本发明的一个实施方案提供[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0] 壬-1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸的制备方法，其包括
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将1，3- 二氨基丙烷与乙烯基膦酸二烷基酯反应，生成N- (3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯；将N- (3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯与3，4- 二烷氧基-3-环丁烯_1，2_ 二酮反应，生成[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦
酸二烷基酯；且将[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯水解，生成所述[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5. 2. 0]壬_1 (7)-烯-2-基) 乙基]膦酸；条件是(a)将1，3-二氨基丙烷与乙烯基膦酸二烷基酯反应的步骤基本上在不存在外源性溶剂时进行；和/或(b)将N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯与3，4-二烷氧基(例如二乙氧基)-3-环丁烯-1，2- 二酮反应的步骤在非质子溶剂中进行。本发明的另一实施方案提供N-(3_氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷酯(例如二乙酯)的制备方法，其包括基本上在不存在外源性溶剂时，将1，3_ 二氨基丙烷与乙烯基膦酸二烷基酯反应， 生成N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯(例如二乙酯)。本发明的另一实施方案提供[2-(8，9_ 二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0] 壬-1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯的制备方法，其包括在非质子溶剂中，将N-(3_氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯与3，4_ 二烷氧基-3-环丁烯-1，2-二酮反应，生成[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5. 2.0] 壬-1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯。本发明的另一实施方案提供[2-(8，9_ 二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0] 壬-1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸的制备方法，其包括在非质子溶剂中，将[2-(8，9_ 二氧代-2，6- 二氮杂双环[5. 2. 0] 壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯水解，生成所述[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5. 2. 0]壬-1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸。本发明的另一方面提供组合物，其包含一种或多种本文所述的化合物或中间体；和一种或多种碱，酸，溶剂，氢化剂，还原剂，氧化剂或催化剂。本发明的其他目的、特征和优势从下面的详述中变得明显。然而应理解，详述与具体实施例，尽管指出了本发明的实施方案，然而仅仅用于例示，因为从本详述中在本发明的精神与范围之内的各种变化与修改对本领域技术人员而言是显而易见的。碰为全面理解本说明书中所用的术语和缩写，给出如下定义。在此处和附带的权利要求中，单数形式“一”、“一个”和“一种”包括复数形式，除非上下文中另有清楚地指出。因此，例如，“一个化合物”是指本领域技术人员所知的一个或多个化合物及其等价物；“一种催化剂”是指本领域技术人员所知的一种或多种催化剂及其
等价物，等等。说明书中对应于测量单位、技术、特性或化合物的缩写如下“min”指分钟，“h”指小时，“ μ L”指微升，“mL”指毫升，“mM”指毫摩尔浓度，“M”指摩尔浓度，“N”指当量浓度，
7“mmole”指毫摩尔，“cm”指厘米，“g”指克，“NMR”指核磁共振，“GC”指气相色谱，“MS”指质谱，“DEI”指解吸电子电离质谱，且“FAB”指快原子轰击质谱。“烷基”指具有1至6个碳原子(C1-C6烷基)、且优选1至4个碳原子(C1-C4烷基)的饱和脂肪烃基基团。该术语包括，例如，直链和支链烃基基团例如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)，正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3) 2CH_)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基 ((CH3) 2CHCH2-)、仲丁基((CH3) (CH3CH2)CH-)和叔丁基((CH3) 3C_)。“烷氧基”指-0-烷基，其中烷基如上文所定义。 “药学上可接受的盐”指化合物的药学上可接受的盐，其盐形成自多种本领域中已知的有机或无机抗衡离子，包括，仅通过举例，钠，铝，锂，锌，二乙醇胺盐，钾，钙，镁，铵以及四烷基铵；且当分子包含碱性官能团时包括有机或无机酸的盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸盐，乙酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，泛酸盐，酒石酸氢盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐， 富马酸盐，葡萄糖酸盐，葡萄糖醛酸盐(glucaronate)，糖二酸盐(saccharate)，甲酸盐， 苯甲酸盐，苯磺酸盐，谷氨酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐以及扑酸盐 (pamoate)(即1，1 ‘-亚甲基-双_ (2_羟基_3_萘甲酸盐))。本发明的具体化合物也可以与多种氨基酸形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的综述请参见BERGE等人，66J. PHARM. SCI. 1-19(1977)，在本文引入作为参考。“培净福太”或“EAA-090”指化合物[2_(8，9_ 二氧代_2，6_ 二氮杂双环[5. 2. 0] 壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸，其具有如下的化学结构(式I)I。药学上可接受的盐通过将化合物(例如式(I)化合物)与酸或盐(例如盐酸、氢溴酸、乙酸、磷酸、硼酸、高氯酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸、抗坏血酸、碘化钠等)接触而制备。使用的溶剂可选自酮(例如丙酮、二乙基酮、甲基乙基酮或它们的混合物)、甲醇、乙醇、正己烷、乙酸乙酯、苯、二乙基胺、甲醛、氯仿、二氯甲烷或其混合物。在本说明书的多处，化合物的取代基以组或范围的方式公开。特别地旨在说明书中包括这些组和范围成员的每个单独的亚组合(subcombination)。例如，术语“(；_6烷基”特力 |J it^t 曰 ^h ^fv ^j'J it^t J I Cl、C2、Cg、C^、C^、Cg、C「Cg、C-^-C^、C-^-C^、C-^-Cg、C-^-C2、Cg-Cg、。2_。5、Cg-C^、 C2 Cg Λ Cg Cg Λ Cg C^ λ Cg C^ λ C^ Cg λ C^ C^ 禾口 C^ Cg ^rT，此处描述的化合物可制成制剂，在包含所需的常规无毒性药学上可接受载体、 佐剂和赋形剂的剂量单位中，经口服、肠胃外、舌下、通过雾化或吸入喷雾、直肠、脑池内 (intracisternally)、阴道内、腹膜内、含服、鞘内或局部给药于人或其他动物。制剂方法为本领域所公知，并且已被公开于，例如Remington :The Science and Practice of
8Pharmacy,Mack Publishing Company, Easton, Pa. , 21st Edition Q005)，在本文引入作为参考。本发明的方法制备的一些化合物可含有手性中心和/或互变异构体，这些化合物可能以立体异构体(即对映异构体或非对映异构体)或互变异构体的形式存在。本发明包括所有的这些立体异构体、互变异构体及其任何的混合物，包括外消旋体。另外，式I化合物可以以非溶剂合物或与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)形成的溶剂合物的形式存在。通常，对于本发明的目的，溶剂合物形式被认为等同于非溶剂合物形式。式I化合物可通过，例如，下述方法或其为技术人员所理解的变化方法合成。认为所有结合本发明公开的方法可在任何规模下实施，包括毫克、克、多克(multigram)、千克、 多千克(multikilogram)或商业工业化规模。本文提供的制备培净福太的新方法，对现有方法提出了显著的改进。特别地，在步骤1 (见方案1)中，不需要将产物大规模地纯化，并且原料可任选以其原样在后续的反应中使用。反应中，步骤2的产物以固体形式从反应混合物中沉淀出来，其纯度高于95%，且产率范围在55-70%之间。未反应的起始原料、二烷基化的原料(由步骤1的二烷基化产物与方酸二乙酯结合而成)以及反应副产物保留在溶液中。步骤3中，不需要实质性额外的后处理或者强酸/强碱处理而直接从反应混合物中得到高纯度的培净福太。本发明的一个方面提供[2-(8，9- 二氧代-2，6- 二氮杂双环[5. 2. 0] 壬-1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸的制备方法，其包括 将1，3- 二氨基丙烷与乙烯基膦酸二烷基酯反应，生成N- (3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯；将N- (3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯与3，4- 二烷氧基_3_环丁烯_1，2_ 二酮反应，生成[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦
酸二烷基酯；且将[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯水解，生成所述[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5. 2. 0]壬_1 (7)-烯-2-基) 乙基]膦酸；条件是(a)将1，3-二氨基丙烷与乙烯基膦酸二烷基酯反应的步骤基本上在不存在外源性溶剂时进行；和/或(b)将N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯与3，4-二烷氧基(例如二乙氧基)-3-环丁烯-1，2- 二酮反应的步骤在非质子溶剂中进行。在另一实施方案中，将1，3_ 二氨基丙烷与乙烯基膦酸二烷基酯反应的步骤在基本上不存在外源性溶剂的反应混合物中进行。在另一实施方案中，将1，3_ 二氨基丙烷与乙烯基膦酸二烷基酯反应的步骤包括在存在过量1，3-二氨基丙烷时反应。在另一实施方案中，N-(3_氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯形成之后，本方法还包括通过共沸蒸馏除去过量的1，3_ 二氨基丙烷。适用于共沸蒸馏的溶剂包括而不限于， 1- 丁醇与二甲苯(邻位、间位和对位)。在另一实施方案中，将N- (3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯与3，4- 二烷氧基 (例如二乙氧基)-3-环丁烯-1，2-二酮反应的步骤在非质子溶剂中进行。更特别地，该非质子溶剂为乙酸正丁酯，乙酸异丁酯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，甲苯，乙腈或其组合，优选乙酸
9乙酯。更特别地，所述[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基) 乙基]膦酸二烷基酯从液相中沉淀出来，更特别地，将该液相冷却至低于15°C。在另一实施方案中，该方法还包括从液相中过滤[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5. 2.0] 壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯。在另一实施方案中，将1，3_ 二氨基丙烷与乙烯基膦酸二烷基酯反应的步骤基本上在没有溶剂的反应混合物中进行；且将N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯与3，4-二烷氧基-3-环丁烯-1，2-二酮反应的步骤在非质子溶剂中进行。在另一实施方案中，水解步骤在非质子溶剂中进行，其中该溶剂为乙腈或二氯甲焼。在另一实施方案中，水解步骤包括将[2-(8，9- 二氧代-2，6- 二氮杂双环[5. 2. 0] 壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯与三甲基溴硅烷(TMS-Br)或三甲基碘硅烷 (TMS-I)接触。在另一实施方案中，[2-(8，9- 二氧代-2，6- 二氮杂双环[5. 2. 0] 壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸在反应介质中形成，且该方法还包括将该反应介质与水接触，其中所述[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸从反应介质中沉淀出来。更特别地，首先将该反应介质中的水加热至50°C以上，然后冷却至15°C以下。在另一实施方案中乙烯基膦酸二烷基酯为乙烯基膦酸二乙酯；N-(3_氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯为N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二乙酯；且[2- (8,9- 二氧代-2，6- 二氮杂双环[5. 2. 0]壬 _1 (7)-烯 _2_ 基)乙基]膦酸二烷基酯为[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二乙酯。在另一实施方案中乙烯基膦酸二烷基酯为乙烯基膦酸二甲酯；N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯为N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二甲酯；且[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯为[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二甲酯。在另一实施方案中，3,4- 二烷氧基-3-环丁烯-1，2- 二酮为3，4_ 二乙氧基_3_环丁烯-1，2-二酮。本发明的另一方面提供N-(3_氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯(例如二乙酯) 的制备方法，其包括将1，3_ 二氨基丙烷与乙烯基膦酸二烷基酯在反应混合物中，基本上在外源性溶剂不存在时反应生成N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯(例如二乙酯)。在另一实施方案中，1，3_ 二氨基丙烷与乙烯基膦酸二烷基酯的反应步骤包括存在
10过量1，3-二氨基丙烷时反应。在另一实施方案中，N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯形成之后，该方法还包括通过共沸蒸馏除去过量1，3- 二氨基丙烷。在另一实施方案中乙烯基膦酸二烷基酯为乙烯基膦酸二甲酯；且N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯为N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二甲酯。在另一实施方案中乙烯基膦酸二烷基酯为乙烯基膦酸二乙酯；且N-(3_氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯为N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二乙酯。本发明的另一方面提供[2-(8，9- 二氧代-2，6- 二氮杂双环[5. 2. 0] 壬-1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯的制备方法，其包括N-(3_氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯与3，4_ 二烷氧基-3-环丁烯-1， 2-二酮在非质子溶剂中反应，生成[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0] 壬-1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯。在另一实施方案中，该非质子溶剂为乙酸正丁酯，乙酸异丁酯，乙酸乙酯，乙酸甲酯，甲苯，乙腈或其组合。在另一实施方案中，[2-(8，9- 二氧代-2，6- 二氮杂双环[5. 2. 0] 壬-1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯从液相沉淀出来。在另一实施方案中，将该液相冷却至约15°C以下。在另一实施方案中，该方法还包括将[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0] 壬-1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯从液相中过滤出来。在另一实施方案中N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯为N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二甲酯；且[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬 _1 (7)-烯 _2_ 基)乙基]膦酸二烷基酯为[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二甲酯。在另一实施方案中N-(3_氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯为N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二乙酯；且[2- (8,9- 二氧代-2，6- 二氮杂双环[5. 2. 0]壬 _1 (7)-烯 _2_ 基)乙基]膦酸二烷基酯为[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二乙酯。在另一实施方案中，3,4- 二烷氧基-3-环丁烯-1，2- 二酮为3，4_ 二乙氧基_3_环丁烯-1，2-二酮。本发明的另一方面提供[2-(8，9- 二氧代-2，6- 二氮杂双环[5. 2. 0] 壬-1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸的制备方法，其包括将[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸
11二烷基酯在非质子溶剂(例如乙腈或二氯甲烷)中水解，生成[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5. 2. 0]壬-1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸。在另一实施方案中，该方法还包括通过将N-(3_氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯与3，4_ 二烷氧基-3-环丁烯-1，2- 二酮反应制备[2-(8，9_ 二氧代_2，6_ 二氮杂双环 [5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯，例如通过本文描述的方法生成[2-(8, 9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯。在另一实施方案中，水解步骤包括将[2-(8，9- 二氧代-2，6- 二氮杂双环[5. 2. 0] 壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯(例如二乙酯)与三甲基溴硅烷(TMS-Br)接触。 在另一实施方案中，该非质子溶剂为乙腈。或者，该非质子溶剂为二氯甲烷。在另一实施方案中，[2- (8,9- 二氧代-2，6- 二氮杂双环[5. 2. 0]壬-1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸在反应介质中形成，且该方法还包括将反应介质与水接触，其中[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸从反应介质中沉淀出来。更特别地，首先将该反应介质中的水加热至50°C以上，然后冷却至15°C以下。在另一实施方案中，[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯为[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二甲酯。在另一实施方案中，[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯为[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二乙酯。在另一实施方案中，任何方法步骤均在极性溶剂或非极性溶剂中进行。在另一实施方案中，任何方法步骤均在25°C及以上的温度进行；或包括加入一种或多种试剂，其选自以下碱、酸、溶剂、氢化剂、还原剂、氧化剂及催化剂。在另一实施方案中，任何方法步骤均包括纯化步骤，其至少包括以下步骤之一过滤、萃取、色谱法、研磨或重结晶。在另一实施方案中，任何方法步骤均包括分析步骤，其包括液相色谱(LC)、质谱(MQ、液相色谱/质谱(LC/MS)、气相色谱(GC)、气相色谱/质谱(GC/MS)、核磁共振(NMR)、薄层色谱(TLC)、熔点(MP)分析、旋光度(OR)或元素分析。本发明的另一方面提供通过本文描述的方法制备的组合物或化合物。本发明的化合物适于根据如下概述和具体实施例而制备。除非另外指出，所用的变量如式I定义。本发明化合物的制备当中使用的试剂可市售获得或可通过文献记载的标准操作制备。容易理解，合成过程中存在的官能团可含有保护基团。根据本发明，式I化合物可通过如下反应方案而制备，方案1步骤权利要求
1.[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸的制备方法，其包括将1，3-二氨基丙烷与乙烯基膦酸二烷基酯反应，生成N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯；将N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯与3，4- 二烷氧基-3-环丁烯-1，2- 二酮反应，生成[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯；和将[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯水解，生成[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基] 膦酸；条件为(a)将1，3-二氨基丙烷与乙烯基膦酸二烷基酯反应的步骤基本上在不存在外源性溶剂时进行；和/或(b)将N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯与3，4_ 二烷氧基-3-环丁烯-1，2- 二酮反应的步骤在非质子溶剂中进行。
2.权利要求1的方法，其中将1，3_二氨基丙烷与乙烯基膦酸二烷基酯反应的步骤在基本上无溶剂的反应混合物中进行；和将N- (3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯与3，4- 二烷氧基-3-环丁烯-1，2- 二酮反应的步骤在非质子溶剂中进行。
3.权利要求1的方法，其中将1，3_二氨基丙烷与乙烯基膦酸二烷基酯反应的步骤在基本上不存在外源性溶剂的反应混合物中进行。
4.权利要求1的方法，其中将N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯与3，4-二烷氧基-3-环丁烯-1，2- 二酮反应的步骤在非质子溶剂中进行。
5.权利要求1至4中任一项的方法，其中将1，3-二氨基丙烷与乙烯基膦酸二烷基酯反应的步骤包括在存在过量1，3-二氨基丙烷时反应。
6.权利要求5的方法，其中在N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯形成之后，该方法还包括通过共沸蒸馏除去过量的1，3_ 二氨基丙烷。
7.权利要求1至6中任一项的方法，其中所述非质子溶剂为乙酸正丁酯，乙酸异丁酯， 乙酸甲酯，乙酸乙酯，甲苯，乙腈或其组合。
8.权利要求1至6中任一项的方法，其中所述非质子溶剂为乙酸乙酯。
9.权利要求1至8中任一项的方法，其中所述[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环 [5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯从液相中沉淀出来。
10.权利要求9的方法，其中所述液相被冷却至低于约15°C。
11.权利要求9或10的方法，其中该方法还包括从液相中过滤[2-(8，9-二氧代-2， 6- 二氮杂双环[5. 2. 0]壬-1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯。
12.权利要求1至11中任一项的方法，其中所述水解步骤包括将[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯与三甲基氯硅烷 (TMS-Cl)、三甲基溴硅烷(TMS-Br)或三甲基碘硅烷(TMS-I)接触。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述水解步骤在乙腈或二氯甲烷中进行。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中在反应介质与水接触后所述[2-(8，9_二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸在该反应介质中形成，其中所述[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸从该反应介质中沉淀出来。
15.权利要求14的方法，其中首先将反应介质中的水加热至50°C以上，然后将终止的该反应介质冷却至15°C以下。
16.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述乙烯基膦酸二烷基酯为乙烯基膦酸二乙酯；所述N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯为N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二乙酯；和所述[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯为[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二乙酯。
17.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述乙烯基膦酸二烷基酯为乙烯基膦酸二甲酯；所述N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯为N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二甲酯；和所述[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯为[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二甲酯。
18.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述3，4-二烷氧基-3-环丁烯-1，2- 二酮为 3,4- 二乙氧基-3-环丁烯-1，2- 二酮。
19.N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯的制备方法，其包括将1，3_ 二氨基丙烷与乙烯基膦酸二烷基酯在基本上不存在外源性溶剂的反应混合物中反应，生成N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯。
20.权利要求19的方法，其中将1，3_二氨基丙烷与乙烯基膦酸二烷基酯反应的步骤包括在存在过量1，3-二氨基丙烷时反应。
21.权利要求20的方法，其中N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯形成之后，该方法还包括通过共沸蒸馏除去过量的1，3-二氨基丙烷。
22.权利要求19-21中任一项的方法，其中 所述乙烯基膦酸二烷基酯为乙烯基膦酸二甲酯；和所述N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯为N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二甲酯。
23.权利要求19-21中任一项的方法，其中所述乙烯基膦酸二烷基酯为乙烯基膦酸二乙酯；和所述N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯为N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二乙酯。
24.[2- (8,9- 二氧代-2，6- 二氮杂双环[5. 2. 0]壬-1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯的制备方法，其包括将N- (3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯与3，4- 二烷氧基-3-环丁烯-1，2- 二酮在非质子溶剂中反应，生成[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5. 2. 0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯。
25.权利要求M的方法，其中非质子溶剂为乙酸正丁酯，乙酸异丁酯，乙酸乙酯，乙酸甲酯，甲苯，乙腈或其组合。
26.权利要求M或权利要求25的方法，其中所述[2-(8，9-二氧代-2，6- 二氮杂双环 [5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯从液相中沉淀出来。
27.权利要求沈的方法，其中所述液相被冷却至低于约15°C。
28.权利要求沈或27的方法，其中该方法还包括从液相中过滤[2-(8，9-二氧代-2， 6-二氮杂双环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯。
29.权利要求M至28中任一项的方法，其中所述N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯为N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二甲酯；和所述[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯为[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二甲酯。
30.权利要求M至28中任一项的方法，其中所述N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯为N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二乙酯；和所述[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯为[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二乙酯。
31.权利要求M至30中任一项的方法，其中所述3，4-二烷氧基-3-环丁烯-1，2- 二酮为3，4- 二乙氧基-3-环丁烯-1，2- 二酮。
32.[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸的制备方法，其包括将[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯在非质子溶剂中水解，生成[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5. 2.0] 壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸。
33.权利要求32的方法，其中所述[2-(8，9_二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0] 壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯通过包括将N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二烷基酯与3，4- 二烷氧基-3-环丁烯-1，2- 二酮反应生成[2- (8,9- 二氧代-2，6- 二氮杂双环[5. 2. 0]壬-1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯的方法制备。
34.权利要求33的方法，其中所述3，4-二烷氧基-3-环丁烯_1，2_ 二酮为3，4- 二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮。
35.权利要求32至34中任一项的方法，其中所述水解步骤包括将[2-(8，9-二氧代-2， 6-二氮杂双环[5. 2. 0]壬-1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯与三甲基溴硅烷(TMS-Br) 接触。
36.权利要求32-35中任一项的方法，其中所述非质子溶剂为乙腈或二氯甲烷。
37.权利要求32-36中任一项的方法，其中所述[2-(8，9_二氧代-2，6-二氮杂双环 [5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸在反应介质中形成，且该方法还包括将反应介质与水接触，其中所述[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬_1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸从反应介质中沉淀出来。
38.权利要求37的方法，其中首先将反应介质中的水为加热至50°C以上，然后将终止的反应介质冷却至15°C以下。
39.权利要求32-38中任一项的方法，其中所述[2-(8，9_二氧代-2，6-二氮杂双环 [5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯为[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环 [5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二甲酯。
40.权利要求32-38中任一项的方法，其中所述[2-(8，9_二氧代-2，6-二氮杂双环 [5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯为[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环 [5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二乙酯。
41.权利要求1-40中任一项的方法，其中任何方法步骤均在极性溶剂或非极性溶剂中进行。
42.权利要求1-41中任一项的方法，其中任何方法步骤均在25°C及以上的温度进行； 或包括加入一种或多种试剂，其选自以下碱、酸、溶剂、氢化剂、还原剂、氧化剂及催化剂。
43.权利要求1-42中任一项的方法，其中任何方法步骤均包括纯化步骤，其至少包括以下步骤之一过滤、萃取、色谱法、研磨或重结晶。
44.权利要求1-43中任一项的方法，其中任何方法步骤均包括分析步骤，其包括液相色谱(LC)、质谱(MS)、液相色谱/质谱(LC/MS)、气相色谱(GC)、气相色谱/质谱(GC/MS)、 核磁共振(NMR)、薄层色谱(TLC)、熔点(MP)分析、旋光度(OR)或元素分析。
45.通过权利要求1-44中任一项的方法制备的化合物。
全文摘要
本发明涉及[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸(培净福太)的制备方法。
文档编号C07F9/40GK102356087SQ201080011943
公开日2012年2月15日 申请日期2010年3月19日 优先权日2009年3月19日
发明者G.A.米拉格利亚, J.帕特尔, L.博雷洛, M.J.奥尼尔, R.诺拉托, S.撒皮恩扎, T.G.卡伦 申请人:惠氏有限责任公司