专利名称：4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及口服抗凝药物利伐沙班化学合成关键中间体4- (4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用于合成4- (4-氨基苯基)-3-吗啉酮以及利伐沙班药物的用途。
背景技术：
利伐沙班，英文名Rivaroxaban，是拜耳公司开发的口服抗血栓药物，已于2008年 9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。在中国，2009 年6月18日利伐沙班正式上市销售，商品名为拜瑞妥。到目前为止，利伐沙班已经在加拿大、欧盟、南美、澳大利亚、中国等多个国家和地区获得注册批准。
权利要求
1. 一种合成4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(1)的中间体酰胺，其特征在于该中间体具有如下的结构式⑵
2.如权利要求1所述的中间体酰胺，其特征在于所述的中间体是2-氯-N-(4- (2-氯乙酰胺基)苯基)-N-(2-羟乙基)乙酰胺或2-(2-氯-N-(2-氯乙酰胺基)苯基)乙酰胺基)乙基2-氯乙酸酯。
3.—种如权利要求1或2所述的中间体酰胺的合成方法，其特征在于在有机溶剂中和-20 601下，2-(4-氨基苯基氨基)乙醇与氯乙酰氯，在碱存在下反应1 10小时；所述的2-(4-氨基苯基氨基)乙醇、氯乙酰氯和碱的摩尔比为1 2 5 2 10;所述的碱为有机碱或无机碱。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶；所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠；所述的有机溶剂可为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、苯、甲苯中一种或数种混合。
5.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的无机碱为LiOH、NaOH,或KOH；所述的季铵碱为四甲基氢氧化铵、三甲基苄基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵或三乙基苄基氢氧化铵；所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、苯、甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯啉酮、氯仿、1，2_ 二氯乙烷、四氯化碳中的一种或二到三种混合溶剂。
6.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的产物采用柱层析纯化。
7.—种如权利要求1或2所述的中间体酰胺的用途，其特征在于所述的中间体用于合成利伐沙班的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和进一步用于利伐沙班的合成。
8.如权利要求7所述的中间体酰胺的用途，其特征在于所述的合成4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮是在溶剂中和-20°C至溶剂回流温度下，以权利要求1所述的中间体酰胺为前体，与碱反应2 10小时得到4- (4-氨基苯基)-3-吗啉酮；权利要求1所述的中间体酰胺和碱的摩尔比为1 1 6。
9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于所述碱为无机碱或季铵碱，溶剂可为水、 甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、苯、甲苯、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯啉酮(NMP)、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳中一种或数种混合。
10.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于所述的无机碱为Li0H、Na0H，或KOH；所述的季铵碱为四甲基氢氧化铵、三甲基苄基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵或三乙基苄基氢氧化铵；所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、苯、甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯啉酮、氯仿、1，2_ 二氯乙烷、四氯化碳中的一种或二到三种混合溶剂。
全文摘要
本发明涉及一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途，本发明的方法，具有原料廉价易得，反应条件较为温和，产率较高，中间体酰胺可以用于合成4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，进而合成利伐沙班(Rivaroxaban)药物。
文档编号C07C233/43GK102320988SQ20111014854
公开日2012年1月18日 申请日期2011年6月3日 优先权日2011年6月3日
发明者孙炳峰, 林国强 申请人:中国科学院上海有机化学研究所