专利名称：一种适合工业化生产奥替拉西钾的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及复方药物替吉奥胶囊成分之一奥替拉西钾的制备方法。
背景技术：
奥替拉西钾是口服抗癌复方药物替吉奥胶囊中的三种活性药物之一，替吉奥胶囊是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，主要由替加氟和2种生化调节剂吉莫斯特、奥替拉西钾组成，其中替加氟具有优良的口服生物利用度，能在体内转化为5-氟尿嘧啶；吉莫斯特可抑制5-氟尿嘧啶的分解，使5-氟尿嘧啶在血浆和肿瘤组织中更长时间地保持稳定的血药浓度，从而增强抗肿瘤活性；奥替拉西钾可降低5-氟尿嘧啶在胃肠道的毒性及不良反应。两种生化调节剂共同发挥作用使患者体内能够得到较高的5-氟尿嘧啶血药浓度，提高了抗癌活性同时降低了药物的消化道毒性。奥替拉西钾本身没有抗肿瘤活性，也不作为药物单独使用，可选择性抑制胃肠道粘膜细胞中的催化酶-乳清酸磷酸核糖转移酶，从而抑制5-氟尿嘧啶磷酸化转变为5-氟尿嘧啶-5-单磷酸酯这样一个降解过程，因此可降低胃肠道毒性的发生，动物试验中发现， 在小肠中，5-氟尿嘧啶-5-单磷酸酯的产生与5-氟尿嘧啶进入RNA的能力降低70%，而肿瘤组织和骨髓中的5-氟尿嘧啶-5-单磷酸酯只降低了 0 20%。这可能是与其他组织或血浆相比，奥替拉西钾可大量在胃肠道中聚集所导致的。奥替拉西钾可竞争性抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，以及抑制胃肠道中5-氟尿嘧啶-5-单磷酸酯，使得胃肠道毒性大大降低。 此外，氧嗪酸钾还可降低胃肠道中5-氟尿嘧啶-5-单磷酸酯形成5-氟-2-脱氧尿苷-5单磷酸盐，因此可间接地维持替吉奥胶囊的活性，局部保护胃肠道，减少5-氟尿嘧啶引起的胃肠道毒性，如腹泻和便血等。奥替拉西钾化学名为1，2，3，4-四氢-2，4- 二氧-1，3，5-三
嗪-6-羧酸钾，亦称氧嗪酸钾，其结构式如下
权利要求
1.一种适合工业化生产奥替拉西钾的方法，该方法包含如下步骤1)粗品的制备将氢氧化钾溶解于水中，冷却至0 10°C，加入碘化钾，冷却至0 5°C，加入尿囊素，搅拌下缓慢滴加溴素，控制温度于1_5°C反应，滴加完毕后升温至20°C反应30 40h至反应完全，用酸调pH至6士0. 2，降温至0 5°C，搅拌析晶，抽滤，固体加水搅拌洗涤抽滤两次，抽滤，干燥得粗品；2)粗品的精制将奥替拉西钾粗品加入去离子水，缓慢加入氢氧化钾水溶液搅拌至澄清，过滤除去不溶物，搅拌下向滤液中滴加酸调PH至6士0. 2，析晶，过滤，固体加水搅拌洗涤抽滤两次，干燥得精制品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述尿囊素与氢氧化钾的摩尔比为1 9 11。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1)所述尿囊素与氢氧化钾的摩尔比为 1 10。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述尿囊素与溴素的摩尔比为 1 2 3。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述尿囊素与碘化钾的摩尔比为 1 0. 05 0. 08。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤1)所述尿囊素与碘化钾的摩尔比为1 0. 05ο
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)和2~)所述酸为醋酸、丙酸、盐酸、 硫酸任意一种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)和2、所述酸为醋酸。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)和2、所述干燥方法为50°C鼓风干燥。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤幻所述氢氧化钾水溶液的浓度为 50%。
全文摘要
本发明提供了一种适合工业化生产奥替拉西钾的制备方法，该方法反应步骤短，不使用产生不污染环境的气体的氧化剂，精制方法简单，减少了对人体有害的有机溶剂的使用，且节约了成本，总收率达到65％以上，适合工业化生产，且产品纯度达到99.8％以上，单个杂质含量小于0.1％，纯度和杂质均达到原料药质量标准，得到的是适合用于制备药物制剂的奥替拉西钾原料药。
文档编号C07D251/20GK102250025SQ20111013063
公开日2011年11月23日 申请日期2011年5月18日 优先权日2011年5月18日
发明者刘立力, 张广明, 李瑞远, 王先登 申请人:深圳万乐药业有限公司