专利名称：吡喃酮和吡啶酮衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及显示帽依赖性内切核酸酶抑制活性的新型抗流感药物的合成中间体即吡喃酮衍生物和吡啶酮衍生物、它们的制备方法、以及它们的使用方法。
背景技术：
流感是由于流感病毒的感染而引起的急性呼吸道感染。在日本，每个冬季有数百万人的类流感患者的报告，流感伴随着高罹患率和死亡率。在婴幼儿、老年人等高风险人群中是特别重要的疾病，老年人中，肺炎并发率高，老年人占了因流感而死亡的人数的大多数。公知的抗流感药物是抑制病毒的脱壳过程的盐酸金刚烷胺(Symmetrel，商品名 金刚烷胺(Amantadine))或盐酸金刚乙胺(Flumadine，商品名金刚乙胺(Rimantadine))、 抑制病毒自细胞中出芽·释放的神经氨酸酶抑制剂即奥塞米韦(Oseltamivir，商品名达菲(Tamiflu))或扎那米韦(Zanamivir，商品名瑞乐沙(Relenza))。但是，出于对耐药株的出现或副作用的问题、以及病原性或致死性高的新型流感病毒的世界性大流行等的担心， 人们希望开发出新型机理的抗流感药物。来自流感病毒的酶即帽依赖性内切核酸酶是病毒增殖所必须的，且具有宿主所不具有的病毒特异性酶活性，因此适合作为抗流感药物的靶。帽依赖性内切核酸酶的活性是 以宿主mRNA前体为底物、生成包含帽结构的9 13个碱基(帽结构的碱基不包含在该数目中)的片段。该片段发挥病毒RNA聚合酶的引物的功能，用于编码病毒蛋白的mRNA的合成。即，可以认为抑制帽依赖性内切核酸酶的物质是通过抑制病毒mRNA的合成来抑制病毒蛋白的合成，结果抑制病毒增殖。已报道的抑制帽依赖性内切核酸酶的物质有氟他胺(fIutimide，专利文献1以及非专利文献1和2、或4-取代2，4-二氧代丁酸(非专利文献3 幻等，但尚未在临床上作为抗流感药物使用。专利文献2 11和非专利文献6中记载了与显示帽依赖性内切核酸酶抑制活性的新型抗流感药物具有类似结构的化合物以及它们的制法。另外，非专利文献7 9中公开了吡喃酮衍生物和吡啶酮衍生物。现有技术文献专利文献专利文献1 :GB第2观0435号说明书专利文献2 国际公开第2007/049675号小册子专利文献3 国际公开第2006/088173号小册子专利文献4 国际公开第2006/066414号小册子专利文献5 国际公开第2005/092099号小册子专利文献6 国际公开第2005/087766号小册子专利文献7 国际公开第2005/016927号小册子专利文献8 国际公开第2004/0M078号小册子
专利文献9 国际公开第2006/116764号小册子专利文献10 国际公开第2006/030807号小册子专利文献11 日本国特许公开公报2006-342115号非专利文献非专利文献1 Jetrahedron Lett 1995，36 (12)，2005非专利文献2 :Tetrahedron Lett 1995，36 (12)，20093 =Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Dec. 1994,2827-2837 页4 =Antimicrobial Agents And Chemotherapy, May 1996,1304-1307 页非专利文献5 : J. Med. Chem. 2003，46，1153-1164非专利文献 6 :Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 17(2007)5595-5599非专利文献 7 Journal of Organic Chemistry 1960，25，1052—1053 页非专利文献8 :Tetrahedron Lett 1981，22 (23)，2207非专利文献 9 Journal of Organic Chemistry 1991，56，4963—4967 页
发明内容
发明所要解决的课题本发明的目的在于提供新型的抗流感药物的合成中间体即新型的吡喃酮衍生物和吡啶酮衍生物、它们的制备方法、以及它们的使用方法。具体来说，可高效率地制备可用作抗流感药物的式(I)、式(II)或式(III)所例示的化合物等
权利要求
1.式(X4)表示的化合物或其盐的制备方法
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于将步骤B和步骤C连续进行。
3.式(XA4)表示的化合物或其盐的制备方法
4.式(Χ；Y)或式(ΧΑ；Y)表示的化合物或其盐的制备方法
5.式(X4)或式(XA4)表示的化合物或其盐的制备方法
6.式(X4’)或式(XA4’ )表示的化合物或其盐的制备方法
7.式(X4)或式(XA4)表示的化合物或其盐的制备方法
8.权利要求1、2、3、4或6所述的制备方法，其中，式、\1、表示的化合物是通过使式 (Xl)表示的化合物与式(Vl)表示的化合物反应而获得的化合物，
9.权利要求1、2、3、4或6所述的制备方法，其中，式、\1、表示的化合物是通过使式 (ZD表示的化合物与式m表示的化合物反应而获得的化合物，
10.式(x;3)表示的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物
11.式(X4)表示的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物
12.式(X4’)表示的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物
13.式(ID)表示的化合物或其溶剂合物的晶体，其中，在粉末X射线衍射谱中， 在衍射角 ΟΘ):7·9° 士 0·2°、10·0° 士 0·2°、11·5° 士0. 2 °、20· O ° 士 0. 2 °、 23.4° 士0.2° 和 34. 0° 士0. 2° 具有峰，
14.式QD)表示的化合物或其溶剂合物的晶体，其中，在粉末X射线衍射谱中，衍射角 (2 θ ):17.6° 士0.2° ,25. 2° 士0. 2° ,26. 4° 士0. 2° 和 28.1° 士0. 2° 具有峰，
15.式(9C’)表示的化合物或其溶剂合物的晶体，其中，在粉末X射线衍射谱中，衍射角 U Θ) :14.2° 士 0.2°、16.0° 士 0.2°、22· 0° 士 0. 2°、22· 2° 士 0. 2°、24· 4° 士 0. 2° 和25.9° 士0.2°具有峰，
16.权利要求13所述的晶体，其特征在于该晶体具有与
图1实质上一致的粉末X射线衍射谱。
17.权利要求14所述的晶体，其特征在于该晶体具有与图2实质上一致的粉末X射线衍射谱。
18.权利要求15所述的晶体，其特征在于该晶体具有与图3实质上一致的粉末X射线衍射谱。
全文摘要
本发明提供新型的抗流感药物的合成中间体即吡喃酮衍生物和吡啶酮衍生物、它们的制备方法、以及它们的使用方法。
文档编号C07D309/32GK102482219SQ20108002379
公开日2012年5月30日 申请日期2010年3月26日 优先权日2009年3月26日
发明者冈本和也, 桝井盛泰, 秋山俊行, 隅野幸仁 申请人:盐野义制药株式会社