专利名称：抗病毒的杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明提供了式I的非核苷化合物以及其某些衍生物，它们是RNA依赖性RNA病毒聚合酶抑制剂。这些化合物可用于治疗RNA依赖性RNA病毒感染。它们尤其可用作丙型肝炎病毒(HCV) NS5B聚合酶的抑制剂，用作HCV复制的抑制剂，以及用于丙型肝炎感染的治疗。
背景技术：
丙型肝炎病毒是慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人，J. Hepatol. 2000 32: 98-112)。感染了 HCV的患者有恶化为肝硬化以及随后的肝细胞癌的风险，因此，HCV是肝移植的主要适应症。已经将HCV分类为黄病毒科(Flaviviridae)的成员，其中所述黄病毒科包括黄病毒属(flaviviruses)、癌疫病毒属(pestiviruses)禾口月干炎病毒属(hapaceiviruses)， 其中所述肝炎病毒属包括丙型肝炎病毒(Rice，C. Μ.，Flaviviridae :The viruses and their replication. ((Fields Virology》，编辑B. N. Fields，D. M. Knipe 禾口 P. M. Howley， Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,Pa.，第 30 章，931-959，1996)。HCV 为包含有大约9. 4kb正义单链RNA基因组的包膜病毒。病毒基因组由5’非翻译区(UTR)、编码大约3011个氨基酸的多蛋白前体的长开放阅读框和短的3' UTR组成。HCV的遗传分析鉴定出六个DNA序列趋异超过30%的主要基因型。已经区分了 30个以上的亚型。在美国，大约70%的感染个体具有Ia和Ib型感染。在亚洲，Ib型是最普遍的亚型(X. Forns 和 J. Bukh，Clinics in Liver Disease 1999 3 :693_716 ;J. Bukh 等人，Semin. Liv.Dis. 1995 15:41-63)。不幸地是，1型感染比2型或3型基因型感染更加耐受治疗(N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev.，2000 13 :223_235)。病毒的结构蛋白包括核壳体核心蛋白(C)和两种包膜糖蛋白El和E2。HCV也编码两种蛋白酶由NS2-NS3区域编码的锌依赖性金属蛋白酶和NS3区域中编码的丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶对于前体多蛋白的特定区域切割成为成熟肽是必需的。非结构蛋白5羧基端的一半NSSB包含RNA依赖性RNA聚合酶。剩余的非结构蛋白NS4A和NS4B的功能以及NSSA(非结构蛋白5氨基端的一半)的功能依然未知。认为大多数由HCV RNA基因组编码的非结构蛋白与RNA复制有关。目前，仅有有限数量经批准的疗法可以用来治疗HCV感染。下列文献综述了用来治疗HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的新的以及现有的治疗方法R. G. Gish, Sem. Liver. Dis,199919 5 ；Di Besceglie, A.M.禾口 Bacon, B. R. , Scientific American, 1999 年 10 月1999 80-85 ；G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis.20033 (3) :247_253 ; P. Hoffmann 等人，Recent patent on experimental therapy for Hepatitis C Virus infection(1999-2002), Exp.Opin. Ther. Patents 2003 13(11) 1707-1723 ；M. P. Walker 等人，Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8) 1269-1280 ；S. -L. Tan ^A, Hepatitis C Therapeutics Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 20021 :867_881 ； J. Z. Wu 禾口 Ζ· Hong，Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. -Infect. Dis. 2003 3(3) :207_219o利巴韦林(1- ((2R，3R，4S，5R) _3，4- 二羟基_5_羟基羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-1Η-[1，2，4]三唑-3-甲酸酰胺；Virazole )是合成的、非干扰素诱导的、 广谱的抗病毒核苷类似物。利巴韦林是合成的、非干扰素诱导的、广谱的抗病毒核苷类似物。利巴韦林具有体外抵抗几种DNA和RNA病毒、包括黄病毒科的活性(Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118 :S104_S114)。虽然在单一疗法中，利巴韦林将40%患者的血清氨基转移酶水平降低至正常水平，但其不能降低HCV-RNA的血清水平。利巴韦林也表现出显著毒性，且已知诱导贫血。维拉米定(Viramidine)是在肝细胞中被腺苷脱氨酶转变为利巴韦林的利巴韦林前体药物(J. Z. ffu, Antivir. Chem. Chemother. 200617(1) :33_9)。干扰素(IFN)可以用来治疗慢性肝炎已经将近十年。IFN是免疫细胞应答病毒感染产生的糖蛋白。公认干扰素有两种不同类型1型包括几种干扰素α和一种干扰素β， 2型包括干扰素Y。1型干扰素主要由受感染细胞产生，且保护临近细胞免于重新感染。 IFN抑制许多病毒、包括HCV的病毒复制，且当其单独用来治疗丙型肝炎感染时，IFN将血清 HCV-RNA抑制至不能检测的水平。此外，IFN常态化血清氨基转移酶的水平。不幸地是，IFN 的效果是短期的。停止治疗将导致70%的复发率，且只有10-15%呈现持久的、具有正常血清丙氨酸转移酶水平的病毒学反应(Davis，Luke-Bakaar，见上文)。早期IFN疗法的一个限制是从血液中迅速清除蛋白质。IFN与聚乙二醇(PEG)的化学衍生作用产生具有显著改进的药物代谢动力学性质的蛋白质。PEGASYS .是干扰素α -2a 和40KD分枝的单甲氧基PEG的缀合物，而PE G-INTRON⑧是干扰素α -2b和12KD单甲氧基 PEG 的缀合物(B. A. Luxon 等人，Clin. Therap. 2002 24(9) 1363-1383 ；A. Kozlowski 和 J. M. Harris, J. Control. Release 2001 72:217—224)。用利巴韦林和干扰素-联合治疗HCV是当前对HCV的最佳疗法。联合利巴韦林和 PEG-IFN(见下文)在54-56%的1型HCV患者中产生持久的病毒反应(SVR)。对于2型和 3型HCV，SVR接近80% (Walker，见上文)。不幸地是，联合疗法也产生副作用，这给临床提出了挑战。抑郁、感冒样症和皮肤反应伴随着皮下施用的IFN-α，而溶血性贫血则伴随着利巴韦林的持续治疗。现在，已经鉴定出许多进行抗HCV疗法的药物研发的潜在分子靶点，其中包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NSSB聚合酶。RNA依赖性RNA聚合酶对于单链、正义的RNA基因组复制是绝对必需的。这种酶已经引起药用化学家的极大兴趣。核苷抑制剂可以作为链终止剂或者作为干扰核苷酸与聚合酶结合的竞争性抑制剂起作用。为了起链终止剂的作用，核苷类似物必须由体内细胞摄入，并在体内转变为其三磷酸盐形式来作为底物竞争聚合酶核苷酸结合位点。这种向三磷酸盐的转变通常由向任意核苷传递另外结构限制的细胞激酶介导。此外，这种对于磷酸化的需求将对核苷作为HCV复制抑制剂的直接评估限制在基于细胞的测定(J.A. Martin等人，美国专利 No. 6，846，810 ；C. Pierra 等人，J. Med. Chem. 200649 (22) :6614_6620 ； J. W. Tomassini 等人， Antimicrob. Agents and Chemother. 200549(5) 2050 ;J. L. Clark 等人,J. Med. Chem. 200548(17) 2005)。本发明的化合物及其异构形式和可药用盐，当彼此以及与其它生物学活性剂组合使用时，可用于治疗病毒感染、特别是丙型肝炎感染。以及宿主中的疾病，所述其它生物学活性剂包括但不限于干扰素、聚乙二醇化干扰素、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、小的干扰RNA化合物、反义化合物、核苷酸类似物、核苷类似物、免疫球蛋白、免疫调节剂、保肝药、抗炎药、抗生素、抗病毒药物和抗感染化合物。此类组合疗法也可以包括同时或按顺序提供本发明化合物和其它药用剂或增效剂，例如利巴韦林及相关化合物、金刚烷胺及相关化合物、各种干扰素例如干扰素- α、干扰素- β、干扰素-Y等，以及干扰素的替代形式例如聚乙二醇化干扰素。利巴韦林和干扰素的其它组合产品可以作为附加的组合疗法与至少一种本发明化合物施用。干扰素α、以及干扰素β、Υ、τ和ω的其他形式目前处在用于治疗HCV的临床开发中。例如，InterMune 的 INFERGEN (干扰素 alphacon-1)、Viragen 的 0MNIFER0N (天然干扰素)、Human Genome Sciences 的 ALBUFERON 、Ares-Serono 的 REBIF (干扰素 β-la)、BioMedicine 的 ω 干扰素、Amarillo Biosciences 的口服 α 干扰素以及 InterMune的干扰素Y、干扰素τ和干扰素Y-Ib处于开发中。HCV聚合酶抑制剂是药物研发的另一个靶点，正在研发的化合物包括R-1626、 R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554 (Pfizer)、VCH-759 (Virochem)、GS-9190 (Gilead)、 A-837093 禾口 A-848837 (Abbot)、MK-3281 (Merck)、GSK949614 禾口 GSK625433 (Glaxo)、 ANA598(Anadys)、VBY 708 (ViroBay)。HCV NS3蛋白酶抑制剂也已经被确认为可以有效地用于治疗HCV。处于临床试验中的蛋白酶抑制剂包括 VX-950 (Telaprevir，Vertex)、SCH503034 (Broceprevir, Schering)、 TMC435350 (Tibotec/Medivir)和 ITMN-191 (Intermune)。正处于研发早期阶段的其它蛋白酶抑制剂包括 MK7009 (Merck)、BMS-790052 (Bristol Myers Squibb)、VBY-376 (Virobay)、 IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766Phenomix)。正在研究的抗-HCV疗法的其它靶点包括抑制RNA与NS5b结合的亲环蛋白抑制剂一硝唑尼特(nitazoxanide) Xelgosivir(Migenix)( 一种α -葡萄糖苷酶_1抑制剂)、 半胱天冬酶抑制剂、Toll样受体激动剂和免疫刺激剂如Zadaxin(SciClone)。发明概述目前尚无丙型肝炎病毒(HCV)的预防疗法，目前批准的疗法(只能针对HCV)是有限的。新的药物化合物的设计和研发是必不可少的。本发明提供了根据式I的化合物或其可药用盐，其中
权利要求
1.根据式I的化合物或其可药用盐，
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是Α-Ι,Χ1和X2—起是氧代，虚线代表双键，R3是氢且R5是氢或CV6烷氧基。
3.根据权利要求2的化合物，其中(i)R4a、R4lPR4c;是甲基，或(U)R4IPR4b—起是C2 亚烷基且R4。是甲基，或(iii)R5或R3之一和R4a—起为CH2-O或(CH2)2，并与它们所连接的原子一起形成2，3- 二氢苯并呋喃或茚满，且R4b和R4c;为甲基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R6是在6-位取代的甲基磺酰氨基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1是A-l，R3是氢，X1和X2是氢且R5是氢或C^6烷氧基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1是A-2，X1和X2—起是氧代，虚线代表双键，R3是氢，且R5是氢或CV6烷氧基。
7.根据权利要求6的化合物，其中(i)R4a、R4lPR4c;是甲基，或(U)R4IPR4b—起是C2 亚烷基且R4。是甲基，或(iii)R5或R3之一和R4a—起为CH2-O或(CH2)2，并与它们所连接的原子一起形成2，3- 二氢苯并呋喃或茚满，且R4b和R4c;为甲基。
8.根据权利要求7的化合物，其中R6是在7-位取代的甲基磺酰氨基。
9.根据权利要求1的化合物，其中R1是A-2，X1和X2是氢，R3是氢且R5是氢或C^6烷氧基。
10.根据权利要求1的化合物，其中R1是A-3，虚线代表双键，R3是氢和R5是氢或CV6烷氧基。
11.根据权利要求10的化合物，其中(i)R4aHPR4c;是甲基，或(U)R4IPR4b—起是 C2亚烷基和R4。是甲基，或(iii)R5或R3之一和R4a—起为CH2-O或(CH2)2，并与它们所连接的原子一起形成2，3- 二氢苯并呋喃或茚满，且R4b和R4c;为甲基。
12.根据权利要求11的化合物，其中R6是在7-位取代的甲基磺酰氨基。
13.根据权利要求1的化合物，其中R1是A-4，R3是氢且R5是氢或CV6烷氧基。
14.根据权利要求13的化合物，其中(i)R4a、R4lPR4c;是甲基，或(U)R4IPR4b—起是 C2亚烷基且R4。是甲基，或(iii)R5或R3之一和R4a—起为CH2-O或(CH2)2，并与它们所连接的原子一起形成2，3- 二氢苯并呋喃或茚满，且R4b和R4c;为甲基。
15.根据权利要求14的化合物，其中R6是在7-位取代的甲基磺酰氨基。
16.根据权利要求1的化合物，其选自N-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯基]_4_氧代-4H-色烯-6-基]-甲磺酰胺、N- {2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯基]-4H-色烯-6-基]-甲磺酰胺、N- {2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯基]-苯并二氢吡喃-6-基]-甲磺酰胺、N-{3-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-氧代-IH-异色烯-7-基}-甲磺酰胺、N-{3-[3-叔丁基-5-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-氧代-IH-异色烯-7-基}-甲磺酰胺、N- {3- [3-叔丁基-5- (5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-1-氧代-IH-异色烯-7-基}-甲磺酰胺、3-[3-叔丁基-4-甲氧基-5- (1-氧代-IH-异色烯-3-基)-苯基]-IH-吡啶-2-酮、 N-{3-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲氧基-2-氧代_1，2_ 二氢-吡啶-3-基)-苯基]"I"氧代-IH-异色烯-7-基}-甲磺酰胺、N-{3-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-氧代_异苯并二氢吡喃-7-基}-甲磺酰胺、N- {3- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-1，2- 二氢-吡啶_3_基)-苯基]-异苯并二氢吡喃-7-基}_甲磺酰胺、N-{3-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-7-基}-甲磺酰胺、N- {3- [3- (1- 二氟甲基-环丙基)-5- (5-氟-2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)_2_甲氧基-苯基]-1-氧代-IH-异色烯-7-基}-甲磺酰胺、3-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯基]-2H-异喹啉-1-酮，和N-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-苯基]-4-氧代-3，4- 二氢-喹唑啉-6-基]-甲磺酰胺；或其可药用盐。
17.用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
18.权利要求17的方法，还包括共施用至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制 HCV复制的抗病毒剂。
19.根据权利要求1的化合物用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的用途。
20.权利要求19的用途，其中根据权利要求1的化合物与至少一种免疫系统调节剂和 /或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂组合。
21.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。
22.根据权利要求21的用途，其中根据权利要求1的化合物与至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂的组合用于制备用于治疗丙型肝炎病毒(HCV) 的药物。
23.组合物，其包含与至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合的根据权利要求1的化合物。
24.根据权利要求1至22中任一项的本发明。
全文摘要
具有式I的化合物其中R1、R2、R3b、R4a、R4b、R4c如上文所定义，该化合物是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂。还公开了用于治疗HCV感染和抑制HCV复制的组合物和方法。
文档编号C07D401/10GK102448548SQ201080021974
公开日2012年5月9日 申请日期2010年5月17日 优先权日2009年5月20日
发明者A·S-T·卢伊, E·钦, F·X·塔拉马斯, J·李 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司