专利名称：双酮古龙酸一水化合物及其双酮古龙酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及化学合成领域中双酮古龙酸一水化合物及其双酮古龙酸盐的制备方法。
背景技术：
双酮古龙酸及其盐由于其独特的结构被广泛应用于工业与农林业领域。最初作为维生素C的中间体应用于维生素C生产中；近年来用作拆分剂使用，可以拆分手性胺类化合物以及一些混旋型氨基酸；另一方面应用在手性合成中，诱导一个对应体的生成；尤其在农林业领域应用更为广泛，作为植物生长调节剂能够改善蔬菜、水果的质量和产量以及增强种植草的生命力。双酮古龙酸及其盐制备方法最初由德国的Reichstein (U. S. Pat. No. 2301811)所发现，以L-山梨糖为原料的合成方法，首先用丙酮酮化，酮化后产物用次氯酸钠/硫酸镍等氧化，再酸化得到产品酸，与碱反应可得到相应的盐。在制备的双丙酮-L-山梨糖需要60°C 的苯连续萃取五次才能得到高质量的产物；可见该方法从环保、节能减排、原料成本等均已经不符合生产条件。鉴于2-酮基-L-古龙酸可以由生物发酵法生成，开发2-酮基-L-古龙酸为原料的合成法是一种大趋势，但是以2-酮基-L-古龙酸为原料的合成方法报道很少；Kwiatkotski 报道了一种在硫酸催化下合成双丙酮古龙酸的方法(US6239293 ；US5688971)反应中用到大量的2，2_ 二甲氧基丙烷，产品用甲苯萃取。由于2，2_ 二甲氧基丙烷价格较高以及用量较大，导致成本较高并且反应操作繁琐。因此，研制开发一种双酮古龙酸一水化合物及其双酮古龙酸盐的制备方法一直是亟待解决的新课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以2-酮基-L-古龙酸为原料合成双酮古龙酸一水化合物及其双酮古龙酸盐的制备方法，该方法是在丙酮溶剂中，经发烟硫酸催化并且脱水合成双酮古龙酸一水化合物，再将该化合物溶解到碱性水溶液中反应得到双酮古龙酸盐，在本发明的制备方法中仅使用一种有机溶剂丙酮，简化了操作和溶媒的回收，降低了成本，工业化可行性强。本发明的目的是这样实现的双酮古龙酸一水化合物的制备方法，以丙酮、2-酮基 -L-古龙酸为起始原料，发烟硫酸为催化剂，包括如下步骤(1)将丙酮降温，滴加发烟硫酸，控制发烟硫酸滴加速度，溶液温度为-10_5°C，溶液最佳温度-5-0°C ；(2)加入2-酮基-L-古龙酸，升温至完全溶解，溶解2-酮基-L-古龙酸时的温度控制在10-15°C，溶解时间1-3小时；(3)降温转化阶段为含有双酮古龙酸的反应液，转化阶段的温度为-20°C _0。C，最佳温度-15-8°C，转化阶段的时间为3-6小时，最佳时间为4-5小时；
(4)将反应液滴加到10-20%碱溶液中中和，碱溶液中和时温度控制在10-20°c， 碱溶液中和PH值为8-10，碱溶液中和最佳pH值为9 ；(5)碱中和液降温，过滤除盐，丙酮洗涤，合并滤液，过滤盐的温度0-10°C，最佳温度 5-8 °C ； (6)用减压的方法回收丙酮，回收丙酮的温度为30-50°C，最佳温度为35-40°C ；(7)把回收丙酮后的剩余液降温到-5_5°C，最佳温度-3-0°C，边搅拌边滴加盐酸， 使溶液PH到2-3 ；过滤冷水洗涤得双酮古龙酸一水化合物湿品备用，热风空气干燥，控制热风温度40-50°C，最佳温度44-46°C，干燥时间2_4小时，最佳时间2. 5-3. 5小时；丙酮与2-酮基-L-古龙酸的重量或体积比为8-15 1，最佳的重量或体积比为10-12 1 ；发烟硫酸与2-酮基-L-古龙酸的重量比为1-3 2，发烟硫酸的浓度为 100-110% ；碱溶液为氢氧化钠或氢氧化钾强碱溶液；将上述步骤(7)得到的双丙酮古龙酸一水化合物按酸碱等比例的量溶解到碱性溶液中，蒸出水分，真空干燥后，即可得到双酮古龙酸盐；双酮古龙酸盐为钠盐或钾盐；碱性溶液为碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠溶液中的一种。本发明的要点在于化学合成制备方法。其原理是本发明是以2-酮基-L-古龙酸为原料，预先对丙酮降温，控制发烟硫酸滴加速度，然后加入2-酮基-L-古龙酸，升温溶解， 完全溶解后进入转化阶段，再降温转化为双丙酮产物。溶液颜色浅，副产物少；在转化阶段最好控制温度，能够满足完全转化，并且有利于节能。把反应液滴加到的碱溶液中，绝对不能成酸性；若成酸性应及时补加碱液，若中和结束溶液呈强碱性。碱中和液降温，然后过滤除盐，少量丙酮洗涤，合并滤液。用减压的方法回收丙酮，回收的丙酮精馏后回收套用。把回收丙酮后的剩余液降温，边搅拌边滴加盐酸；过滤冷水洗涤得双酮古龙酸一水化合物湿品。 热风空气干燥。双酮古龙酸盐的制备按酸碱等比例的量把双丙酮古龙酸一水化合物溶解到碱性溶液中，通过减压蒸出水，真空干燥后，即可得到其盐；其中碱为氢氧化钠和氢氧化钾或其弱酸盐如碳酸盐或碳酸氢盐。双酮古龙酸一水化合物及其双酮古龙酸盐的制备方法与现有技术相比，本制备方法中仅一种有机溶剂丙酮，简化了操作和溶媒的回收，降低了成本，工业化可行性强，可以广泛的应用于化学合成领域中。
下面结合附图及实例对本发明进行详细说明。图1是本发明双酮古龙酸一水化合物结构式图。图2是本发明双酮古龙酸盐结构式图。图3是本发明2-酮基-L-古龙酸为起始原料结构式图。
实施例以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明， 本发明并不限于这些内容。实施例1
在2000mL四口瓶中加入1500mL丙酮，在机械搅拌搅拌下降温到_3°C，开始滴加20%的发烟硫酸75g，在滴加过程中控制温度不高于0°C ；滴加完毕，加入150g 2-酮基-L-古龙酸(含量90% )，升温到10°C，搅拌溶解，完全溶解后降温到_8°C，反应4小时。 反应完毕，把反应液滴加到氢氧化钠溶液中(143g氢氧化钠溶解在700mL纯化水中，预降温到0°C )，控制反应温度不高于15°C，滴加完毕，pH值应在8-9之间；滴加完毕，降温到5°C， 立即过滤，滤除硫酸钠，滤饼用丙酮60mL洗涤三次，合并滤液；减压35°C回收丙酮，剩余液降到_3°C，开始滴加浓盐酸约75mL，刚果红试纸变为亮兰色(pH值约为2)，搅拌5分钟，过滤，用150mL冰水洗涤三次，45°C真空干燥到恒重，得粗品113g，收率55.7% ；经丙酮精制后核磁结构确认 1H-NMR(600MHZ, DMS0_d6，25°C ) δ :1· 20 (s, 3H)，1. 32 (s, 3H)，1. 38 (s, 3H)， 1. 43 (s，3H)，3. 3 (br, 2H)，3. 85 (d, 1H)，4. 05 (m, 2H)，4. 31 (d, 1H)，4. 67 (s, 1H)，13. 2 (br, 1H)。实施例2在2000mL四口瓶中加入1500mL丙酮，在机械搅拌搅拌下降温到_5°C，开始滴加20%的发烟硫酸150g，在滴加过程中控制温度不高于0°C ；滴加完毕，加入150g 2-酮基-L-古龙酸(含量90% )，升温到15°C，搅拌溶解，完全溶解后降温到-10°C，反应4小时。 反应完毕，把反应液滴加到氢氧化钠溶液中(175g氢氧化钠溶解在700mL纯化水中，预降温到0°C )，控制反应温度不高于15°C，滴加完毕，pH值应在8-9之间；滴加完毕，降温到5°C， 立即过滤，滤除硫酸钠，滤饼用丙酮60mL洗涤三次，合并滤液；减压35°C回收丙酮，剩余液降到_3°C，开始滴加浓盐酸约75mL，刚果红试纸变为亮兰色(pH值约为2)，搅拌5分钟，过滤，用150mL冰水洗涤三次，45°C真空干燥到恒重，得粗品165g，收率81. 3%。165g粗品溶于330mL丙酮中，加热搅拌35 °C溶解，然后降温到0°C开始加水 660mL，直到温度降到_5°C，再搅拌15分钟，过滤，45°C真空干燥到恒重，得双酮古龙酸一水化合物 150g，收率 90. 9%;比旋[α] -22。(位2 in MeOH)，熔点89· 3°C。实施例3在2000mL四口瓶中加入1200mL丙酮，在机械搅拌搅拌下降温到0°C，开始滴加20%的发烟硫酸150g，在滴加过程中控制温度不高于0°C ；滴加完毕，加入150g 2-酮基-L-古龙酸(含量90% )，升温到12°C，搅拌溶解，完全溶解后降温到_15°C，反应4小时。反应完毕，把反应液滴加到氢氧化钠溶液中(175g氢氧化钠溶解在700mL纯化水中，预降温到0°C )，控制反应温度15°C，滴加完毕，pH值应在8-9之间；滴加完毕，降温到5°C， 立即过滤，滤除硫酸钠，滤饼用丙酮60mL洗涤三次，合并滤液；减压35°C回收丙酮，剩余液降到_3°C，开始滴加浓盐酸约75mL，刚果红试纸变为亮兰色(pH值为2)，搅拌5分钟，过滤，用150mL冰水洗涤三次，45°C真空干燥到恒重，得粗品150g，收率73. 9% ；比旋[α -21.2°、C=2 in MeOH)，熔点88· 1°C，傅里叶红外光谱 IR(KBr)cnT1 :3414，2997，1955， 1724，1651。 实施例4在2000mL四口瓶中加入2250mL丙酮，在机械搅拌搅拌下降温到_2°C，开始滴加20%的发烟硫酸225g，在滴加过程中控制温度不高于0°C ；滴加完毕，加入150g 2-酮基-L-古龙酸(含量90% )，升温到12°C，搅拌溶解，完全溶解后降温到_8°C，反应4小时。反应完毕，把反应液滴加到氢氧化钠溶液中(207g氢氧化钠溶解在700mL纯化水中，预降温到0°C )，控制反应温度不高于15°C，滴加完毕，PH值应在8-9之间；滴加完毕，降温到5°C，立即过滤，滤除硫酸钠，滤饼用丙酮60mL洗涤三次，合并滤液；减压35°C回收丙酮，剩余液降到_3°C，开始滴加浓盐酸约75mL，刚果红试纸变为亮兰色(pH值约为2)，搅拌 5分钟，过滤，用150mL冰水洗涤三次，45°C真空干燥到恒重，得粗品1688，收率82.8% ；比旋[a]2D° -21.8° (C=2 in MeOH)，熔点89.0°C，傅里叶红外光谱 IR(KBr)cnT1JMe, 2997，1955，1724，1651，1381。实施例 5在反应瓶中加入纯化水50mL，氢氧化钠2. 05g，碱完全溶解后加入双酮古龙酸一水化合物15. 0g，搅拌使其完全溶解，控制温度30°C，pH值为8-9 ；减压50°C蒸干其水分，真空干燥得其钠盐15. 3g。实施例6在反应瓶中加入纯化水50mL，氢氧化钾2. 87g，溶解后加入双酮古龙酸-水合物 15. 0g，搅拌使其完全溶解，控制温度30°C，pH值为8-9 ；减压50°C蒸干其水分，真空干燥得其钾盐16. lg。
权利要求
1.一种双酮古龙酸一水化合物的制备方法，其特征在于以丙酮、2-酮基-L-古龙酸为起始原料，发烟硫酸为催化剂，包括如下步骤(1)将丙酮降温，滴加发烟硫酸，控制发烟硫酸滴加速度，溶液温度为-10_5°C，溶液最佳温度-5-0°C ；(2)加入2-酮基-L-古龙酸，升温至完全溶解，溶解2-酮基-L-古龙酸时的温度控制在10-15°C，溶解时间1-3小时；(3)降温转化阶段为含有双酮古龙酸的反应液，转化阶段的温度为_20°C-0°C，最佳温度-15-8°C，转化阶段的时间为3-6小时，最佳时间为4-5小时；(4)将反应液滴加到10-20%碱溶液中中和，碱溶液中和时温度控制在10-20°C，碱溶液中和PH值为8-10，碱溶液中和最佳pH值为9 ；(5)碱中和液降温，过滤除盐，丙酮洗涤，合并滤液，过滤盐的温度0-10°C，最佳温度 5-8 0C ；(6)用减压的方法回收丙酮，回收丙酮的温度为30-50°C，最佳温度为35-40°C；(7)把回收丙酮后的剩余液降温到-5-5°C，最佳温度-3-0°C，边搅拌边滴加盐酸，使溶液PH到2-3 ；过滤冷水洗涤得双酮古龙酸一水化合物湿品备用，热风空气干燥，控制热风温度40-50°C，最佳温度44-46°C，干燥时间2_4小时，最佳时间2. 5-3. 5小时。
2.根据权利要求1所述的双酮古龙酸一水化合物的制备方法，其特征在于丙酮与 2-酮基-L-古龙酸的重量或体积比为8-15 1，最佳的重量或体积比为10-12 1。
3.根据权利要求1所述的双酮古龙酸一水化合物的制备方法，其特征在于发烟硫酸与2-酮基-L-古龙酸的重量比为1-3 2，发烟硫酸的浓度为100-110%。
4.根据权利要求1所述的双酮古龙酸一水化合物的制备方法，其特征在于碱溶液为氢氧化钠或氢氧化钾强碱溶液。
5.一种双酮古龙酸盐的制备方法，其特征在于将上述步骤(7)得到的双丙酮古龙酸一水化合物按酸碱等比例的量溶解到碱性溶液中，蒸出水分，真空干燥后，即可得到双酮古龙酸盐。
6.根据权利要求5所述的双酮古龙酸盐的制备方法，其特征在于双酮古龙酸盐为钠盐或钾盐。
7.根据权利要求5所述的双酮古龙酸盐的制备方法，其特征在于碱性溶液为碳酸钾、 碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠溶液中的一种。
全文摘要
一种应用于化学合成领域中的双酮古龙酸一水化合物及其双酮古龙酸盐的制备方法，一种双酮古龙酸一水化合物的制备方法，以丙酮、2-酮基-L-古龙酸为起始原料以及发烟硫酸为催化剂，包括如下步骤丙酮降温，滴加发烟硫酸，控制发烟硫酸滴加速度，加入2-酮基-L-古龙酸，升温至完全溶解，降温转化阶段为含有双酮古龙酸的反应液，将反应液滴加到10-20％碱溶液中中和，碱中和液降温，过滤除盐，丙酮洗涤，合并滤液，把回收丙酮后的剩余液降温，边搅拌边滴加盐酸，过滤冷水洗涤得双酮古龙酸一水化合物湿品备用，将上述得到的双丙酮古龙酸一水化合物按酸碱等比例的量溶解到碱性溶液中，蒸出水份，真空干燥后，即可得到双酮古龙酸盐。该发明的制备方法中仅一种有机溶剂丙酮，简化了操作和溶媒的回收，降低了成本，工业化可行性强。
文档编号C07D493/14GK102304133SQ20111017182
公开日2012年1月4日 申请日期2011年6月23日 优先权日2011年6月23日
发明者于河舟, 刘九知, 崔振强, 王玉军, 阎妍 申请人:东北制药(沈阳)科技发展有限公司