专利名称：一种具有抗癌活性的单羟基二正癸基大黄素季铵盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类具有抗癌活性的大黄素衍生物及其制备方法。
背景技术：
大黄素(1，3，8-三羟基-6-甲基-9，10-蒽醌)是蓼科植物中含量较高的蒽醌化合物，广泛存在于大黄、虎杖、决明子和何首乌等中药中，具有多种生物活性.如抗感染、抗病毒、免疫抑制、保肝、抗肿瘤、抑制细胞增生、诱导细胞凋亡、阻止肿瘤的转移等，尤其具有较强的抗菌和抗肿瘤作用。但大黄素本身具有毒性高，生物活性不够好及生物活性机理不是很明确等缺点，大黄素目前还没有用于临床方面的报道。经过化学修饰的大黄素衍生物能表现出比大黄素更好的抗癌活性。因此对大黄素进行修饰改造是非常必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗癌活性的大黄素衍生物单羟基大黄素二正癸
基季铵盐。本发明的大黄素衍生物为单羟基大黄素二正癸基季铵盐，为两种物质组成的混和物，其中一种物质的结构式如式I所示，另一种物质的结构式中札、&表示的意义与式I中指代相反，即将式I中的Rpl相互替换成为另一种物质的结构式，其中 #代表阴离子，
权利要求
1. 一种具有抗癌活性的大黄素衍生物，其特征在于所述大黄素衍生物为单羟基大黄素二正癸基季铵盐，为两种物质组成的混和物，其中一种物质的结构式如式I所示，另一种物质的结构式中I^j2表示的意义与式I中指代相反，即将式I中的R1^2相互替换成为另一种物质的结构式,其中χθ代表阴离子，
2.根据权利要求1所述的具有抗癌活性的大黄素衍生物，其特征在于两种物质的摩尔比例为1 :1。
3.根据权利要求1所述的抗癌活性的大黄素衍生物，其特征在于式I中I^1表示-CH3, R2表示-H0
4.根据权利要求1所述的具有抗癌活性的大黄素衍生物，其特征在于fJ表示Br_。
5.一种如权利要求4所述的具有抗癌活性的大黄素衍生物的制备方法，其特征在于 所述方法包括以下步骤1)大黄素与硫酸二甲酯在K2CO3存在下反应，生成1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌；2)1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌与N-溴代丁二酰亚胺反应，生成1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌；3)1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌与氢溴酸反应，生成1-羟基_3，8- 二甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌和8-羟基-1，3- 二甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌的混和物；4)羟基-3，8-二甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌和8-羟基-1，3- 二甲氧基-6-溴甲基_9，10-蒽醌的混和物与N-甲基二癸基胺反应，合成单羟基大黄素二正癸基季铵盐。
6.根据权利要求5所述的具有抗癌活性的大黄素衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤如下(1)1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌的合成取1.6g大黄素溶解于100 200ml丙酮中，加入8 12g无水碳酸钾，加热至回流，在回流的状态下慢慢滴加4 8ml (CH3O)2SO2,回流16 Mh，冷却至室温，浓缩，加入40 IOOml水搅拌30min，抽滤，用丙酮洗涤，得到黄色粉末粗产品，硅胶柱层析分离得到含1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌的洗脱液，浓缩、干燥备用；(2)1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌的合成取0.8g 1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌，1.2 1.6g N-溴代丁二酰亚胺，0. 20 0. 3g过氧化苯甲酰和60 160ml 的CCl4加入三口烧瓶中，加热回流15 25h，冷却至室温，过滤，滤渣分别用CCl4,水和丙酮洗涤，再用硅胶柱层析分离得到含1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌的洗脱液，浓缩、干燥备用；(3)1-羟基-3，8-二甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌和8-羟基-1，3- 二甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌混和物的合成100mL三口烧瓶中加入沘0 800mg 1，3，8-三甲氧基-6溴甲基-蒽醌、30 50mL冰乙酸，室温下搅拌反应3小时；在氮气保护下滴加5 9mL 47% (重量比)氢溴酸水溶液，继续搅拌反应48 72 h ；反应物倒入200 300mL冰水中，搅拌后抽滤，滤渣烘干，用硅胶柱层析分离得到含1-羟基_3，8- 二甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌和8-羟基-1，3- 二甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌混和物的洗脱液，浓缩、干燥备用；(4)单羟基大黄素二正癸基季铵盐的合成100mL三口瓶中加入125 500mg步骤(3) 混和物的干燥产品、50 150mL氯仿和127. 9 468 mgN-甲基二癸基胺；在氮气保护下回流反应，用TLC跟踪反应进程，15 M h后反应结束；除去溶剂，浓缩物在硅胶层析柱上先用氯仿再用体积比为1 :1的氯仿-乙醇逐渐梯度洗脱，从最后的洗脱液中分离得到甲基二正癸基-[2-(4-羟基-5，7-二甲氧基-9，10-蒽醌基)甲基]溴化铵和甲基二正癸基-[2-(5-羟基-4，7-二甲氧基-9，10-蒽醌基)甲基]溴化铵的混和物，该混和物统称单羟基大黄素二正癸基季铵盐。
7.根据权利要求6所述的抗癌活性的大黄素衍生物的制备方法，其特征在于步骤 (1)、(2)所述硅胶柱层析的洗脱液为二氯甲烷；步骤(3)所述硅胶柱层析的洗脱液为氯仿。
8.—种如权利要求1-4中任一条所述的大黄素衍生物或由权利要求5-7中任一条所述制备方法制备的大黄素衍生物的应用，其特征在于所述大黄素衍生物用于制备治疗癌症疾病的药物。
9.根据权利要求8所述的大黄素衍生物的应用，其特征在于所述癌症包括肝癌 H印G2、胃癌BGC和胃癌AGS。
全文摘要
本发明涉及一种单羟基二正癸基大黄素季铵盐及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用。其制备方法是以大黄素为原料通过一系列合成反应制得。通过体外癌细胞抑制实验表明，本发明的单羟基大黄素二正癸基季铵盐可以有效杀死肝癌HepG2、胃癌BGC、胃癌AGS等癌细胞。
文档编号C07C221/00GK102249941SQ20111013528
公开日2011年11月23日 申请日期2011年5月24日 优先权日2011年5月24日
发明者杜华东, 王文峰, 邵敬伟 申请人:福州大学