专利名称：自分泌运动因子抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为自分泌运动因子抑制剂的化合物和所述化合物在治疗和/或预防生理和/或病理状况中的用途，所述状况由溶血磷脂酸水平升高和/或自分泌运动因子的活化引起、介导和/或传播，尤其是不同的癌症。
现有技术自分泌运动因子(ATX)是对卵巢癌患者腹水和血浆中溶血磷脂酸(LPA)水平的升高显然负有责任的酶(Xu等人，Clinical Cancer Researchl995，1 :1223 ;Xu等人， Biochem. J. 1995,309 :933)，因为其将溶血磷脂胆碱(LPC)转化为LPA(Tokumura等人， J. Biol. Chem. 2002，277 :39436 ；Umezu-Gozo 等人，J. Biol. Chem. 2002，158 :227)。LPA是细胞内脂类介质，其影响多种生物和生化过程，例如平滑肌收缩、血小板聚集和细胞凋亡(Tigyi 等人，Prog. Lipid Res. 2003,42 :498 ；Mills 等人，Nat. Rev. Cancer 2003,3 582 ；Lynch等人，Prost. Lipid Med. 2001,64 :33)。此外，还可在来自早期和晚期卵巢癌患者的血浆和腹水中发现浓度升高的LPA。LPA已显示能促进肿瘤细胞增殖、生存、转移和对相邻组织的侵入(其可导致转移灶的形成)(Xu等人，Clinical Cancer Research 1995，1 :1223 ；Xu等人，Biochem. J. 1995， 309:933)。这些生物学和病理生物学过程由LPA活化G蛋白偶联受体而开启(Contos等人，Mol. Pharm. 2000,58 :1188)。LPA水平升高、改变的受体表达和改变的LPA响应可导致卵巢癌的起始、进展和成形。此外LPA也可能与前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、头颈癌、肠癌和甲状腺癌有关。由于这些原因，在治疗肿瘤患者过程中降低LPA水平是合乎需要的。这可通过抑制参与LPA生物合成的酶而实现，所述酶例如是自分泌运动因子(ATX，Sano等，2002， J. Biol. Chem.第 277 卷，第 21197 页和 Aoki 等，2003，J. Biol. Chem.第 277 卷，第 48737 页)。ATX属于核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶家族(Goding等人，Immunol. Rev. 1998， 161 :11)，代表了抗肿瘤治疗的一个重要起点(Mills等人，Nat. Rev. Cancer 2003,3 582 ； Goto等人，J. Cell. Biochem. 2004,92 :1115)，因为它在肿瘤中表达升高并且引起肿瘤细胞增殖及侵入相邻组织，其可导致转移灶的形成(Nam等人，2000，Oncogene，卷19kite Ml)。此外，ATX与其它抗血管生成因子一起导致血管生成期间的血管形成(Nam等人， Cancer Res. 2001，61 :6938)。血管生成是肿瘤生长中的重要过程，其保证了肿瘤的营养供应。由于这一原因，抑制血管生成是癌症和肿瘤治疗中的重要起点，通过它可使肿瘤饥饿 (Folkman, Nature Reviews Drug Discovery2007,6 :273-286)。诱变研究表明ATX的PDE结构域在产生LPA中的必要功能。虽然该PDE结构域与其他已知的PDE基本上不具有同源性，但认为是可通过NCE制药的。
在本文中，当与伤口愈合有关的LPA通过另一种途径产生时，预期ATX的抑制不会产生严重的不良反应。由于ATX是一个相对较新的靶点，关于蛋白形成、体内和体外试验的临床数据量相对有限。尚未描述过靶点依赖的细胞模型，但LPA本身是ATX体内和体外抑制的良好生物标记物。还没有结构信息或参照化合物。Peng 等人(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2007,17 :1634-1640)描述了能够抑制自分泌运动因子的化合物。在该文中描述的化合物是脂质类似物，其与本发明的化合物不具有任何结构相似性。其他现有技术文件如下DE 19834751涉及作为凝血酶抑制剂、抗凝血剂或中间体的杂双环取代的(杂)芳族脒类或腈类。该专利申请未提及自分泌运动因子的抑制。WO 99/24035公开了作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的苯并噻唑羧酰胺。该专利申请未提及自分泌运动因子的抑制。WO 2002/102380描述了作为因子)(a抑制剂的单环或双环碳环和杂环。该专利申请未提及自分泌运动因子的抑制。WO 2003/097615涉及诸如糖尿病性神经病变的纤维增殖性疾病的治疗，包括鉴定选择性结合转化生长因子β激酶受体的非肽类小分子，并将该分子施用给个体。该专利申请未提及自分泌运动因子的抑制。US 2003/0139431涉及喹唑啉和喹啉-胍衍生物在治疗欲望性尿失禁、疼痛、记忆障碍、内分泌障碍、精神病行为、糖尿病、高血压和胃肠道障碍中的用途。该专利申请未提及自分泌运动因子的抑制。WO 2004/099192描述了杂环取代的羧酸，其可用于治疗代谢障碍。该专利申请未提及自分泌运动因子的抑制。WO 2005/003100涉及喹唑啉衍生物在治疗微管蛋白抑制剂介导的疾病中的用途， 所述疾病例如癌症、自身免疫病、自身免疫淋巴细胞增生综合症、炎症和病毒感染。该专利申请未提及自分泌运动因子的抑制。WO 2005/023761涉及可用于治疗类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎的细胞因子抑制剂。该专利申请未提及自分泌运动因子的抑制。WO 2006/062972公开了作为凝血连锁的丝氨酸蛋白酶的选择性抑制剂的杂环化
合物，可用于治疗动脉心血管血栓性障碍、血栓障碍、不稳定心绞痛和急性冠状动脉综合症。该专利申请未提及自分泌运动因子的抑制。WO 2006/066879涉及作为电压门控钾通道调节剂的苯并杂环化合物。该专利申请未提及自分泌运动因子的抑制。WO 2006/07 涉及作为PDE抑制剂、尤其是PDElO抑制剂的杂芳族喹啉化合物。
这些化合物可用于治疗中枢神经系统障碍，例如精神障碍、焦虑症、运动失调、心境障碍和神经变性障碍。该专利申请未提及自分泌运动因子的抑制。WO 2006/074147描述了作为caspase-3级联活化剂的4-芳基氨基-喹唑啉，可用于治疗癌症、自身免疫病、自身免疫淋巴细胞增生综合症、滑膜细胞增生、炎症和病毒感染。 该专利申请未提及自分泌运动因子的抑制。
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WO 2006/099379公开了作为β分泌酶抑制剂的苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑衍生物。该专利申请未提及自分泌运动因子的抑制。WO 2006/108107涉及作为类固醇激素核受体调节剂的二芳基胺衍生物，其可用于治疗低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化和肥胖。该专利申请未提及自分泌运动因子的抑制。WO 2007/030582涉及作为钾通道1功能抑制剂的烷基胺化合物，其可用于治疗心
律失常、心房颤动、心房扑动、室上性心律失常、胃肠道障碍、食管炎和哮喘。该专利申请未提及自分泌运动因子的抑制。WO 2007/076034描述了作为丙型肝炎病毒复制抑制剂的稠合双环芳烃化合物，其可用于治疗丙型肝炎或其他病毒感染。该专利申请未提及自分泌运动因子的抑制。WO 2007/110868公开了具有多巴胺受体、优选D4受体拮抗活性和/或PDE5抑制活性的新杂环化合物。这些化合物可用于治疗性欲下降、性高潮障碍和勃起障碍。该专利申请未提及自分泌运动因子的抑制。WO 2008/038051涉及用于治疗炎症或免疫性疾病、例如囊性纤维化的杂环化合物，该专利申请未提及自分泌运动因子的抑制。WO 2008/038053涉及作为电压依赖的钾通道抑制剂的杂环化合物。该专利申请未提及自分泌运动因子的抑制。WO 2008/060621涉及作为趋化因子受体拮抗剂的氨基吡咯烷。该专利申请未提及自分泌运动因子的抑制。WO 2008/091580涉及用于控制由真菌病原体引起的植物病的杀菌酰胺。该专利申请未提及自分泌运动因子的抑制。本申请中对任何参考文献的引用不表示该参考文献是本申请相关的现有技术。
发明内容
本发明的目的是提供新的自分泌运动因子抑制剂。在一方面，令人惊讶的，通过提供式(I)的化合物，本发明的目的得以解决
权利要求
1.式⑴的化合物
2.权利要求1所述的式(I)化合物，其中
3.权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中 W1J2 —起独立的构成 “-N = N-、-C (O)-O-，，；Y1 独立的选自 “-C (0) -、-N(RlO) -C (0) -、-C (0) -N(Rl 1) -、-OC (0)-、单键”； ZJilJ立的是“0”;B独立的选自“4-氯-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基硫基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-氯-4-三氟甲氧基-苯基、3，5-双-三氟甲基-苯基、4-异丙基苯基、4-叔丁基-苯基、3，5- 二氯-苯基、4-氯-2-氟-苯基、3-氯-苯基、 2-氟-5-三氟甲基-苯基、3-氯-4-三氟甲基-苯基、3，4- 二氯-苯基、2，5- 二氯-苯基、 2-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-硝基-苯基、4-溴-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、 4-氟-苯基、3-溴-4-氟-苯基、6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基”；RU R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、RlU R12、R13、R14、R15 各自独立的选自“氢、 烷基、甲基、异丙基、叔丁基、卤素、-F、-Br、-Cl、-CN、-CF3> -SF3> -OF3> _0_ 烷基、-0-甲基、-NO2、-S (O)2-甲基”；V独立的选自“氢、烷基、甲基、异丙基、叔丁基、卤素、-F、-Br、-C1、_CN、-CF3、-SF3、-0H、 -ο-烷基、-ο-甲基、-NO2、-S (O)2-甲基”； η独立的是0、1或2 ；及其生理上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体，包括它们所有比例的混合物。
4.化合物，其选自下列
5.权利要求1-4任一项的化合物作为自分泌运动因子抑制剂的用途。
6.制备如权利要求1-4任一项所述的式(I)化合物的方法，包括下列步骤 (a)将式(II)的化合物，
7.包含至少一种权利要求1-4任一项所述的化合物的药物。
8.包含至少一种权利要求1-4任一项所述的化合物的药物，其用于治疗和/或预防生理和/或病理状况，所述状况由溶血磷脂酸水平的升高和/或自分泌运动因子的活化引起、 介导和/或传播。
9.包含至少一种权利要求1-4任一项所述的化合物的药物，其用于治疗和/或预防选自以下的生理和/或病理状况癌症、肿瘤、恶性肿瘤、良性肿瘤、实体瘤、肉瘤、癌、过度增殖性病症、类癌瘤、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、脑瘤、来源于脑和/或神经系统和/或脑膜的肿瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、前列腺癌、结缔组织肿瘤、软组织肉瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤、头部肿瘤、颈部肿瘤、喉癌、食管癌、甲状腺癌、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、胸腺瘤、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、支气管癌、乳腺癌、乳房癌、肠癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、妇科肿瘤、卵巢肿瘤、子宫癌、宫颈癌、子宫颈癌、子宫体癌、子宫体癌、子宫内膜癌、膀胱癌、泌尿生殖道癌、膀胱癌、皮肤癌、上皮肿瘤、 鳞状上皮癌、基底细胞癌、spinaliomas、黑素瘤、眼内黑素瘤、白血病、单核细胞白血病、慢性白血病、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴性白血病、急性白血病、急性粒细胞白血病、急性淋巴性白血病、淋巴瘤、血管发生、动脉硬化、眼部疾病、脉络膜新生血管化、糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、创伤愈合和/或移植排斥。
10.权利要求7-9任一项的药物，其中所述药物还包括至少一种其他药理学活性物质。
11.权利要求7-9任一项的药物，其中所述药物在使用至少一种其他药理学活性物质治疗之前和/或同时和/或之后应用。
12.药物组合物，包含治疗有效量的至少一种权利要求1-4任一项所述的化合物。
13.权利要求13所述的药物组合物，还包括至少一种其他化合物，所述其他化合物选自生理上可接受的赋形剂、辅料、佐剂、稀释剂、载体和/或除权利要求1-4任一项所述化合物以外的额外的药理学活性物质。
14.药盒，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1-4任一项所述化合物和/或至少一种权利要求12-13任一项所述药物组合物和治疗有效量的至少一种除权利要求1-4任一项所述化合物以外的其他药理学活性物质。
全文摘要
本发明涉及作为自分泌运动因子抑制剂的式(I)化合物以及所述化合物在治疗和/或预防生理和/或病理状况中的用途，所述状况由溶血磷脂酸水平升高和/或自分泌运动因子的活化引起、介导和/或传播，尤其是不同的癌症。
文档编号C07D401/12GK102369195SQ201080015468
公开日2012年3月7日 申请日期2010年3月9日 优先权日2009年4月2日
发明者K·席曼, M·舒尔茨, W·施特勒 申请人:默克专利有限公司