专利名称：6-(6-nh-取代的三唑并哒嗪硫基)苯并噻唑和苯并咪唑的衍生物、其制备方法、其作为药 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的6-(6-取代的三唑并哒嗪硫基)苯并噻唑和6-(6-NH-取代的三唑并哒嗪硫基)苯并咪唑衍生物、它们的制备方法、获得的新的中间体、它们作为药物的用途、含有它们的药物组合物以及所述6-(6-取代的三唑并哒嗪硫基)苯并噻唑和 6-(6-NH-取代的三唑并哒嗪硫基)苯并咪唑衍生物的新用途。本发明更特别地涉及通过调节蛋白(特别是激酶)活性而具有抗癌活性的新的 6- (6-取代的三唑并哒嗪硫基)苯并噻唑和6- (6-NH-取代的三唑并哒嗪硫基)苯并咪唑衍生物。
背景技术：
迄今为止，大多数用于化疗的可商购化合物是细胞毒素剂，其具有副作用和患者耐受性的主要问题。如果使用的药物选择性地作用于癌细胞，而把健康细胞排除在外，这些影响可以得到限制。用于限制化疗的副作用的一种解决方法因此可以包括使用作用于代谢途径或者这些途径的组成要素(其主要在癌细胞中表达，并且其在健康细胞中少量表达或者不表达)的药物。蛋白激酶是一类催化蛋白的特定残基(如酪氨酸、丝氨酸或者苏氨酸残基)的羟基磷酸化作用的酶。这种磷酸化作用可以大大地改变蛋白质的功能因此蛋白激酶在调节多种细胞过程(特别地包括代谢、细胞增殖、细胞粘附和游动(motility)、细胞分化或者细胞存活)中起重要作用，某些蛋白激酶在细胞周期事件的引发、发展和完成中起着主要作用。在各种其中涉及蛋白激酶活性的细胞功能中，某些过程表示用于治疗某些疾病具有吸引力的靶标。举例来说，特别地可以提到血管发生和细胞周期的控制以及细胞增殖的控制，其中蛋白激酶可以起重要作用。这些过程特别地对于实体瘤的生长以及其它疾病是关键的特别地抑制这种激酶的分子能够限制不希望的细胞增殖，诸如在癌症中观察到的那些，并且可以在预防、调节或者治疗神经变性疾病(诸如阿尔茨海默病或者神经元凋亡) 中起作用。
发明内容
本发明的一个主题为对蛋白激酶具有抑制效果的新的衍生物。因此，本发明的产物可以特别地用于预防或者治疗可通过抑制蛋白激酶进行调节的疾病。本发明的产物特别地通过调节激酶的活性显示出抗癌活性。在寻求对其活性进行调节的激酶中，MET以及MET蛋白的突变体是优选的。本发明还涉及所述衍生物在制备用于人类治疗的药物中的用途。因此，本发明的一个主题为提供通过特别地作用于激酶而具有抗癌活性的化合物。在寻求对其活性进行调节的激酶中，MET是优选的。
在下文的药理学部分中，在生物化学测试中和对于细胞系，显示出本发明的产物因此特别地抑制MET的自磷酸化活性和其生长依赖于MET或者其突变体形式的细胞的增殖。MET，或者肝细胞生长因子受体，是具有酪氨酸激酶活性的受体，其特别由上皮和内皮细胞表达。HGF(肝细胞生长因子)被描述为MET的特异性配体。HGF由间充质细胞分泌并且活化MET受体，其发生同型二聚化(homodimerizes)。因此，受体在催化区域Y1230、 Y1234和Y1235的酪氨酸上自磷酸化。用HGF刺激MET诱导细胞增殖、扩散(或者分散)和游动性，抗凋亡性、侵害和血管发生。据发现，MET和HGF在许多人类肿瘤和多种癌症中过表达。还发现MET在胃肿瘤和恶性胶质瘤中被扩增。MET基因的许多点突变还在肿瘤中，特别地在激酶结构域中，以及在近膜结构域和SEMA结构域中得到描述。过表达、扩增或者突变引起受体的组成性激活以及其功能的失调。本发明因此特别地涉及MET蛋白激酶和它的突变体的新的抑制剂，其可以用于抗增殖和抗转移治疗，特别地在肿瘤学中。本发明还涉及MET蛋白激酶和它的突变体的新的抑制剂，其可以用于抗血管发生的治疗，特别地在肿瘤学中。本发明的一个主题为式(I)的产物
权利要求
1.式(I)的产物
2.权利要求1的式(I)的产物，其中=表示单键或者双键； Rb表示氢原子或者氟原子；Ra表示-NH-Rc基团，其中Rc表示任选取代的杂环烷基； X表示S、SO或者SO2, A表示NH或者S ；W表示氢原子；烷基，其任选取代有烷氧基、杂环烷基或者NR3R4 ；或者W表示COR基团， 其中R表示-环烷基或者烷基，它们任选取代有NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或者杂环烷基， 上述基团本身为任选取代的；-烷氧基，其任选取代有NR3R4、烷氧基、羟基或者杂环烷基；或R表示0-苯基或者 O-(CH2)n-苯基，所述苯基为任选取代的且η表示1至4的整数；-或者NR1R2基团，其中Rl和R2是这样的R1和R2中的一个表示氢原子、环烷基或者烷基且Rl和R2中的另一个表示氢原子、环烷基或者烷基，所述环烷基或者烷基任选取代有选自下述的一个或者多个可为相同或者不同的基团羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、 NR3R4和任选取代的苯基；或者，Rl和R2与它们所连接的氮原子一起形成含有3至10个环成员且任选含有一个或者多个选自0、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，该环状基团包括它可能含有的NH为任选取代的；其中R3和R4可为相同或者不同的，表示氢原子或者烷基、环烷基、杂芳基或者苯基，所述基团为任选取代的；或者，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成含有3至10个环成员且任选含有一个或者多个选自0、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，该环状基团包括它可能含有的NH为任选取代的；所有上面定义的环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基和苯基以及Rl和R2与它们所连接的氮原子或者R3和R4与它们所连接的氮原子形成的环状基团任选取代有选自下述的一个或者多个基团滷素原子、羟基、氧代、烷氧基、-0-C0-R5、NH2、NH烷基和N(烷基)2，以及烷基、 环烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、CO-苯基、杂芳基和S-杂芳基，使得在这些后面的基团中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选取代有选自下述的一个或者多个基团卤素原子和以下基团羟基、氧代、含有1至4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2，R5表示含有至多6个碳原子的烷基或者环烷基；所述式(I)的产物为任意可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式， 以及所述式(I)的产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
3.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，其中二、Ra、Rb和X具有前述其它权利要求中任一项定义的意义，且A表示NH或者S ；W表示氢原子；烷基，其任选取代有烷氧基、杂环烷基或者NR3R4 ；或者W表示COR基团， 其中R表示-环烷基或者烷基，它们任选取代有NR3R4、烷氧基、羟基、苯基或者杂环烷基，上述基团本身为任选取代的；-烷氧基，其任选取代有NR3R4、烷氧基、羟基或者杂环烷基；或R表示0-苯基或者 O-(CH2)n-苯基，其中苯基为任选取代的且η表示1至4的整数；-或者NR1R2基团，其中Rl和R2是这样的R1和R2中的一个表示氢原子或者烷基且 Rl和R2中的另一个表示氢原子、环烷基或者烷基，所述环烷基或者烷基任选取代有烷氧基、杂环烷基或者NR3R4基团；或者，Rl和R2与它们所连接的氮原子一起形成含有3至10 个环成员且任选含有一个或者多个选自0、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，该环状基团包括它可能含有的NH为任选取代的；其中NR3R4是这样的R3和R4可为相同或者不同的，表示氢原子或者烷基；或者，R3和 R4与它们所连接的氮原子一起形成含有3至10个环成员且任选含有一个或者多个选自0、 S、N和NH的其它杂原子的环状基团，该环状基团包括它可能含有的NH为任选取代的；所有上面定义的环烷基、杂环烷基和苯基以及Rl和R2与它们所连接的氮原子或者R3 和R4与它们所连接的氮原子形成的环状基团任选取代有选自下述的一个或者多个基团 卤素原子、羟基、烷氧基、NH2, NH烷基和N(烷基)2，以及烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基和杂芳基，使得在这些后面的基团中，所述烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选取代有选自下述的一个或者多个基团卤素原子和以下基团羟基、含有1至4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N (烷基)2 ；所述式(I)的产物为任意可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式， 以及所述式(I)的产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
4.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，其中=、Ra、Rb和X具有前述其它权利要求中任一项定义的意义，且 A表示NH或者S ；W表示氢原子；烷基，其任选取代有杂环烷基或者NR3R4基团；或者W表示COR基团，其中R表示-环烷基或者烷基，它们任选取代有NR3R4或者烷氧基； -0-苯基或者O-(CH2)n-苯基，其中苯基为任选取代的且η表示1至2的整数； -或者NR1R2基团，其中Rl和R2是这样的R1和R2中的一个表示氢原子、环烷基或者烷基且Rl和R2中的另一个表示氢原子、烷基，所述环烷基或者烷基任选取代有杂环基或者 NR3R4基团；或者，Rl和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或者多个选自0、 S、N和NH的其它杂原子的环状基团，该环状基团包括它可能含有的NH为任选取代的；其中NR3R4是这样的R3和R4可为相同或者不同的，表示氢原子或者烷基；或者，R3和 R4与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或者多个选自0、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，该环状基团包括它可能含有的NH为任选取代的；所有上面定义的环烷基、杂环基和苯基以及Rl和R2与它们所连接的氮原子或者R3和 R4与它们所连接的氮原子形成的环状基团任选取代有选自下述的一个或者多个基团卤素原子、羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2，以及烷基和苯基，在后面的基团中，所述烷基和苯基本身任选取代有选自下述的一个或者多个基团卤素原子和以下基团羟基、含有1至4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2, NH烷基和N(烷基)2 ；所述式(I)的产物为任意可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式， 以及所述式(I)的产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
5.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，其中A表示NH，所述取代基=、Ra、Rb、X 和W选自所有前述其它权利要求中任一项针对这些基团定义的意义，所述式(I)的产物为任意可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)的产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
6.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，其中A表示S，所述取代基=、Ra、Rb、X 和W选自所有前述其它权利要求中任一项针对这些基团定义的意义，所述式(I)的产物为任意可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)的产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
7.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，对应于式(Ia)或者(Ib)
8.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，其中二表示双键，对应于式(I”)的产物
9.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，其中二表示双键，对应于式(I”a)的产
10.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，其中二表示双键，对应于式(I”b)的产
11.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，其中二表示单键或者双键；Ra表示任选取代的-NH-杂环烷基； Rb表示氢原子； X表不S ； A表示S ；W表示氢原子；或者COR基团，其中R表示 -环烷基或者烷基，它们任选取代有NR3R4基团或者烷氧基；-或者NR1R2基团，其中Rl和R2是这样的R1和R2中的一个表示氢原子且Rl和R2 中的另一个表示任选取代有杂环烷基的烷基；其中NR3R4是这样的R3和R4可为相同或者不同的，表示氢原子或者烷基； 所有上面定义的杂环烷基任选取代有选自下述的一个或者多个基团卤素原子、羟基、 氧代、烷氧基、NH2, NH烷基和N(烷基)2以及烷基和苯基，所述烷基和苯基本身任选取代有选自下述的一个或者多个基团卤素原子和以下基团羟基、氧代、含有1至4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N (烷基)2 ；所述式(I)的产物为任意可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式， 以及所述式(I)的产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
12.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，对应于下式-3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪-6-胺-N-(6-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3_b]哒嗪_3_基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺-N-(6-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3_b]哒嗪_3_基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)[1，2，4]三唑并 [4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲-3-甲氧基-N-(6-U6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}_1，3-苯并噻唑-2-基)丙酰胺-N2，N2—二甲基-N-(6-116-(四氢-2H-吡喃 _4_ 基氨基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}_1，3-苯并噻唑-2-基)甘氨酰胺以及所述式(I)的产物与药用无机和有机酸或者与药用无机和有机碱的加成盐。
13.制备前述其它权利要求中任一项的式(I)的产物的方法。
14.制备前述其它权利要求中任一项的式(I)的产物的方法，其中A表示NH。
15.制备前述其它权利要求中任一项的式(I)的产物的方法，其中A表示S。
16.作为药物的权利要求1至12中任一项的式⑴的产物，以及所述式⑴的产物与药用无机和有机酸或者与药用无机和有机碱的加成盐。
17.作为药物的权利要求12的式(I)的产物，以及所述式(I)的产物与药用无机和有机酸或者与药用无机和有机碱的加成盐。
18.药物组合物，其含有至少一种权利要求1至12中任一项的式(I)的产物或者这种产物的药用盐或者这种产物的前药作为活性成分，以及药用载体。
19.权利要求1至12中任一项的式(I)的产物或者这些产物的药用盐在制备用于抑制 MET蛋白激酶及其突变体形式的活性的药物中的用途。
20.权利要求19的用途，其中所述蛋白激酶是在细胞培养物中。
21.权利要求19或者20的用途，其中所述蛋白激酶是在哺乳动物中。
22.权利要求1至12中任一项的式(I)的产物在制备用于治疗或者预防选自下述的疾病的药物中的用途血管增殖病症、纤维变性疾病、“肾小球系膜”细胞增殖病症、代谢障碍、变态反应、哮喘、血栓形成、神经系统疾病、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、 肌肉变性和癌症。
23.权利要求1至23中任一项的式(I)的产物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
24.权利要求23的用途，用于治疗实体瘤或者液体瘤。
25.权利要求23或者M的用途，用于治疗耐细胞毒素剂的癌症。
26.权利要求23至M中一项或者多项的用途，用于治疗原发肿瘤和/或者转移，特别用于治疗在胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和肺癌(NSCLC和SCLC)、恶性胶质瘤、甲状腺癌、膀胱癌或者乳腺癌中，在黑素瘤、淋巴或者骨髓造血肿瘤中、在肉瘤中、在脑、 喉或者淋巴系统癌症、骨癌和胰腺癌中的原发肿瘤和/或者转移。
27.权利要求1至12中任一项的式(I)的产物在制备用于癌症化疗的药物中的用途。
28.权利要求1至12中任一项的式(I)的产物在制备以单独或者结合方式用于癌症化疗的药物中的用途。
29.权利要求1至12中任一项的式(I)的产物，其用作激酶抑制剂。
30.权利要求1至12中任一项的式(I)的产物，其用作MET抑制剂。
31.作为新工业产品的式M1、M2、M3和N的合成中间体
全文摘要
本发明涉及可用作药物特别是作为MET抑制剂的新的式(I)的产物，其中(II)为单键或者双键；Rb为氢或者氟原子；Ra为NH-Rc基团，其中Rc为任选取代的杂环烷基、芳基、杂芳基或者烷基环烷基；X为S、SO或者SO2；A为NH或者S；W为H、烷基或者COR，其中R为环烷基、烷基、烷氧基、O-苯基、O-(CH2)n-苯基(其中n＝1至4)或者NR1R2，其中R1为H或者烷基且R2为H、环烷基或者烷基，或者R1、R2与N一起形成任选含有O、S、N和/或者NH的环，所有所述基团为任选取代的；其中所述产物可为任意的异构体或者盐形式。
文档编号C07D487/04GK102369192SQ201080015591
公开日2012年3月7日 申请日期2010年2月4日 优先权日2009年2月6日
发明者A.乌戈里尼, C.内梅切克, E.巴克, S.温茨勒 申请人:赛诺菲