专利名称：甲基乙二醛清除化合物及其用于预防和治疗疼痛和/或痛觉过敏的用途的制作方法
甲基乙二醛清除化合物及其用于预防和治疗疼痛和/或痛
觉过敏的用途本发明涉及抑制或拮抗甲基乙二醛(MG)和/或其他活性羰基类物质(reactive carbonyl species, RCS)结合包含精氨酸或赖氨酸的蛋白质，优选地包含精氨酸或赖氨酸的细胞蛋白质，如钠离子通道，例如钠离子通道Na(V) 1.8的化合物。优选的清除化合物是包含若干或多个氨基酸序列基序Gly-Glu-X-Pro (GEXP)重复的肽，其中X是Arg或Lys，及其药物组合物。本发明还涉及作为甲基乙二醛和/或相关活性羰基类物质(RCS)的清除剂或拮抗剂的化合物的用途。本发明还涉及所述化合物用于预防和/或治疗疼痛、痛觉过敏和疼痛相关疾病，特别是由甲基乙二醛和/或相关活性羰基类物质(RCS)引起的或与其相关的疼痛和/或痛觉过敏的用途。
背景技术：
甲基乙二醛(MG)，又称丙酮醛或2-氧代-丙醛(CH3-CO-CH=O)是丙酮酸的醛形式。其具有2个羰基，所以其是二羰基化合物。在生物中，甲基乙二醛是作为若干代谢途径的副产物形成。MG可从苏氨酸分解代谢的中间体3-氨基丙酮以及通过脂过氧化作用产生。然而， 最重要的来源是糖酵解，其中甲基乙二醛从糖酵解的2个中间体磷酸甘油醛和磷酸二羟基丙酮的非酶促磷酸消除中产生。因为甲基乙二醛是高度有毒的，身体产生了若干解毒机制。 这些解毒机制之一是乙二醛酶系统。甲基乙二醛与谷胱甘肽反应生成半硫缩醛。其被乙二醛酶I (GLO-I)转化为S-D-乳酰-谷胱甘肽，和然后被乙二醛酶II (GLO-II)进一步代谢为D-乳酸。仍然不知道为什么产生甲基乙二醛，但一些文章指出，甲基乙二醛涉及晚期糖化终产物(AGE)的形成。实际上，已证明甲基乙二醛是最重要的糖化剂(形成AGE)。在此过程中，甲基乙二醛与蛋白质的赖氨酸和精氨酸残基的游离氨基反应，生成AGE (见
图1)。其他糖化剂包括还原糖，例如葡萄糖、半乳糖、阿洛糖和核糖。甲基乙二醛和相关活性羰基类物质(RCS)的形成与糖酵解的速率和糖酵解中间体的存在紧密相关。因此，在糖酵解流量提高和对糖酵解的依赖提高以获得能量的情况下，甲基乙二醛和RCS形成的速率也随之提高。在糖尿病患者的案例中已显示了这种情况，其中例如肾病、神经病和视网膜病的并发症已与晚期糖化终产物(AGE)细胞水平的提高相关。尽管糖尿病是主要的研究领域，目前新出现的新证据显示，RCS，特别是甲基乙二醛在多种疾病的发展和严重性中发挥的关键作用。表权利要求
1.一种化合物，其抑制甲基乙二醛(MG)和/或活性羰基类物质(RCS)结合包含精氨酸或赖氨酸的蛋白质，优选地包含精氨酸或赖氨酸的细胞蛋白质，如钠离子通道，例如钠粒子通道 Na (ν) 1.8。
2.根据权利要求1的化合物，其是肽，包含如下GEXP基序 [Gly -Glu-X- ProJn其中X是Arg或Lys并且η至少是2。
3.权利要求2的肽，其中η的范围是2^ η ^ 100，优选地η是10。
4.根据权利要求2或3的肽，其中所述肽构成左手螺旋。
5.根据权利要求2至4中任一项的肽，其具有8至500个氨基酸的长度，优选8至50 个氨基酸的长度。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中所述化合物包含标签、标记物、接头和 /或药物。
7.根据权利要求2至6中任一项的肽N，-[标签]m -接头-[Gly - Glu- X - ProJn - C， 其中X 是 Arg 或 Lys, m至少是1， η至少是2， N’表示N-端，和 C，表示C-端。
8.根据权利要求2至7中任一项的肽， 其包含标签，优选Hi s标签，其中m= 1， 接头，优选多聚甘氨酸接头， 包含GEXP基序，其中X=Arg的和η=10 更优选地，其包含SEQ ID NO. 2的氨基酸序列。
9.根据前述权利要求中任一项的化合物，其还包含N-端和/或C-端修饰，优选地其包含N-和/或C-端的乙酰化和/或酰胺化。
10.根据权利要求2至9中任一项的肽，其中所述氨基酸序列包含修饰的氨基酸、非天然氨基酸或肽模拟物。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其用于医学。
12.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其作为甲基乙二醛和/或活性羰基类物质(RCS)的清除剂。
13.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其作为甲基乙二醛结合包含精氨酸或赖氨酸的蛋白质的拮抗剂，所述包含精氨酸的蛋白质优选包含精氨酸的细胞蛋白质，如钠离子通道，例如钠粒子通道Na(V) 1. 8。
14.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其用于预防和/或治疗疼痛和/或痛觉过敏，特别是由甲基乙二醛和/或活性羰基类物质(RCS)引起的或与其相关的疼痛和/或痛觉过敏。
15.根据权利要求14的化合物，其中所述待预防和/或治疗的疼痛和/或痛觉过敏与疾病相关和/或在疾病中出现，其中所述疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、白内障、慢性肾衰竭以及慢性和急性尿毒症、囊性纤维化、路易体痴呆、糖尿病及其并发症(如肾病、神经病和视网膜病)、缺血再灌注、先兆子痫、牛皮癣、类风湿性关节炎和幼年型慢性关节炎、重度脓毒症、系统性淀粉样变性、帕金森病、疼痛性肠病、化疗引起的疼痛、严重肢体缺血、高血压、骨痛、肿瘤痛。
16.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至10中任一项的化合物，优选至少一种根据权利要求2至10 中任一项的肽，任选地药学上可接受的载体和/或赋形剂。
17.一种鉴定化合物方法，所述化合物影响疼痛和/或痛觉过敏，特别是由甲基乙二醛和/或活性羰基类物质(RCS)引起的或与其相关的疼痛和/或痛觉过敏，所述方法包括(a)提供待筛选的化合物，(b)提供根据权利要求1至10中任一项的化合物，(c)测定(a)的待筛选的化合物对疼痛和/或痛觉过敏的产生和/或发展的影响。
18.—种在根据权利要求17的方法中鉴定的化合物。
全文摘要
本发明涉及抑制或拮抗甲基乙二醛(MG)和/或其他活性羰基类物质(RCS)结合包含精氨酸或赖氨酸的蛋白质，优选地包含精氨酸或赖氨酸的细胞蛋白质，如钠离子通道，例如钠粒子通道Na(v)1.8的化合物。优选的清除化合物是包含若干或多个氨基酸序列基序Gly-Glu-X-Pro(GEXP)重复的肽，其中X是Arg或Lys，及其药物组合物。本发明还涉及作为甲基乙二醛和/或相关活性羰基类物质(RCS)的清除剂或拮抗剂的化合物的用途。本发明还涉及所述化合物在预防和/或治疗疼痛、痛觉过敏和疼痛相关疾病，特别是由甲基乙二醛和/或相关活性羰基类物质(RCS)引起的或与其相关的疼痛和/或痛觉过敏中的用途。
文档编号C07K14/00GK102448981SQ201080023673
公开日2012年5月9日 申请日期2010年5月26日 优先权日2009年5月29日
发明者比尔豪斯 A., 纳夫罗特 P., 弗莱明 T. 申请人:海德堡吕布莱希特-卡尔斯大学