专利名称：艾曲波帕和艾曲波帕盐的多晶型物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及艾曲波帕和艾曲波帕乙醇胺盐的多晶型物、这些多晶型物的制备和含有它们的药用组合物。
背景技术：
艾曲波帕，(Z)_3' -(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-IH-吡唑-4(5H)_亚基)胼基)-2'-羟基联苯-3-羧酸是具有以下化学结构的化合物
权利要求
1.艾曲波帕晶型I，其特征在于选自以下的数据粉末XRD图案的峰在4.0，7. 3，7. 7， 12. 1和16. 1° 2 θ 士0.2° 2 θ ；如
图1中所示的PXRD图案；固态13C WR波谱的峰在166. 9， 155. 4，134. 1，125. 7和111. 8士0. 2ppm ；如图35中所示的固态13C NMR波谱；和它们的任何组合。
2.根据权利要求1的晶状艾曲波帕，其特征还在于选自以下的数据粉末XRD图案的峰在8. 8，14. 6，17. 6，24. 3和26. 8° 2 θ 士0. 2° 2 θ ；如图2中所示的DSC差示热分析图； 固态13C NMR波谱的峰在141. 4，130. 4，119. 8和117. 8士0. 2ppm ；和它们的任何组合。
3.根据权利要求1的晶状艾曲波帕，其中的晶状艾曲波帕是无水的。
4.根据权利要求1的艾曲波帕晶型I，其特征在于，粉末XRD图案的峰在4.0,7. 3,7. 7， 12. 1 和 16. 1° 2 θ 士0. 2° 2 θ。
5.艾曲波帕晶型III，其特征在于选自以下的数据粉末XRD图案的峰在9.2，11. 2， 12.2和14.0° 2Θ 士 0.2° 2 θ ；如图3中所示的PXRD图案；固态13C匪R波谱的峰在170. 6， 128. 7，124. 2和113. 8士0. 2ppm ；如图36中所示的固态13C NMR波谱；和它们的任何组合。
6.根据权利要求5的晶状艾曲波帕，其特征还在于选自以下的数据粉末XRD图案的峰在5.3，16. 1，22. 4和24. 3° 2 θ 士0. 2° 2 θ ;如图4中所示的DSC差示热分析图；固态 13C NMR波谱的峰在155. 0，141. 0，136. 6和133. 6士0. 2ppm ；和它们的任何组合。
7.根据权利要求5的艾曲波帕晶型III，其特征在于，粉末XRD图案的峰在9.2，11. 2，.12.2 和 14.0° 2 θ 士0.2° 2Θ。
8.艾曲波帕晶型V的特征在于选自以下的数据粉末XRD图案的峰在5.9，8. 2，10. 5和 12.5° 2 θ 士0.2° 2 θ ；如图7中所示的PXRD图案；固态13C匪R波谱的峰在142. 0，131. 6， 114. 9和67. 8士0. 2ppm ；如图37中所示的固态13C匪R波谱；和它们的任何组合。
9.根据权利要求8的晶状艾曲波帕，其特征还在于选自以下的数据粉末XRD图案的峰在5. 3，9. 2，14. 0，23. 5和25. 0° 2 θ 士0. 2° 2 θ ；如图8中所示的DSC差示热分析图； 固态13C NMR波谱的峰在171. 9，155. 4，136. 3和121. 3士0. 2ppm ；和它们的任何组合。
10.根据权利要求8的艾曲波帕晶型V，其特征在于粉末XRD图案的峰在5.9,8. 2，10. 5 和 12. 5° 2 θ 士0. 2° 2 θ。
11.艾曲波帕晶型XVI，其特征在于选自以下的数据粉末XRD图案的峰在7.1,9.5,.13.9，21. 2和25. 5° 2 θ 士0. 2° 2 θ ；如图20中所示的PXRD图案；固态13C NMR波谱的峰在168. 7，156. 7，127. 6和112. 8士0. 2ppm ；如图38中所示的固态13C NMR波谱；和它们的任何组合。
12.根据权利要求11的晶状艾曲波帕，其特征在于选自以下的数据粉末XRD图案的峰在5.9，11.2，15.4，17.4和26.2° 2 θ 士0. 2° 2 θ ；如图21中所示的DSC差示热分析图； 固态13C NMR波谱的峰在146. 4，140. 7，136. 3和117. 3士0. 2ppm ；和它们的任何组合。
13.根据权利要求11的艾曲波帕晶型XVI，其特征在于粉末XRD图案的峰在7.1,9. 5， 13. 9,21. 2 和 25. 5° 2 θ 士0. 2° 2 θ。
14.根据权利要求1、5、8或11中任一项的晶型，其用于制备艾曲波帕乙醇胺盐。
15.根据权利要求1、5、8或11的晶型用于制备艾曲波帕乙醇胺盐的用途。
16.一种制备艾曲波帕乙醇胺盐的方法，其包括制备根据权利要求1、5、8或11的晶状艾曲波帕的任何一种或组合并将其转化为艾曲波帕乙醇胺盐。
17.根据权利要求1或8中任一项的艾曲波帕晶型，其用于制备总纯度至少约99%的艾曲波帕或艾曲波帕乙醇胺盐。
18.根据权利要求1或8中任一项的艾曲波帕晶型，其用于制备具有以下任一杂质的艾曲波帕或艾曲波帕乙醇胺盐如经HPLC测定的约0. 01 % -约0. 1 %的量的3 ‘ - (2- (1- (3， 4- 二甲基苯基)-3-甲基-5-氧-IH-吡唑-4 (5H)-亚基)胼基)_2 ‘-羟基联苯_3_羧酸 (Z)-甲基酯和(Z) -3' - (2-(1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-IH-吡唑-4 (5H)-亚基)胼基)_2'-羟基联苯-3-甲酰胺。
19.一种包含根据权利要求1、5、8或11中任一项的艾曲波帕晶型和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
20.根据权利要求1、5、8或11中任一项的艾曲波帕晶型，其用作药物制剂。
21.权利要求1、5、8或11中任一项的多晶型物用于制备药物的用途。
22.艾曲波帕双乙醇胺晶型II，其特征在于选自以下的数据粉末XRD图案的峰在 9. 3，11. 8，13. 2 和 17. 7° 2 θ 士0. 2° 2 θ ；如图 24 中所示的 PXRD 图案；固态 13C WR 波谱的峰在174. 9，147. 1，135. 4和58. 7士0. 2ppm ；如图39中所示的固态13C匪R波谱；和它们的任何组合。
23.权利要求22的晶状艾曲波帕双乙醇胺盐，其特征还在于选自以下的数据粉末XRD 图案的峰在8.1，15.2，22.6和26.1° 2 θ 士0. 2° 2 θ ;如图25中所示的DSC差示热分析图；固态13C NMR波谱的峰在156. 7，130. 4，126. 4和113. 9士0. 2ppm ；和它们的任何组合。
24.一种包含根据权利要求22的艾曲波帕双乙醇胺盐晶型和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
25.根据权利要求22的艾曲波帕双乙醇胺盐晶型，其用作药物制剂。
26.根据权利要求22的艾曲波帕双乙醇胺晶型II，其特征在于粉末XRD图案的峰在 9. 3，11. 8，13. 2 和 17. 7° 2 θ 士0. 2° 2Θ。
27.权利要求22的双乙醇胺盐晶型在药物制备中的用途。
全文摘要
已经得到艾曲波帕和艾曲波帕乙醇胺盐的新的多晶型物并对其进行了特征鉴定。这些多晶型物和含有它们的药用组合物用于，例如，治疗导致血小板减少的疾病。
文档编号C07D231/46GK102448942SQ201080024917
公开日2012年5月9日 申请日期2010年4月1日 优先权日2009年4月1日
发明者E·莱克西克, H·塞里克, I·Z·安托纳克, T·芒多弗, Z·M·萨马德齐克 申请人:普利瓦赫尔瓦茨卡有限公司